Aspek Histopatologik Adenokarsinoma Prostat
Erna Kristiani
1, Budiana Tanurahardja
21Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran Universitas Pelita Harapan
2Departemen Patologi Anatoni Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
Abstrak
Latar Belakang: Karsinoma Prostat merupakan tumor ganas tersering kedua pada pria, 95% di antaranya adalah Adenokarsinoma. Diagnosis adenokarsinoma prostat pada spesimen biopsi jarum serta penentuan derajat tumor penting dalam penentuan jenis terapi dan prognosis pasien. Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui variasi gambaran morfologik adenokarsinoma prostat pada spesimen biopsi jarum serta menilai kesesuaian grading antara derajat biopsi jarum dan prostatektomi menggunakan sistem skor Gleason.
Bahan dan Cara: penelitian ini merupakan studi retrospektif dengan mengumpulkan formulir dan slaid adenokarsinoma prostat spesimen biopsi jarum dan yang berpasangan antara biopsi jarum dan prostatektomi dari arsip Departemen Patologi Anatomik FKUI/RSCM tahun 2008-2013. Dilakukan pembacaan ulang slaid spesimen biopsi jarum dan dinilai variasi gambaran morfologiknya. Dilakukan juga penilaian skor Gleason pada kasus yang berpasangan antara biopsi jarum dan prostatektomi mengacu pada International Society of Urological Pathology (ISUP) tahun 2010. Hasil: Dari 114 kasus biopsi jarum, didapatkan variasi gambaran morfologik berupa invasi perineural 38 kasus, fibroplasia musinosum 1 kasus, glomerulasi 1 kasus, musin basofilik 25 kasus, dan kristal eosinofilik 5 kasus. Jumlah pasien yang dilakukan biopsi serta prostatektomi sebanyak 11 kasus dan didapatkan kesesuaian antara skor biopsi dan prostatektomi sebesar 63,63% dan nilai median keduanya 7.
Kesimpulan: Perlunya diketahui beberapa variasi gambaran morfologik adenokarsinoma prostat pada spesimen biopsi jarum untuk diagnosis yang akurat. Undergrading pada spesimen biopsy sebesar 36,36%, hal tersebut terjadi karena karsinoma prostat dapat berupa lesi multifokal, sehingga gambaran grade yang lebih tinggi hanya ditemui pada spesimen prostatektomi, namun tidak tampak pada spesimen biopsi jarum akibat pengambilan sampel yang tidak adekuat.
Kata kunci:adenokarsinoma prostat, gambaran morfologik, skor Gleason
Pendahuluan
Adenokarsinoma prostat adalah tumor epitelial ganas invasif yang berasal dari sel-sel sekretori kelenjar prostat.1 Penyakit ini merupakan tumor
ganas dan penyebab kematian tersering kedua pada pria akibat kanker.2-5 Menurut data Badan
Registrasi Kanker Indonesia tahun 2010, kanker prostat merupakan kanker tersering ketiga menurut tumor primer pada laki-laki setelah nasofaring dan rektum.6
Diagnosis adenokarsinoma prostat ditegakkan dengan gejala klinis lower urinary tract symptoms (LUTS) seperti retensi urin atau hematuria.
---
Erna Kristiani ( )
Faculty of Medicine Universitas Pelita Harapan Jl. Boulevard Jend.Sudirman, Lippo Karawaci, Tangerang, Indonesia. Tel: +62-21-54210130; Fax: +62-21-54210133; Email:[email protected]
Selain itu diperlukan pemeriksaan fisik colok dubur, kadar Prostate Specific Antigen (PSA), dan transrectal ultrasonography (TRUS) serta pemeriksaan histopatologik sebagai diagnosis definitif.3
Diagnosis Adenokarsinoma prostat pada spesimen biopsi dapat merupakan hal yang sulit, terlebih jika gambaran morfologik keganasan sangat minimal sehingga perlu memperhatikan beberapa kriteria histopatologik.
Tiga kriteria utama yaitu pola pertumbuhan yang infiltratif, adanya atipia inti dan anak inti, serta tidak ditemukannya lapisan sel basal. Gambaran morfologik lain adalah adanya invasi perineural yang dianggap sebagai rute utama untuk penyebaran keluar prostat, gambaran fibroplasia musinosum (collagenous micronodules), musin basofilik, dan kristal eosinofilik.7-10
6
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
Pelaporan diagnosis Adenokarsinoma prostat perlu disertai derajat tumor yang menggambarkan agresivitas serta panduan bagi dokter klinis untuk menentukan penatalaksanaan pasien selanjutnya serta prognosis pasien. Penentuan derajat tumor pada sediaan biopsi juga masih merupakan tantangan tersendiri bagi ahli patologi. Sejak tahun 1966 ada beberapa sistem grading yang diusulkan. Beberapa dari sistem tersebut menentukan derajat tumor dari beberapa variasi gambaran morfologik seperti pola arsitektural kelenjar, derajat diferensiasi, aktivitas mitosis, serta faktor-faktor gambaran inti. Tahun 1975 World Health Organization (WHO) mengusulkan penentuan derajat tumor berdasarkan diferensiasi kelenjar serta anaplasia inti, namun beberapa penelitian tidak membuktikan bahwa anaplasia inti merupakan faktor yang berperan pada prognosis sehingga pada tahun 1993 WHO merekomendasikan supaya sistem skor Gleason digunakan di seluruh dunia untuk penentuan derajat tumor adenokarsinoma prostat.9,11
Penentuan derajat tumor berdasarkan skor
Gleason yang saat ini digunakan merupakan salah satu faktor dalam penentuan jenis terapi serta memprediksi prognosis pasien dengan adenokarsinoma prostat.4,12-14 Sistem ini
pertama kali diperkenalkan oleh Donald F. Gleason pada tahun 1966 berdasarkan 5 skala pola pertumbuhan kelenjar. Gambaran pola tersebut bervariasi dari derajat 1 dengan agresivitas rendah yang tersusun atas nodul-nodul berbatas dan uniformis hingga derajat 5 dengan agresivitas tinggi menunjukkan gambaran solid, lembaran, pita-pita, dan sel-sel individual (Gambar1).11,15
Grading yang dilaporkan merupakan penjumlahan dari 2 pola utama, yaitu pola tersering pertama dan kedua. Sejak pertama kali dipublikasikan, GS telah mengalami beberapa modifikasi yaitu pada tahun 1974, 1977, 2005, dan yang terakhir pada tahun 2010 diajukan proposal perubahan penilaian pada pola kribriformis. Beberapa studi menyatakan bahwa dengan modifikasi ssitem skor tersebut memperbaiki reprodusibilitas kesesuaian
interobserver serta kesesuaian antara spesimen biopsi jarum dan prostatektomi.
Original Gleason ISUP 2005 Gleason 2010 Gleason
Gambar 1. Sistim Skor Gleason
Sistem skor Gleason digunakan pada hampir semua varian adenokarsinoma prostat yaitu
atrophic, pseudohyperplastic, foamy, signet ring, musinosum, serta ductal adenocarcinoma, namun pada kasus yang telah mendapat terapi radiasi atau hormonal tidak digunakan kecuali jika tidak ada efek terapi.
Beberapa hal yang direkomendasikan dalam pelaporan skor Gleason pada spesimen biopsi jarum adalah melaporkan pola tersering pertama dan kedua serta skor penjumlahan dari kedua pola tersebut. Jika hanya salah satu pola yang dominan, maka skala pola tersebut digandakan dan dijumlahkan.
ASPEK HISTOPATOLOGIK
Skor Gleason tetap harus dilaporkan meskipun gambaran karsinoma hanya berupa fokus kecil. Jika didapatkan pola ketiga dengan gambaran yang lebih buruk, maka pola tersebut harus terkandung dalam skor Gleason akhir, sebagai contoh apabila didapatkan kasus dengan gambaran pola Gleason primer 3, dan pola sekunder 4, serta dijumpai pola 5, maka skor Gleason menjadi 3+5 = 8. Skor Gleason 2-4 tidak digunakan pada biopsi jarum karena skor 2-4 sangat jarang ditemukan pada biopsi jarum dan skor Gleason yang rendah ini memiliki reprodusibilitas yang buruk diantara para spesialis patologi, skor Gleason 2-4 pada biopsi menggambarkan tumor yang indolent, sedangkan pada beberapa kasus setelah dilakukan prostatektomi radikal ternyata telah menyebar ke jaringan di luar prostat.11
Selain grading, pelaporan hasil karsinoma prostat meliputi jenis histologik dan stadium.3
Elemen penting lain yang dilaporkan pada spesimen prostatektomi adenokarsinoma prostat adalah lokasi massa tumor yang dominan, ekstensi ke luar jaringan prostat, invasi ke vesikula seminalis, serta batas sayatan.16
Penanganan dan perawatan pasien dengan adenokarsinoma prostat sangat tergantung pada derajat risiko penyakit pasien yang ditentukan dari kadar PSA, usia, hasil pemeriksaan colok dubur, serta faktor patologik. Skor Gleason menjadi salah satu faktor patologik penentu prediksi prognosis setelah selesai terapi dengan prostatektomi radikal, terapi radiasi, atau tanpa terapi. Pasien dengan skor gleason rendah (≤6) berkaitan dengan progresivitas penyakit yang rendah pula, dikandidatkan untuk pengamatan aktif. Pasien dengan skor gleason 7 memerlukan terapi definitif yaitu operasi, sedangkan pasien dengan skor gleason 8-10 memerlukan terapi adjuvant atau radiasi dan memiliki prognosis yang lebih buruk.11,17
Beberapa studi menyatakan adanya ketidaksesuaian grading antara biopsi jarum dan prostatektomi radikal. Hal itu tentu saja akan berpengaruh pada penatalaksanaan pasien.12,118 Skor gleason pada spesimen biopsi
dinilai lebih rendah dibanding spesimen prostatektomi sekitar 19-57% kasus. Tujuan dilakukannya penelitian ini adalah untuk mengetahui variasi gambaran morfologik yang dapat ditemukan pada sediaan biopsi jarum adenokarsinoma prostat serta menentukan seberapa besar kesesuaian penentuan derajat
tumor berdasarkan skor Gleason antara sediaan biopsi jarum dan reseksi prostatektomi.
Bahan dan Cara Kerja
Telaah retrospektif ini merupakan penelitian deskriptif dengan desain penelitian potong lintang. Data karakteristik demografik, klinik dan histopatologik ditampilkan dalam bentuk tabular dan grafik. Data didapatkan dari bagian arsip Departemen Patologi Anatomik FKUI/RSCM. Pencarian kasus dilakukan menggunakan kode topografi dan morfologi sesuai International Classification of Disease -10 (ICD-10) dengan kode morfologi adenokarsinoma prostat M8140/3. Kriteria inklusi yang ditetapkan adalah semua kasus biopsi jarum adenokarsinoma prostat dan kasus yang berpasangan antara sediaan biopsi jarum dan reseksi prostatektomi dalam kurun waktu 6 tahun periode tahun 2008 - 2013.
Semua formulir dan slaid blok parafin dikumpulkan. Dilakukan pencatatan dari formulir meliputi usia, kadar serum PSA, dan diagnosis histopatologik. Tahap pertama dilakukan pembacaan ulang oleh penulis dan pembimbing sediaan biopsi jarum pada kasus adenokarsinoma prostat tahun 2012-2013 sejumlah 126 kasus.
Dari 126 kasus tersebut dievaluasi diagnosis adenokarsinoma prostat berdasarkan kriteria utama yaitu pola pertumbuhan yang infiltratif, tidak adanya sel basal serta atipia inti. Kemudian dinilai frekuensi gambaran histopatologik yang ditemukan seperti gambaran anak inti, invasi perineural, fibroplasia musinosum, musin basofilik dan kristal eosinofilik. Selanjutnya dilakukan penentuan derajat tumor berdasarkan skor Gleason.
Tahap kedua dilakukan penetapan skor Gleason pada kasus yang berpasangan, masing-masing biopsi jarum dan reseksi prostatektomi sebanyak 11 kasus. Penetapan skor Gleason mengacu pada International Society of Urological Pathology (ISUP) tahun 2010 (tabel 1).16 Penilaian dilakukan secara tersamar oleh 2
orang peneliti yaitu BDN dan ERN yang saling tidak mengetahui hasil pembacaan sebelumnya maupun pasangan antara sediaan biopsi dan prostatektomi, pada semua kasus dilakukan pembacaan masing-masing, dan hasil kemudian didiskusikan.
8
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
Tabel 1. Sistim Skor GleasonGleason Grading International Society of Urological Pathology (ISUP) 2010
1
2
3
4
5
Nodul padat berbatas, asinus-asinus ukuran medium, relatif uniformis berbentuk bulat sampai oval.
Seperti pola 1, berbatas tegas namun pada tepi nodul tumor dapat ditemukan infiltrasi minimal, kelenjar lebih jarang dibanding pada pola 1.
Kelenjar yang tersebar, umumnya berukuran lebih kecil dibanding pola 1 atau 2, infiltratif diantara asinus prostat normal, ukuran dan bentuk bervariasi
Kelenjar-kelenjar asinus kecil yang berpadu, kelenjar-kelenjar kribriformis, hipernefromatoid, glomerulasi.
Lembaran-lembaran solid, pita-pita, atau sel-sel individual, komedokarsinoma dengan nekrosis dikelilingi oleh massa solid, papiler, atau kribriformis.
Hasil
Berdasarkan data dari arsip Departemen Patologi Anatomik FKUI/RSCM didapatkan total 627 kasus adenokarsinoma prostat selama kurun waktu 6 tahun sejak tahun 2008 sampai tahun 2013, sedangkan yang dilakukan biopsi jarum serta prostatektomi pada pasien yang sama (berpasangan) sebanyak 11 kasus (Grafik 1). Dari total kasus selama 6 tahun didapatkan rerata usia adalah 67 tahun, dengan usia
termuda 39 tahun dan tertua 87 tahun dan kadar PSA rata-rata sebesar 109,09 ng/mL.
Dari 11 kasus yang berpasangani, 7 pasien (63,63%) diantaranya berusia 60-69 tahun, dengan rerata usia 62 tahun. Kadar PSA
10ng/mL sebanyak 6 pasien, dengan rerata kadar PSA 13, 86 ng/mL. (Tabel 2) Variasi gambaran morfologik yang ditemukan pada spesimen biopsi jarum adenokarsinoma prostat dapat dilihat pada tabel 2.
Tabel 2. Variasi gambaran morfologik pada 114 kasus Adenokarsinoma Prostat Gambaran Morfologik Jumlah kasus (%)
Invasi perineural Fibroplasia musinosum Glomerulasi Musin Basofilik Kristal eosinofilik 38 (33,33%) 1 (0,88%) 1 (0,88%) 25 (21,93%) 5 (4,38%)
Hasil pengamatan antara pembimbing dan penulis dibandingkan dan didapatkan kesesuaian interobserver pada spesimen biopsi sebesar 81,8 % dan nilai kappa 0,699, sedangkan pada spesimen prostatektomi sebesar 36,36% dengan nilai kappa 0,345.
Hasil yang ditampilkan disini adalah hasil diskusi antara pembimbing dan penulis. Hasil penelitian didapatkan kesesuaian antara skor GS biopsi dan prostatektomi sebesar 63,63% dan nilai median keduanya adalah 7.
ASPEK HISTOPATOLOGIK
Grafik 1. Jumlah kasus Adenokarsinoma Prostat di Departemen Patologi Anatomik tahun 2008 -2013
Tabel 2. Data umur dan kadar PSA pasien Adenokarsinoma Prostat Umur (tahun) 50-59 60-69 Jumlah (%) 4 (36,36%) 7 (63,63%) Kadar PSA (ng/mL) 4-10 11-17 18-23 Tidak diketahui Jumlah (%) 4 (36,36%) 2 (18,18%) 4 (36,36%) 1 (9,09%) Pembahasan
Dari total kasus selama 6 tahun didapatkan rerata umur adalah 67 tahun , sedangkan dari 11 kasus yang diteliti, 7 pasien (63,63%) diantaranya berusia 60-69 tahun, hal tersebut juga sejalan dengan penelitian di negara maju bahwa frekuensi umur tersering pasien dengan karsinoma prostat yaitu pada usia 60-80 tahun.20 Selain pertambahan usia, faktor lain
yang mempengaruhi risiko karsinoma prostat adalah etnis dan keturunan.3
Kadar PSA dari keseluruhan kasus selama 6 tahun adalah sebesar 109,09 ng/mL, sedangkan dari 11 kasus yang kami teliti, rerata PSA sebesar 13,86%. PSA dihasilkan oleh sel-sel epitelial yang melapisi asinus dan duktus
prostat. Kadar serum PSA juga meningkat seiring pertambahan usia dengan nilai normal ≤ 4ng/ml. Peningkatan kadar serum PSA juga dapat terjadi pada beberapa kondisi selain keganasan seperti benign prostate hyperplasia
(BPH), dan prostatitis.1
Gambaran morfologik spesifik adenokarsinoma prostat yang kami teliti pada spesimen biopsi jarum yaitu invasi perineural ditemukan pada 38 kasus, fibroplasia musinosum 1 kasus, glomerulasi 1 kasus, musin basofilik 25 kasus, dan kristal eosinofilik 5 kasus. Ditemukannya gambaran invasi perineural pada spesimen biopsi jarum harus dilaporkan karena dapat meningkatkan risiko penyebaran tumor keluar jaringan prostat, meskipun masih ada 0 20 40 60 80 100 120 140 2008 2009 2010 2011 2012 2013
jumlah
123 92 95 109 112 96 610
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
perdebatan mengenai terapi lanjutan pada pasien dengan gambaran ini.
Fibroplasia musinosum merupakan respon stroma pada tumor prostat yang invasif, gambaran ini jarang ditemukan pada spesimen biopsi jarum hanya sekitar 0,1-5%.Glomerulasi adalah proliferasi kribriformis dari salah satu sisi kelenjar sehingga menghasilkan struktur
menyerupai glomerulus, struktur ini merupakan penanda adenokarsinoma prostat dan dilaporkan sebagai GS pola 4. Gambaran musin basofilik dan kristal eosinofilik dapat ditemukan juga pada kelenjar prostat normal, namun keduanya lebih sering ditemukan pada keganasan (gambar 2). 8,10
Gambar 2. Gambaran morfologik pada adenokarsinoma prostat (A). Invasi perineural dan musin basofilik (1305079, H&E, 400x). (B). Fibroplasia musinosum (0800051 H&E, 400x). (C) Glomerulasi
(0901380, H&E, 400x). (D). Kristal eosinoflik (1301466, HE, 400x)
Gleason grading system merupakan metode
grading histologi adenokarsinoma prostat yang digunakan hampir di seluruh dunia. Metode GS didasarkan pada gambaran arsitektural sel-sel kanker prostat yang dapat berkorelasi dengan perilaku biologis tumor, prognosis, serta sebagai salah satu pertimbangan penatalaksanaan.19 Beberapa penelitian
membuktikan bahwa Gleason grading system
merupakan indikator kuat untuk memprediksikan dampak perawatan pada pasien.
Gleason grading system menetapkan 5 pola histologik berdasarkan derajat diferensiasi kelenjar. Pola 1 terdiri atas nodul berbatas dengan kelenjar-kelenjar berbentuk dan berukuran relatif sama, tersusun padat, serta tidak menginfiltrasi jaringan prostat disekitarnya. Pola 2 tersusun atas kelenjar berbentuk bulat atau oval dengan ukuran sedang, dapat disertai invasi minimal ke jaringan prostat normal.
A
D C
ASPEK HISTOPATOLOGIK
Pola 3 menunjukkan kelenjar-kelenjar prostat yang infiltratif dengan bentuk dan ukuran yang bervariasi serta lumen yang jelas, seringkali tampak asinus-asinus yang berkelompok. Pada Gleason pola 4, kelenjar tampak berkelompok berpadu, kribriformis, dan glomerulasi.Lumen kelenjar pada pola 5 sudah tidak tampak lagi, sel-sel epitel membentuk lembaran solid, pita-pita, dan sel-sel individual yang infiltratif diantara stroma (Gambar 3).
Penelitian yang kami lakukan, didapatkan kesesuaian skor antara biopsi dan prostatektomi sebesar 63,63%, dengan nilai kappa 0,548 masuk dalam kesesuaian sedang, hal ini lebih baik dibandingkan dengan hasil di beberapa literatur dimana kesesuaian grading antara spesimen biopsi dan reseksi pada beberapa penelitian sekitar 35-45%. Penelitian lain menyatakan bahwa grading biopsi
dibandingkan grading prostatektomi lebih rendah antara 27-57%, hal ini dapat terjadi karena adenokarsinoma prostat adalah tumor yang multifokal dan terdiri atas populasi sel tumor yang heterogen.5
Undergrading pada biopsi jarum adenokarsinoma prostat merupakan masalah yang sering terjadi, sekitar 42%, dan
overgrading pun dapat terjadi pada biopsi jarum sebesar 15% kasus. Kesalahan grading ini dapat terjadi karena beberapa faktor, seperti
sampling error akibat jumlah jaringan yang sedikit pada spesimen biopsi, dapat juga terjadi pada kasus-kasus borderline, serta pengalaman ahli patologik.9,11 Hasil yang kami dapatkan
pada penelitian ini terjadi undergrading sebesar 36,36% dan tidak didapatkan overgrading pada spesimen biopsi.
Gambar 3. Gambaran pola Gleason (A). Pola asinus berkelompok, GS 3 (1305823, H&E, 400x). (B). Pola kribriformis, GS 4 (1307003, H&E, 200x). (C). Komedonekrosis, GS 5 (1305476, H&E 200x).
(D). Pola solid dan individual, GS 5 (1303671, H&E, 200x).
C D
B A
12
UNIVERSITAS PELITA
HARAPAN
Hasil penelitian yang telah dilakukan, didapatkan skor Gleason biopsi jarum rata-rata GS 7,00 dan pada prostatektomi didapatkan rata-rata 7,27 sedangkan nilai median keduanya adalah 7. Studi yang dilakukan oleh Bulbul, et al (2007) menunjukkan upgrading antara spesimen biopsi dan prostatektomi dengan median GS dari 6 ke 7.5
Kesimpulan
Telah dilakukan telaah retrospektif pada kasus adenokarsinoma prostat di Departemen Patologi Anatomik FKUI/RSCM dalam kurun waktu 6 tahun (2008-2013) dengan jumlah sampel 114 kasus spesimen biopsi jarum didapatkan variasi gambaran morfologik yang
merupakan penanda adenokarsinoma prostat yaitu invasi perineural ditemukan pada 38 kasus, fibroplasia musinosum 1 kasus, glomerulasi 1 kasus, musin basofilik 25 kasus, dan kristal eosinofilik 5 kasus.
Dilakukan juga penilaian ulang skor Gleason pada kasus yang berpasangan antara biopsi jarum dan prostatektomi sebanyak11 kasus dan didapatkan kesesuaian grading sebesar 63,63%, sisanya 36,36% terjadi undergrading
pada spesimen biopsi. Hal ini sering terjadi karena karsinoma prostat dapat berupa lesi multifokal, sehingga gambaran grade yang lebih tinggi hanya ditemui pada spesimen prostatektomi, namun tidak tampak pada spesimen biopsi jarum akibat pengambilan sampel yang tidak adekuat.
Daftar Pustaka
1. Epstein JI, Algaba F, Allsbrook WC, Bastacky S, Boccon-Gibod L, De Marzo AM, et al. Tumours of the prostate. In: Kleihues P, Sobin LH, editors. World Health Organization classification of tumors: pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. Lyon: IARC Press, 2004.p. 160-215.
2. World Health Organization. Globocan 2012, Lyon (France): International Agency for Research on Cancer 2013.
3. European Association of Urology. Guidelines on prostate cancer 2012, Arnhem (Netherland): European Association of Urology.2012.
4. Shirish C, Jadhav S, Anwekar C, Kumar H, Buch C, Chaudari U. Clinico pathological study of benign and malignant lesion of prostate. Int J Pham Bio Sci. 2013;3 : 162-78.
5. Bulbul MA, El-Hout Y, Haddad M, Tawil A, Houjaji A, Diab NB, et al. Pathological correlation between needle biopsy and radical prostatectomy specimen in patients with localized prostate cancer. Can Urol Assoc J. 2007;1: 264-6.
6. Badan Registrasi Kanker Perhimpunan Dokter Spesialis Patologi Indonesia. Kanker di Indonesia tahun 2010, Jakarta (Indonesia): Data histopatologik. 2010.
7. Velickovic L, Katic V, Tasic D, Dordevic B, Ivkovic V, Ivkovic S, et al. Morphologic criteria for the diagnosis of prostatic adenocarcinoma in needle biopsy specimens. Arch oncol. 2004;12:54-5.suppl1
8. Epstein JI, Yang XJ. Diagnosis of limited adenocarcinoma of the prostate. In: Epstein JI, Yang XJ. Prostate biopsy interpretation. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002.p.64-91.
9. Amin MB, Grignon DJ, Humprey PA, Srigley JR. Background, principles, and overview of the gleason system. In: Gleason grading of prostate cancer-a contemporary approach. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004.p.1-12.
10. Thorson P, Humprey PA. Minimal adenocarcinoma in prostate needle biopsy tissue. Am J Clin Pathol. 2000;114:896-909.
MEDICINUS Vol. 5 No. 2 Februari 2016 – Mei 2016
11. Montironi R, Mazzuccheli R, Scarpeli M, Lopez-Beltran A, Fellegara G, Algaba F. Gleason grading of prostate cancer in needle biopsies or radical prostatectomy specimens: contemporary approach, current clinical significance and sources of pathology discrepancies. BJU Int.2005;95:1146-52.
12. Köksal IT, Özcan F, Kadioğlu TC, Esen T, Kiliçaslan I, Tunç M. Disrepancy between gleason scores of biopsy and radical prostatectomy specimens.Eur Urol. 2000;37:670-4.
13. Gevaert T, Van Poppel H, Joniau S, De Ridder D, Lerut E. Current perspectives on the use of the Gleason grading system for prostate cancer. Belg J Med Oncol 2012;6:45-51.
14. Epstein JI. An update of Gleason grading system. J Urol. 2010; 183(2):433-40.
15. Egevad L, Mazzucchelli R, Montironi R. Implications of the international society of urological pathology modified gleason grading system. Arch Pathol Lab Med.2012;136:426-34.
16. Fine SW, Amin MB, Berney Dm, Bjartell A, Egevad L, Epstein J, et al. A Contemporary update on pathology reporting for prostate cancer: biopsy and radical prostatectomy specimens. Eur Urol. 2012;62: 20-39.
17. Shah R. Current perspectives on the gleason grading of prostate cancer. Arch Pathol Lab Med. 2009; 133: 1810-6.
18. Ozok HU, Sagnak L, Tuygun C, Okty M, Karakoyunlu N, Ersoy H, et al. Will the modification of the gleason grading system affect the urology practice? Int J Surg Pathol. 2010;18(4):248-54.
19. Rapiti E, Schaffar R, Iselin C, Miralbel R, Pelte M, Weber D, et al. Importance and determinants of gleason score undergrading on biopsy sample of prostate cancer in a population-based study. BMC Urology. 2013;13:19-24.
20. Helpap B, Egevad L. Modified gleason grading. An updated review. Histol Histopathol. 2009;24:661-6.
