• Tidak ada hasil yang ditemukan

Hubungan Ekspresi NFκβp65 dan HIF-1α pada Karsinoma Tiroid Papiler dan Karsinoma Tiroid Folikuler

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2019

Membagikan "Hubungan Ekspresi NFκβp65 dan HIF-1α pada Karsinoma Tiroid Papiler dan Karsinoma Tiroid Folikuler"

Copied!
7
0
0

Teks penuh

(1)

51 Vol. 27 No. 3, September 2018

Hubungan

Ekspresi NFκβ/p65 dan HIF

-

1α pada Karsinoma Tiroid

Papiler dan Karsinoma Tiroid Folikuler

Dian Eskaningrum, Willy Sandhika Departemen Patologi Anatomik, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga Surabaya

ABSTRAK

Latar belakang

Inflamasi dapat meningkatkan risiko berbagai jenis kanker, termasuk kanker tiroid. Karsinoma tiroid memiliki insiden yang cukup tinggi yaitu 95% dari seluruh kanker endokrin. Telah lama diketahui bahwa ada perbedaan patogenesis antara karsinoma tiroid papiler (KTP) dan karsinoma tiroid folikuler (KTF), tetapi diduga kedua karsinoma tiroid dipengaruhi oleh inflamasi dan hipoksia. Nuclear Factor-kappa B(NFκB/p65) merupakan faktor transkripsi yang memainkan peran utama dalam inflamasi, regulasi apoptosis, dan respon imun. Respon hipoksia pada sel dan jaringan dimediasi oleh faktor transkripsi hypoxia-inducible factor (HIF), yang berperan dalam perubahan metabolik sehingga mendorong adaptasi seluler pada kadar oksigen rendah. Tujuan penelitian ini untuk menganalisis hubungan ekspresi NFκB/p65 dan HIF-1α pada KTP dan KTF.

Metode

Penelitian observasional analitik dengan pendekatan cross sectional dilakukan pada sampel blok parafin spesimen operasi penderita KTP dan KTF di Departemen Patologi Anatomik RSUD Dr. Soetomo Surabaya selama 1 Januari 2012-31 April 2016. Sampel diambil secara random sampling. Pada kelompok KTP 15 sampel dan KTF 13 sampel selanjutnya dilakukan pulasan imunohistokimia dengan NFκB/p65 dan HIF-1α. Hasil penelitian dianalisis statistik dengan uji Mann-Whitney.

Hasil

Ekspresi NFκB/p65 pada KTP dan KTF tidak didapatkan perbedaan yang signifikan sedangkan ekspresi HIF-1α pada KTP dan KTF didapatkan perbedaan yang signifikan dan terdapat hubungan signifikan antara ekspresi

NFκB/p65 dan HIF-1α pada KTP dan KTF. Kesimpulan

Ekspresi NFκB/p65 dan HIF-1α dapat menunjukkan hubungan antara KTP dan KTF.

Kata kunci: HIF-1α, karsinoma tiroid folikuler, karsinoma tiroid papiler, NFκB/p65.

ABSTRACT

Background

Inflammation could increased the risk of developing many types of cancer, including thyroid cancer.Thyroid cancer is the most common neoplasm of the endokrine system with incidence more than 95% of endokrine malignancy. It had been known that among papillary thyroid carcinoma (PTC) and follicular thyroid carcinoma (FTC) had a different pathogenesis, but both thyroid carcinoma was likely also affected by inflammation and hypoxia. Nuclear Factor-kappa B (NFκB/p65) was family of transcription factors that played a central role in the inflammation, regulation of apoptosis, and immune response. The hypoxic response in cells and tissue was mediated by the family of hypoxia-inducible factor(HIF), these play role in the metabolic changed that drive cellular adaptation to low oxygen avaibility. The purpose of this study was to analyzed relation between

NFκB/p65 and HIF-1α in PTC and FTC. Methods

Analitic observational study with cross sectional approach on paraffin blocks of PTC and FTC stored in the Departement of Pathology Dr. Soetomo hospital during Januari 2012-April 2016. The expression of NFκB/p65 and HIF-1α was determined by immunohistochemistry in 15 samples of PTC and 13 samples of FTC. Differences expression between NFκB/p65 and HIF-1α were analyzed by Mann-Whitney.

Results

There were significant difference in the expression of HIF-1α in PTC and FTC but no significant difference in the expression of NFκB/p65. There were also significant corellation between NFκB/p65 and HIF-1α in PTC and FTC.

Conclusion

Expression of NFκB/p65 and HIF-1α could showed, and there was corellation between PTC and FTC.

(2)

52 Vol. 27 No. 3, September 2018 PENDAHULUAN

Hubungan yang erat antara inflamasi dan kanker pertama kali diusulkan oleh Virchow pada tahun 1863. Bukti paling kuat adalah hubungan antara penyakit peradangan kronis usus (penyakit Crohn dan kolitis ulseratif) dan adenokarsinoma kolon; Hepatitis B atau hepatitis C dan karsino-ma hati; helicobacter pylori yang diinduksi gastritis kronis dan karsinoma lambung; asbes-tosis dan mesothelioma; penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) dan kanker paru-paru dan esofagitis kronis dan karsinoma esofagus.1

Inflamasi meningkatkan risiko berbagai jenis kanker, termasuk kanker tiroid. Karsinoma tiroid memiliki insiden yang cukup tinggi yaitu 95% dari seluruh kanker endokrin.2 Karsinoma tiroid menempati urutan 6 dari 10 keganasan yang sering ditemukan di Indonesia.3 Karsinoma tiroid sebagian besar adalah karsinoma tiroid berdiferensiasi baik (karsinoma tiroid papiler/ KTP dan karsinoma tiroid folikuler/KTF) yaitu sekitar 93% dari seluruh keganasan tiroid. Insiden KTP sebanyak 80-85% dan KTF seba-nyak 10-15%.2

Penelitian terdahulu menunjukkan gambaran yang serupa antara karsinoma tiroid papiler dan tiroiditis hashimoto pada morfologi, pola pengecatan imunohistokimia dan yang paling penting profil molekuler.4 Penelitian lain melaporkan bahwa wanita dengan riwayat tiroiditis post partum walaupun tidak memiliki riwayat penyakit tiroid sebelumnya, atau pernah terpapar sinar X pada bagian leher, memiliki risiko tinggi terjadi karsinoma tiroid.5 Penelitian lain melaporkan adanya perbedaan patogenesis antara KTP dan KTF aspek sitogenetik, DNA ploidi, loss of heterozigot maupun mutasi somatik, namun peneliti lain melaporkan bahwa kedua karsinoma tiroid dipengaruhi oleh respon inflamasi dan hipoksia. Beberapa penelitian terakhir menyatakan bahwa hipoksia menimbul-kan inflamasi atau inflamasi pada kondisi hipoksia sebagai hasil beragam proses suatu penyakit.6 Respon hipoksia pada sel dan jaringan dimediasi oleh kelompok faktor trans-kripsi hypoxia-inducible factor (HIF), yang berperan dalam perubahan metabolik, yang mendorong adaptasi seluler pada kadar oksigen rendah.7 Nuclear Factor-kappa B (NFκB/p65) merupakan kelompok faktor transkripsi yang memainkan peran utama dalam inflamasi, regulasi apoptosis, dan respon imun. Beberapa literatur menunjukkan bahwa NFκB/p65

berpe-ran dalam kanker tiroid.8 Penelitian ini dilakukan untuk menganalisis ekspresi NFκB/p65 dan

HIF-1α pada KTP dan KTF.

METODE PENELITIAN

Rancangan penelitian yang digunakan merupa-kan observasional analitik dengan pendekatan cross sectional. Populasi dan sampel penelitian adalah blok parafin spesimen operasi penderita KTP dan KTF di Departemen Patologi Anatomik RSUD Dr. Soetomo Surabaya selama Januari 2012-April 2016. Pengambilan sampel dilakukan dengan random sampling. Pada kelompok KTP sebanyak 15 sampel dan KTF sebanyak 13 sampel dilakukan pemeriksaan imunohistokimia dengan antibodi NFκB/p65 dan HIF-1α.

Ekspresi protein NFκB/p65 diperiksa secara imunohistokimia (IHK) dengan antibodi poliklonal rabbit anti human dari GeneTex (USA) dengan dilusi 1:400 dan antibodi poliklonal

HIF-1α rabbit anti human dari GeneTex (USA) dengan dilusi 1:400. Ekspresi NFκB/p65 dan HIF-1α dikatakan positif jika terpulas pada inti dan atau sitoplasma. Sel tumor yang terpulas positif dihitung secara visual dengan mikroskop cahaya binokuler pembesaran 400x, selanjutnya dilakukan penilaian (scoring) berdasarkan per-sentase sel yang terpulas positif. Kriteria penilaian adalah sebagai berikut: skor 0 (jika sel tumor yang terpulas positif <1%), skor 1 (jika sel tumor yang terpulas positif 1-25%), skor 2 (jika Whitney (p<0,05). Sedangkan, hubungan

eks-presi NFκB/p65 dan HIF-1α pada KTP dan KTF dianalisa dengan uji Spearman.

HASIL

(3)

53 Vol. 27 No. 3, September 2018 sebanyak 46,15% (Tabel 1).

Data jenis kelamin paling banyak pada penderita KTP maupun penderita KTF adalah perempuan. Jumlah pasien perempuan pada KTP sebanyak 80% (12 dari 15 sampel) dengan perbandingan antara laki-laki dan perempuan sebesar 1:4; sedangkan pada KTF sebanyak 84,62% (11 dari 13 sampel), dengan perban-dingan antara laki-laki dan perempuan sebesar 1:5,5.

Pada penelitian ini dilakukan

perhitung-an ekspresi NFκB/p65 pada masing-masing kelompok sampel berdasarkan persentase sel yang terpulas positif, kemudian dilakukan scoring dan didapatkan hasil rerata persentase ekspresi NFκB/p65 adalah 73,29%22,87%, dengan terendah 10% dan tertinggi 97%.

Persentase ekspresi NFκB/p65 pada KTP

adalah 79,93%12,62%, terendah 60% dan tertinggi 97%, sedangkan pada KTF persentase ekspresi NFκB/p65 adalah 65,62%29,53%, terendah 10% dan tertinggi 97%. Distribusi berdasarkan skor ekspresi NFκB/p65 dapat dilihat pada Gambar 1.

Uji statistik Mann-Whitney digunakan untuk menganalisis perbedaan ekspresi

NFκB/p65 antar kelompok sampel (Tabel 2).

Data tersebut menunjukkan tidak ada perbedaan yang bermakna ekspresi NFκB/p65 pada KTP maupun KTF (p=0,354).

Tabel 1. Distribusi usia penderita karsinoma tiroid papiler dan tiroid folikuler.

Usia (tahun)

KTP KTF

Frekuensi % Frekuensi %

11-20 1 6,67 0 0

21-30 1 6,67 1 7,69

31-40 7 46,67 1 7,69

41-50 1 6,67 6 46,15

51-60 3 20 3 23,08

61-70 2 13,33 2 15,38

Total 15 100 13 100

Tabel 2. Ekspresi NFκB/p65 dengan uji statistik Mann-Whitney.

Karsino-ma tiroid n

Ekspresi NFκB/p65 (%)

p

Mean SD Median Min Mak

Papiler 15 79,93 12,62 80 60 97

0,354

Folikuler 13 65,62 29,53 80 10 97

Gambar 1. Distribusi skor ekspresi NFκB/p65

berdasarkan skor.

Rerata persentase ekspresi HIF-1α pada penelitian ini adalah 78,50%16,16% dengan terendah 15% dan tertinggi 96%. Persentase ekspresi HIF-1 pada KTP adalah 84,27%8,43%, terendah 70% dan tertinggi 96%, sedangkan pada KTF persentase ekspresi HIF-1 adalah 71,85%  20,38%, terendah 15% dan tertinggi 95%. Distribusi skor ekspresi

HIF-1α dapat dilihat pada Gambar 3.

(4)

54 Vol. 27 No. 3, September 2018 Gambar 3. Distribusi skor ekspresi HIF-1.

Uji statistik Mann-Whitney digunakan untuk mengetahui perbedaan ekspresi HIF-1 antar kelompok sampel (Tabel 3). Data ekspresi HIF-1 menunjukkan adanya perbedaan ber-makna pada KTP maupun KTF (p=0,046).

Tabel 3. Ekspresi HIF-1 dengan uji statistik Mann-Whitney.

Karsino-ma tiroid n

Ekspresi HIF-1 (%)

p

Mean SD Median Min Mak

Papiler 15 84,27 8,43 85 70 96

0,046

Folikuler 13 71,85 20,38 80 15 95

Gambar 4. Tampak tumor terpulas positif HIF-1 (warna coklat). A dan B pada 95% (Skor 4) sel tumor. C dan D pada 60-70% (skor 3) sel tumor. E pada 15% sel tumor (skor 1). A, C karsinoma tiroid papiler. B, D, E karsinoma tiroid folikuler. Pembesaran 400x.

Hubungan antara ekspresi NFκB/p65

dan HIF-1 pada KTP dan KTF dianalisa meng-gunakan uji korelasi Spearman. Analisis data dengan korelasi spearman didapatkan koefisien korelasi (rs) sebesar 0,870 dan p=0,000 (p<0,05) pada korelasi antara ekspresi NFκB/p65 dan HIF-1 pada KTP dan KTF. Hal ini menunjukkan semakin tinggi ekspresi NFκB/p65 maka semakin tinggi ekspresi HIF-1 begitu pula sebaliknya.

DISKUSI

Penelitian ini meneliti tentang karsinoma tiroid karena merupakan kanker endokrin tersering dari sistem endokrin dan merupakan keganasan tersering ketujuh di dunia.9 Karsinoma tiroid diferensiasi baik memilki insiden tertinggi dibanding karsinoma tiroid jenis lainnya sekitar 93%.2 Tabel 1 menunjukkan bahwa rerata usia (mean) penderita KTP 42 tahun dengan rentang usia terbanyak pada rentang 31-40 tahun. Hal ini sesuai dengan literatur terdahulu yang menya-takan bahwa kejadian KTP terbanyak pada rentang usia 20-50 tahun.10 Sedangkan rerata usia (mean) penderita KTF 49,23 tahun dengan rentang usia terbanyak pada rentang 41-50 tahun. Hal ini sesuai dengan literatur terdahulu yang menyatakan bahwa kejadian KTF lebih banyak pada usia lebih tua dengan rerata pada usia 60 tahun.11

Hasil penelitian menunjukkan bahwa penderita KTP dan KTF didominasi oleh perem-puan dengan perbandingan antara laki-laki dan perempuan sebesar 1:4 pada KTP dan 1:5,5 pada KTF. Hal ini sesuai dengan penelitian terdahulu yang menyatakan bahwa perbanding-an perbanding-antara laki-laki dperbanding-an perempuperbanding-an pada KTP adalah 1:4 sedangkan pada KTF 1:2,5.10,12

(5)

55 Vol. 27 No. 3, September 2018 Hasil pulasan dengan antibodi

NFκB/p65 pada penelitian ini menunjukkan

persentase rerata ekspresi NFκB/p65 pada semua kelompok yang diteliti adalah 73,29%  22,87%, dengan terendah 10% dan tertinggi 97%. Uji statistik Mann-Whitney dilakukanuntuk

mengetahui perbedaan ekspresi NFκB/p65 antar

kelompok sampel (Tabel 2) didapatkan p>0,05 yang berarti tidak ada perbedaan yang bermak-na ekspresi NFκB/p65 pada KTP maupun KTF atau dengan kata lain terdapat kesamaan ekspresi NFκB/p65 pada KTP maupun KTF yang artinya diantara KTP dan KTF sama-sama dipengaruhi oleh inflamasi. Hal ini sesuai dengan penelitian sebelumnya yang melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara ekspresi NFκB/p65 pada KTP dan KTF dengan p>0,05 (p=0,791). Perbedaan yang signifikan didapatkan antara KTP dengan karsinoma tiroid anaplastik (p=0,027), maupun KTF dengan karsinoma tiroid anaplastik (p=0,033). Hal ini

menujukkan bahwa ekspresi NFκB/p65 berkait -an deng-an progresivitas tumor y-ang berpenga-ruh pada faktor prognosis dan atau target terapi gen pada karsinoma tiroid.16

Ekspresi NFκB/p65 yang tinggi pada KTP dan KTF menandakan ada respon inflamasi pada kedua jenis karsinoma tiroid tersebut. Jaringan tiroid dengan pertumbuhan tumor ganas, maka tubuh akan merespon sel ganas ini sebagai antigen. Sel ganas akan mengekspresi-kan antigen spesifik tumor (tumor-specific

antigen) dan atau antigen yang berkaitan

dengan tumor (tumor-associated antigen). Sel

tumor pada awal pertumbuhannya akan

dieliminasi oleh sistem imun sebelum tumor ini dapat dideteksi secara klinis. Sistem imun akan mengeluarkan sitokin-sitokin pro tumor dan anti tumor seperti limfosit, neutrofil, sel mast, sel

natural killer, sel dendritik, tumor infiltrating

limfosit, dan makrofag.17 Sitokin yang pertama

keluar adalah netrofil, makrofag, dan sel mast di mana ketiga sel tersebut merangsang sekresi ROS, kemudian ROS menyebabkan aktivasi faktor transkripsi seperti NFκB.18,19

Patogenesis pada KTP dan KTF diketa-hui berbeda. Patogenesis pada KTP didominasi oleh jalur MAPK, sedangkan pada KTF patogen-esisnya didominasi oleh jalur PI3K-AKT. Aktivasi

NFκB dapat dipicu oleh protein onkogenik

seperti PTC, RAS, dan BRAF-V600E yang merupakan anggota dari jalur MAPK. Protein BRAF-V600 menyebabkan degradasi dari IκB

menyebabkan NFκB yang sebelumnya inaktif

berada di sitoplasma, masuk kedalam inti sel menjadi aktif.20 NFκB selain dapat diaktifkan oleh jalur MAPK, juga berhubungan dengan jalur PI3K-AKT. Regulasi negatif jalur PI3K-AKT oleh PTEN menyebabkan penurunan aktivitas

trans-kripsi NFκB.21

Dari kedua literatur tersebut, peneliti menyimpulkan bahwa meskipun pato-genesis pada KTP dan KTF melalui jalur yang berbeda (MAPK dan PI3K-AKT), tetapi kedua jalur tersebut dapat mengaktifkan NFκB, yang menyebabkan tidak ada perbedaan yang

signi-fikan ekspresi NFκB pada KTP dan KTF. Hasil pulasan dengan antibodi HIF-1α penelitian ini menunjukkan persentase rerata ekspresi HIF-1α pada semua kelompok yang diteliti adalah 78,50%16,16% dengan terendah 15% dan tertinggi 96%. Uji statistik Mann-Whitneydilakukan untuk mengetahui perbedaan ekspresi HIF-1 antar kelompok sampel dida-patkan p<0,05 yang berarti ada perbedaan yang bermakna ekspresi HIF-1 pada KTP maupun KTF (Tabel 3). Penelitian ini sesuai dengan penelitian terdahulu yang melaporkan bahwa pada KTP, KTF dan karsinoma tiroid anaplastik menunjukkan ekspresi yang positif dengan HIF-1 dengan p<0,05 (p<0,0001) jika dibandingkan dengan jaringan tiroid normal dengan ekspresi tertinggi pada KTF dan karsinoma tiroid anaplastik.22

(6)

56 Vol. 27 No. 3, September 2018 pada kaskade sinyal MAPK/Ras-Extracellular

signal-Regulated Kinase (ERK) dan PI3K/AKT, kedua jalur tersebut meningkatkan sinyal HIF-1α pada banyak kanker termasuk kanker tiroid. Hormon tiroid telah ditemukan secara langsung mengatur ekspresi HIF-1α melalui aktivasi sinyal transduksi PI3K dan MAPK tersebut.20,25

Karsinoma tiroid mayoritas mengalami mutasi dalam jalur sinyal faktor pertumbuhan. Mutasi pada gen BRAF (BRAF V600E) yang mengarah ke sinyal MAPK hiperaktif/ERK, telah ditemukan pada sekitar 50% dari semua KTP.26 Baru-baru ini, mutasi ini telah dilaporkan meningkatkan transkripsi dan ekspresi protein HIF-1α.27

Uji korelasi Spearman antar kelompok terhadap hubungan antara ekspresi NFκB/p65 dan HIF-1 pada KTP dan KTF didapatkan korelasi yang signifikan (p<0,05). Hal ini menun-jukkan semakin tinggi ekspresi NFκB/p65 maka semakin tinggi pula ekspresi HIF-1, begitu pula sebaliknya.

Inflamasi dan hipoksia saling berhu-bungan erat dari segi seluler, klinis dan juga molekuler. Inflamasi diwakili oleh NFκB/p65 dan hipoksia diwakili oleh HIF-1. Penelitian ini sesuai dengan penelitian terdahulu, mengguna-kan serum HIF-1 dan ekspresi NFκB/p65 yang diukur dengan RT-PCR pada pasien karsinoma hepatoseluler, menyatakan bahwa terdapat hubungan yang signifikan antara ekspresi

NFκB/p65 dan serum HIF-1. Hal ini menandakan ada interaksi antara NFκB/p65dan HIF-1 pada karsinogenesis.28

Ekspresi HIF-1 pada karsinoma tiroid menandakan ada hipoksia yang merupakan salah satu ciri dari tumor padat (solid) seperti tumor tiroid.29 Hipoksia menghasilkan dua konsekuensi dasar yaitu nekrosis pada sel yang terletak lebih jauh dari pembuluh darah jaringan inang dan aktivasi HIF-1α pada sel tumor yang terletak lebih dekat dengan pembuluh darah dan rusak secara subletal.2 Nekrosis menanda-kan terdapat kerusamenanda-kan sel yang menyebabmenanda-kan aktifasi faktor-faktor inflamasi yang berdampak meningkatkan aktivitas NFκB/p65 dan ekspresi gen proinflamasi. Sehingga dapat disimpulkan

bahwa antara NFκB/p65 dan HIF-1α terdapat hubungan yang erat satu sama lain.

KESIMPULAN

hypoxia, inflammation and estrogen recep -tors in thyroid cancer progression. Elsevier. Biomed Pharmacother. 2014; 68: 1-5. 3. Pusat Data dan Informasi Kementerian

Kesehatan RI. Stop Kanker. Jakarta: Kemenkes RI. 2015.

4. Arif S, Blanes A, Diaz-Cano SJ. Hashimoto’s thyroiditis shares features with early papillary thyroid carcinoma. Histopathol. 2002; 41: 357-62.

5. Memon A, Radovanovic Z, Suresh A. Epidemiological evidence for a link between postpartum thyroiditis and thyroid cancer. Eur J Epidemiol. 2004; 19: 607-09.

6. Bartels K, Grenz A, Eltzschig HK. Hypoxia

and inflammation are two sides of same

coin. PNAS. 2013; 110: 18351-2.

7. Palazon A, Goldrath AW, Nizet V, Johnson

RS. HIF transcription factors, inflammation

and immunity. Elsevier Inc Immunity. 2014; parvovirus B19, Nuclear factor- kappa B p65 and interleukin- 6 in thyroid tumors. Int J Advanced Res. 2014; 2: 644-56.

10. De Lellis RA, Williams ED. Thyroid and parathyroid tumours: Introduction. In WHO Endocrine. Lyon; 2004.

11. Mchenry CR, Phitayakorn R. Follicular adenoma and carcinoma of the thyroid gland. The Oncologist. 2011; 16: 585-93. 12. Yuri E, Paul O. Thyroid: In molecular

genetics of the thyroid 1st ed, Wolters Kluwer: Lippincott; 2009.

(7)

57 Vol. 27 No. 3, September 2018 14. Figge JJ. Epidemiology of thyroid cancer.

Thyroid Cancer: A Comprehensive Guide to Clinical Management XXVIII. 2006; 708: 409.

15. Stricker TP, Kumar V. Neoplasia. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC. Robins and Cotran, Pathologic Basis of Desease. 8th ed. Philadelphia: Saunders Elseviers; 2010.

16. Du Z, Zhang H, Gao D, Wang H, Li Y, Liu G. Significance of VEGF and NF-KB expression in thyroid carcinoma. Chinnese J Clin Oncol. 2006; 3: 166-71.

17. Cunha LL, Marcello MS, Ward LS. The role

of the inflammatory microenvironment in

thyroid carcinogenesis. Endocrine-Related Cancer. 2014; 21: 85-03.

18. Guarino V, Castellone MD, Avilla E, Melillo

RM. Thyroid cancer and inflammation. Mol Cel Endocrinol. 2010; 321: 94-02.

19. Klaunig JE, Kamendulis LM, Hocevar BA. Oxidative stress in carcinogenesis. Toxicol Pathol. 2010; 38: 96-109.

20. Xing M. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer. Nat Rev Cancer. 2013; 13: 184-99.

21. Namba H, Saenko V, Yamashita S. Nuclear Factor κB in Thyroid Carcinogenesis and Progression: a Novel Therapeutic Target for Advanced Thyroid Cancer. Arq Bras Endocrinol Metab 2007; 51(5): 843-51. 22. Burrows N, Resch J, Cowen RL,

Wasielewski RV, Hoang-Vu C, West CM, et al. Expression of Hypoxia-Inducible Factor

1α in Thyroid Carcinomas. Endocrine -Related Cancer. 2010;17:61-72

23. Bardos JI, Ashcroft M. Negative and positive regulation of HIF-1: A complex network. Biochim Biophy Acta. 2005; 1755: 107-20. 24. Shafee N, Kaluz S, Ru N, Stanbridge EJ.

PI3K/Akt, activity has variable cell-specific effects on expression of HIF target genes, CA9 and VEGF, in human cancer cell lines. Cancer Letters. 2009; 282: 109-15.

25. Burrows N, Babur M, Resch J, Williams KJ, Braban G. Hypoxia-Inducible Factor in Thyroid Carcinoma. SAGE-Hindawi Access to Research J Thyr Res. 2011; 2011: 762905 doi: 10.4061/2011/762905. E pub 2011 Jun 16.

26. Tang KT, Lee CH. BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma: pathogenic role and clinical implications. J Chinese Med Assoc. 2010; 73: 113-28.

27. Zerilli M, Zito G, Martorana A, et al. BRAF

mutation influences hypoxia-inducible factor-1alpha expression levels in papillary thyroid cancer. Mod Pathol. 2010; 28: 1052-60. 28. Gaballah, HH, Zakaria SS, Ismail SA.

Activity and expression pattern of NF-κB /P65 in peripheral blood from hepatocellular carcinoma patients-link to Hypoxia Inducible Factor -1a. Asian Pac J Cancer Prev. 2014; 15(16): 6911-7.

Gambar

Gambar 2. Tampak tumor terpulas positif NFκB/p65
Tabel 3. Ekspresi HIF-1 dengan uji statistik Mann-Whitney.

Referensi

Dokumen terkait

Antara perlakuan antibiotika dan ampas mengkudu tidak berbeda nyata (P&gt;0,05), akan tetapi konversi ransum yang mendapat perlakuan antibiotika dan ampas mengkudu 5g/kg

Hasil analisis ragam menunjukkan bahwa suplementasi rumput mutiara kedalam ransum sampai taraf 0,8% tidak memberikan pengaruh yang nyata (P&gt;0,05) terhadap bobot

Sel Ts dapat diaktifkan melalui tiga cara, yaitu 1) oleh antigen yang merangsang respons imun itu sendiri. Antigen merangsang CD4 yang 2H4+ 4B4- untuk mengeluarkan faktor supresi

Manakala, persepsi guru-guru KHB dari aspek kemahiran terhadap penggunaan kaedah inkuiri terbimbing adalah berada di tahap yang sederhana.Daripada perbandingan persepsi dari

Lima hal sebagai gejala agama yang telah disebut di atas kemudian dapat dijadikan obyek dari kajian Islam dengan menggunakan pendekatan ilmu social sebagaimana juga telah

Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan penyusunan skripsi yang berjudul

Berdasarkan gambar diatas, dapat dilihat bahwa masih ditemui resep yang tidak mencantumkan aspek kelengkapan resep, sebagai contoh resep yang tidak mencantumkan Surat Izin

Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui sejauhmana peran sumber daya manusia dalam mengelola aset-aset yang dimiliki oleh organisasi Gereja.. Aset gereja yang