ANALISIS KESTABILAN PADA MODEL PENULARAN TUBERKULOSIS Dengan Kasus Resistensi Obat

(1)

A

NALISIS

K

ESTABILAN

P

ADA

M

ODEL

P

ENULARAN

T

UBERKULOSIS

Dengan Kasus Resistensi Obat

Melisa

Jurusan Matematika FMIPA, Universitas Islam Darul Ulum [email protected]

Abstrak—Kasus resistensi obat pada model penularan tuberkulosis disebabkan kurangnya kepatuhan dalam menjalani program chemoprophylaxis dan terapi pengobatan sehingga ada kemungkinan munculnya strain yang resisten terhadap obat anti tuberkulosis. Pada model ini, strain dibagi menjadi dua jenis, yakni drug-sensitive strain yang disebut TB biasa (strain 1) dan drug-resistant strain yang disebut sebagai TB resisten (strain 2). Dari hasil analisa diperoleh tiga titik ekuilibrium yakni satu titik ekuilibrium bebas penyakit dan dua titik ekuilibrium endemik. Selanjutnya, akan ditunjukkan bahwa eksistensi dan kestabilan titik ekuilibrium dipengaruhi oleh bilangan reproduksi dasar. Simulasi numerik dengan nilai parameter tertentu diberikan untuk mengilustrasikan kestabilan titik ekuilibrium.

Kata kunci: resistensi obat, bilangan reproduksi dasar, titik ekuilibrium, kestabilan. I. PENDAHULUAN

Tuberkulosis (TB) hingga kini masih menjadi masalah kesehatan utama di dunia [1]. Tuberkulosis merupakan penyakit infeksi terbesar nomor dua penyumbang angka mortalitas dewasa di seluruh dunia yang menyebabkan sekitar 1,7 juta kematian [3]. Tuberkulosis adalah salah satu penyakit menular langsung yang disebabkan oleh bakteri Mycobacterium tuberculosis (M.Tb). Penularan terjadi karena adanya kontak yang terlalu lama dengan pasien TB yang menyebarkan bakteri melalui udara. Infeksi TB dibedakan menjadi dua macam, yaitu TB laten dan TB aktif. Pencegahan TB yakni melakukan perilaku hidup bersih dan sehat. Selain itu, yang paling penting dilakukan adalah menelan Obat Anti Tuberkulosis (OAT) sesuai dosis yang tepat secara lengkap dan teratur. Jika tidak teratur, maka bakteri akan menjadi kebal terhadap OAT dan memungkinkan untuk bermutasi ke bentuk resistan terhadap obat atau dikenal dengan kasus Multi Drug Resistance Tuberculosis (TB-MDR) dan Extreme Drug Resistance Tuberculosis (TB-XDR) [4,5]. Oleh karena itu, dalam penelitian ini akan dibahas model matematika penularan tuberkulosis dengan adanya kasus resistensi obat, menganalisis dan menginterpretasikan hasil yang diperoleh.

Tujuan penelitian adalah mempelajari model matematika penularan TB, menentukan dan menganalisis kestabilan titik ekuilibrium, dan simulasi numerik. Dengan adanya penelitian ini, diharapkan masyarakat bisa mengetahui dinamika penularan TB. Penelitian ini dimulai dengan melakukan studi literatur. Selanjutnya dibuat asumsi-asumsi dan mendefinisikan paramater-parameter berdasarkan fakta yang ada serta digambarkan dalam suatu diagram transfer, kemudian dibentuk model matematika [2]. Selanjutnya, ditentukan titik ekuilibrium menggunakan definisi titik ekuilibrium. Untuk menentukan eksistensinya, akan didefinisikan suatu ambang batas parameter, yang dikenal sebagai bilangan reproduksi dasar. Kestabilan global dari titik ekuilibrium suatu sistem akan digunakan konsep Lyapunov-Lasalle sedangkan untuk menentukan kestabilan lokal digunakan cara metode linearisasi dan kriteria Routh-Hurwitz untuk menentukan tanda bagian real dari nilai eigen matriks Jacobian [6-15]. Langkah terakhir adalah menampilkan simulasi numerik.

II. HASILDANPEMBAHASAN

A. Model Matematika

Pada bagian ini akan dibahas model penularan TB karena terjadi treatment failure akibat kurangnya kepatuhan dalam menjalani program chemoprophylaxis dan terapi pengobatan sehingga memungkinkan strain resisten terhadap obat. Pada kasus ini, strain dibagi menjadi dua jenis, yakni drug-sensitive strain

(2)

(strain 1) dan drug-resistant strain (strain 2). Populasi dibagi menjadi lima kelas, yaitu kelas individu yang rentan

 

S , terinfeksi secara laten dengan strain 1

 

Es dan strain 2

 

Er , terinfeksi dan menularkan

dengan strain 1

 

Is dan strain 2

 

Ir .

Adapun asumsi yang digunakan adalah konstanta  menyatakan setiap rekrutmen pada populasi masuk ke kelas S, terjadi kematian alami

 

 dan kematian yang disebabkan karena penyakit



d ds, r



yang hanya terjadi pada kelas Is dan Ir. Penularan TB terjadi setelah adanya kontak antara individu pada

kelas S dengan individu pada kelas Is dan Ir masing-masing dengan laju s dan r , serta hanya

menularkan strain yang sama. Adapun individu pada kelas laten tidak mampu menularkan bakteri dan akan tetap demikian selama hidup kecuali terjadi reaktivasi. Individu yang baru terinfeksi dan mengalami perkembangan yang cepat



p ps, r



langsung masuk ke kelas Is dan Ir, sedangkan sisanya masuk ke

s

E dan Er . Proporsi r1s dan r1r menyatakan proporsi efektivitas chemoprophylaxis yang diberikan

terhadap kelas Esdan Er untuk mengurangi reaktivasi M.Tb., sedangkan k1s dan k1r menyatakan laju

perpindahan individu yang terinfeksi secara laten menjadi terinfeksi dan menularkan.

Strain yang sensitif dapat menjadi resisten karena kegagalan pengobatan dan individu yang terinfeksi dengan strain 2 dengan laju pengobatan yang lebih rendah daripada laju pengobatan individu yang terinfeksi strain 1 akan masuk ke kelas I_r . Proporsi s dan s menyatakan proporsi perpindahan

individu kelas Es yang berkembang dan tidak berkembang menjadi Er,



s menyatakan laju perpindahan

individu kelas Es menjadi Ir . Pemberian terapi pengobatan yang efektif terhadap individu yang

terinfeksi dan menularkan dapat mengakibatkan pertumbuhan dan aktivasi M.Tb. menjadi terhambat, selanjutnya diasumsikan masuk ke kelas rentan, r2 sdan r2 r menyatakan proporsi terapi pengobatan yang

diberikan pada individu kelas Is dan Ir, s dan s menyatakan proporsi perpindahan individu kelas Is

menjadi Er dan Ir . Tidak terdapat individu yang sembuh dari penyakit tuberkulosis. Berikut

digambarkan dalam bentuk diagram transfer dan sistem persamaan diferensial:

(1 ) 2 (1 ) (1) 2 4 2 1 3 6 dS SI SI S s s r r dt dE s _p _SI _r _I _{A E} s s s s s s s dt dE r _p _SI _{k E} _{A E} _{k I} _r _I r r r s r r s r r dt dI s _{p SI} _{k E} _{B I} s s s s s s dt dI r _{p SI} _{k E} _{k E} _k r r r s r dt                              5IsB Ir r dengan



















1 1 1 2 1 3 1 4 2 5 2 6 1 1 1 2 3 6 2 4 5 2 1 ; (1 ) ; (1 )(1 ) ; 1 ; 1 1 ; 1 ; ; ; ; . s s s s s s s s s s s s s s r r s r s s s r r r k k r k r k r k r k r k k r A k k k A k B r k k d B r d                                        

(3)

Semua parameter tersebut bernilai positif dan diasumsikan memenuhi kondisi awal yaituS(0)0,Es(0)0, Er(0)0,Is(0)0,Ir(0)0. Batas solusi Sistem saat t menuju tak hingga:



_, _, _{, ,}



5_{| 0} s r s r s r s r y S E E I I S E E I I      _         _  R . B. Analisis Matematika

Berikut akan dibahas mengenai eksistensi dan analisis kestabilan titik ekuilibrium. Namun, terlebih dahulu akan ditentukan bilangan reproduksi dasar untuk (1) berdasarkan metode pada Driessche dan Watmough [7]. Sistem (1) dapat dituliskan dalam bentuk







s r s r



= ( ) ( ) ( ) , E , E , I , I ,S      x F x V x V x x = dengan (1 ) (1 ) 0 s s s r r r s s s r r r p SI p SI p SI p SI         _              F = ; 2 2 4 2 1 3 6 5 . s s s s s r r s r r s s s s r s r r s s r r r I A E k E A E k I r I k E B I k E k E k I B I SI SI S        _ _ _ _        _ _ _ _    _{ } _ _    V =

Oleh karena itu, matriks Jacobian dari Fdan Vdi sekitar titik X0sebagai berikut:

 

0

 

0 1 2 V 0 F 0 ; , 0 0 D X D X J J     _ _ _{ } _     F V dengan matriks (1 ) 0 0 0 (1 ) 0 0 0 F = 0 0 0 0 0 0 s s r r s s r r p p p p                                       dan 2 2 4 2 1 3 6 5 0 0 V = . 0 0 s s r r s r A r k A k r k B k k k B    _ _ _      _ _ _   

Dengan demikian, nilai dari bilangan reproduksi dasar untuk (1) yaitu radius spektral dari next

generation matrix, _FV1 _,yaitu





0max 0s, 0r R R R dengan







1







6



0 0 1 2 6 2 1 1 ; . s s s s r r r r s r s s s r r r p k p A p k p A A B k r A B k r       _  _   _  _     R R

Berikut ini akan diberikan teorema yang membahas tentang eksistensi titik ekuilibrium untuk (1). Teorema 1. Diberikan R₀max



R₀s,R₀r



1. JikaR₀1, yaitu jika R₀s1dan R0r 1 maka (1) mempunyai tepat satu titik ekuilibrium bebas penyakit X₀ ,0,0,0,0 .



 

  

 

2. Jika R₀r 1,maka (1) mempunyai dua titik ekuilibrium yaitu titik ekuilibrium X0 _,0,0,0,0

 

  

  dan

titik ekuilibrium endemik yang hanya terdiri dari strain 2, Xr



Sr,0,Err,0,Irr



dengan



0 1



(1 )



0 1



; ₂ ; . 0 0 p r r r r r r r S E r_r I r A r r r r r r                       R R R R

(4)

0 ,0,0,0,0

X  _ 

  dan titik ekuilibrium endemik yang kedua jenis strain ada,



, , , ,



c c c c c c s r s r X  S E E I I dengan





























1 0 0 0 ; ; 0 0 0 1 (1 ) 0 _; 2 _, 0 0 0 , 2 4 (1 ) ₂ 0 A V c c s s s r s r S I s _{A V} _M s s s s r s r r M p r c s c s s s c c c c I_r E_s I_s G I_s I_r I_s A V M A A s s r s r r s s s c c k G I_s I_r k p r c r r r c E_r I_r I_s A A A s r r r                        _ _ _ _        _  _    _ _  _                  R R R R R R R R R R R











; ; (1 ) ₂ ₀ _{2 6} ₃ _{4 6} ₅ . 6 2 0 c V A B k r M _s p_s r _s _s k k k A_r A k k k A_r r  r r r     R   sR s 

Selanjutnya, diberikan teorema yang membahas tentang kestabilan global titik ekuilibrium bebas penyakit X₀.

Teorema 2. Jika R₀_s1dan R₀_r 1, maka titik ekuilibrium bebas penyakit X₀pada (1) stabil asimtotik global.

Bukti:

Didefinisikan fungsi Lyapunov Z:  dengan



,

s

,

r

,

s

,

r

 

2 6 1 3 r



s 6 s r s s s r r

.

Z S E E I I



k k

 

k

k A E



k A E



A I



A A I

Selanjutnya, untuk setiap  0 didefinisikan:







, , , ,_s _r _s _r | ( , , , , )_s _r _s _r



.

E S E E I I  Z S E E I I 

Karena  terbatas, berarti Ejuga terbatas. Dan didefinisikan:









1 , s, r, ,s r | ( , s, r, , ) 0 .s r S S E E I I E Z S E E I I_     Dengan demikian,Z S E E I I( , _s, _r, _s, _r) 0 

 jika dan hanya jika S _,Es 0,



  E_r 0,I_s0, dan I_r 0.

Sehingga himpunan invariant terbesar yang termuat di S₁ hanya X₀ . Selanjutnya berlaku E   untuk

suatu  0. Berdasarkan konsep Lyapunov-Lasalle, titik ekuilibrium X₀ stabil asimtotik global pada

. Ini berarti bahwa lama kelamaan penyakit akan hilang dalam populasi.

Teorema 3. Jika R₀r 1, R0s< R0r ,b10,c10 dan c c1 2c3, maka titik ekuilibrium endemik



r, 0, r, 0, r



r r r

X  S E I pada (1) stabil asimtotik lokal.

Bukti:

Matriks Jacobian dari (1) di sekitar titik X_r adalah

 

0 0 0 2 0 2 4 2 0 1 0 3 6 5 0 0 0 (1 ) 0 0 0 (1 ) (1 ) . 0 0 0 s r r r r s s s s r r r r r r r r r r r s s s r r r r r r r r r p A r p p I k A k r D X p k B p p I k k k B                   _ _       _   _       _ _           _        _   _      R R R R R R R f

(5)

Persamaan karakteristik untuk matriks Jacobian dari (1) disekitar titik X_radalah 2 3 2 1 2 1 2 3 0 b b c c c



             dengan

















0 ; _{1 2} 1 ; 1 ₀ 2 ₀ ; ; 1 0 ₀ 2 0 ₀ 1 0 ₁ _. 6 3 0 p s s s b A B b A B_{s s} k r _s s s _r _r p p r r r r c A B c A_r B r r r r _r r _r r c p_r k p A_{r r} r r      _           _  _             _    _ _     R R R R R R R R R

Oleh karena itu, titik ekuilibrium X_r stabil asimtotik lokal jika R₀_r 1, R₀_s< R₀_r,b₁0,c₁0 dan

1 2 3.

c c c Ini berarti bahwa untuk waktu yang lama, semua individu yang terinfeksi menjadi resisten terhadap obat dan tentunya akan menjadi maslaah utama pada kesehatan masyarakat.

C. Simulasi Numerik

Pada bagian ini diberikan simulasi numerik untuk mengilustrasikan perilaku dinamik pada model penularan tuberkulosis dengan menggunakan software Maple. Diasumsikan luas wilayah yang diteliti adalah 30 km2. Berikut diberikan nilai-nilai parameter untuk (1):  200, _s = 0.008, _r = 0.0075, = 0.014286, d_s= 0.15, d_r= 0.35, p_s= 0.0015, p_r= 0.0035, r_1s= 0.7, r_1r= 0.7, r_2s= 0.65, r_2r= 0.75, k_1s= 0.00013, k_1r = 0.0002, _s = 0.02, _s = 0.015, _s = 0.00023,_s = 0.001,_s = 0.005, diperoleh titik





0 13999.72001, 0, 0, 0, 0

X  . Jika nilai diganti untuk parameter p_r= 0.0045, k_1r= 0.00033, _s= 0.00033,

1r

r = 0.65, r_2s = 0.56, maka diperoleh titik X₀



13999.72001, 0, 0, 0, 0



dan titik



8755.749733,0,5222.865544,0,1.140817735



r

X  . Kestabilan kedua titik ekuilibrium tersebut dapat

dilihat pada Gambar 2.

GAMBAR 2. DIAGRAM TRAYEKTORI (1) UNTUK VARIABEL ,S E E Is, r, s DAN I MASING-MASING DENGAN NILAI r

AWAL TERTENTU DIPEROLEH TITIK EKUILIBRIUM BEBAS PENYAKIT X0STABIL ASIMTOTIK GLOBAL (KIRI) DAN TITIK EKUILIBRIUM ENDEMIK YANG TERDIRI DARI STRAIN RESISTEN X STABIL ASIMTOTIK GLOBAL r

(6)

III. SIMPULAN DAN SARAN

Berdasarkan hasil analisa, diperoleh bahwa bilangan reproduksi dasar sebagai ambang batas parameter sangat berpengaruh terhadap dinamika penularan tuberkulosis. Nilai bilangan reproduksi dasar dapat diturunkan salah satunya dengan meningkatkan efektivitas chemoprophylaxis dan terapi pengobatan. Hal yang paling penting untuk dilakukan oleh penderita TB yaitu dengan menelan Obat Anti Tuberkulosis (OAT) sesuai dosis yang tepat secara lengkap dan teratur sehingga dapat menyebabkan Mycobacterium

tuberculosis yang ada di dalam tubuh penderita menjadi tidak aktif. Oleh karena itu, kemungkinan bakteri

untuk menjadi resisten terhadap obat dapat dicegah dan tentunya mengurangi angka penderita TB-MDR. Penulis menyadari bahwa penelitian ini masih banyak kekurangannya karena berbagai keterbatasan. Oleh karena itu, penelitian ini dapat dilanjutkan dengan menyelidiki kestabilan global dari kedua titik ekuilibrium endemik yang diperoleh.

UCAPAN TERIMA KASIH

Penulis mengucapkan terima kasih kepada Prof. Dr. Widodo, MS. , dosen Matematika FMIPA UGM, atas bimbingan, saran dan arahannya sehingga penulis dapat menyelesaikan penelitian ini dan bisa mengikuti seminar untuk dipublikasikan.

DAFTAR PUSTAKA

[1] Aditama,Tj.A., Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol.3, Nomor:2, Jakarta Selatan: PPTI, 2006.

[2] Bowong S., Jules J.T., Claude J.K, Stability Analysis of the Transmission Dynamics of Tuberculosis Models, World Journal of Modelling and Simulation, 2011, 7 : 83- 100.

[3] Burhan, E., Tuberkulosis Multi Drug Resistance (TB-MDR), Vol.60, Nomor:12,Jakarta:Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,2010.

[4] Depkes RI, Pedoman Nasional Penanggulangan Tuberkulosis Edisi 2, Jakarta, 2008. [5] Depkes RI, Buku Saku Kader Program Penanggulangan TB, Departemen Kesehatan, 2009.

[6] Diekmann, O., and Heesterbeek, J.A.P., Mathematical Epidemiology og Infectious Diseases: Model Building, Analysis and

Interpretation, John Wiley and Sons, Chichester, 2000.

[7] Driessche, P. and Watmough, J., Reproduction numbers and sub-threshold endemic equilibria for compartmental models of

disease transmission, Mathematichal Biosciences, 2002, 180:29-48.

[8] Hahn, Wolfgang, Stability of Motion, Springer-Verlag New York Inc, USA, 1967. [9] Khalil, H.K., Nonlinear System (Third Edition), Prentice-Hall, Inc., New Jersey, 2002.

[10] Luenberger, David G., Introduction to Dynamical Systems : Theory, Models, and Application, John Wiley and Sons, New York, USA, 1979.

[11] Olsder, G.J., Mathematical System Theory, Delftse Uitgevers Maatschappij, CW Delft, Netherlands, 1994.

[12] Perko, S., Diferential Equations and Dynamical Systems: 3rd Edition, Texts in Applied Mathematics Vol.7, Springer-Verlag, New York, USA, 2001.

[13] Tu, Pierre N.V., Dynamical System: An Introduction with Application in Economics and Biology, Springer Verlag, New York, USA, 1994.

[14] Verhulst, F., Nonlinear Differential Equations and Dynamical Systems, Springer-Verlag, New York, USA, 1990.

[15] Wiggins, S., Introduction to Applied Nonlinear Dynamical Systems and Chaos, second edition, Springer-Verlag New York Inc., New York, 2003.