ANTIVIRUS
Bagian Farmakologi dan Terapeutik ,
Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
1
VIRUS
•
(VISHAM = racun )
•
Mikroorganisme terkecil 20 – 30 mikron
•
Prion – protein penyebab penyakit sapi gila bse dan
Creutzfeld-jacob ( 100 x lebih kecil)
•
Tanpa struktur sel , tidak dapat hidup dan memperbanyak
secara mandiri
secara mandiri
2
•
Setiap virion hanya mengandung dna atau rna saja
•
Disalut protein ( = capsid )
•
Beberapa yg disalut lemak protein
•
Virion mengandung enzim
INFEKSI VIRUS
•
Pelekatan virus dan dinding sel
(dihidrolisa oleh enzim virus)
•
DNA/RNA masuk ke dlm sel sedang capsid tidak
•
DNA/RNA masuk ke dlm sel sedang capsid tidak
•
Virus sebagai parasit, menggunakan proses asimilasi sel
virion baru
•
( Perbanyakan virion sampai puncak
gejala penyakit
)
PENGGOLONGAN VIRUS
•
VIRUS DNA :
Herpes Simplex, Herpes Zoster & Varicella Zoster .
Virus Epstein Barr. Parvo-virus, adeno-virus, variola ,
cytomegalo-virus (CMV) Humanpapiloma-virus (HPV)
cytomegalo-virus (CMV) Humanpapiloma-virus (HPV)
•
VIRUS RNA:
HIV, Hepatitis, Rhinovirus, Polio-virus, virus
Influenza,
rotavirus, virus rubella, paramixovirus, virus rubeola, virus
beguk (mumps), flavivirus ( Yellow fever, dengue)
RT Proteins RNA RNA Viral protease Reverse transcriptase Viral zinc-finger nucleocapsid proteins Fusion inhibition Provirus DNA RNA DNA DNA RT RNA DNA DNA DNA Viral regulatory proteins transcriptase Viral integrase 5
Penelitian OBAT ANTIVIRAL
•
1956, sejak virus dikembangkan dalam telor ayam yang sudah
dibuahi, pembuatan vaksin dan penalukan penyakit virus
penting. (cacar, polio, measles, rubella, mumps, hepatitis)
•
Antivirus >>> selama dekade terakhir
•
Dunia
: 20 juta orang meninggal
•
Dunia
: 20 juta orang meninggal
AIDS related disease
•
Indonesia
: prevalensi hepatitis A & B
> 8%
Klasifikasi Antivirus berdasarkan
Mekanisme Kerjanya
Menghalangi penetrasi γ Globulins
Menghalangi uncoating Amantadine & Rimantadine
Menghambat sintesis protein awal
Formivirsen
Menghambat sintesis Analog purin & pirimidin
Menghambat sintesis asam nukleat (pada
herpes simplex & zoster pada kulit dan selaput lendir)
1. Analog purin & pirimidin
Acyclovir Sorivudine Valacyclovir Trifluridine Famciclovir Cidofovir Penciclovir Vidarabine Ganciclovir Ribavirine Idoxurudine 2. Pyrophosphate anorganic Foscarnet 10
3. NRTI Zidovudine Lamivudine Didanosine Stavudine Zalcitabine Abacavir 4. NNRTI Nevirapine, Delavirdine Efavirenz
Menghambat sintesis protein akhir Inhibitor protease Saquinavir Ritonavir akhir Indinavir Nelfinavir Amprenavir
Menghambat perakitan Rifampin
Menghambat rilis Inhibitor neuraminidase
Zanamivir, Oseltamivir
Menghambat penetrasi, uncoating, sintesis mRNA, translasi, perakitan,rilis
Interferon
MENGHALANGI PENETRASI
γ Globulins
Antibodi akan bekerja pada envelope virus dan menetralisasi beberapa virus serta menghalangi perlekatan pada sel inang.
MENGHALANGI UNCOATING
MENGHAMBAT SINTESIS
PROTEIN AWAL
AS. NUKLEAT
Formivirsen
mengikat mRNA
sintesis protein
sintesis protein
analog purin & pirimidin
Foscarnet
• Tidak perlu difosforilasi
• Berinteraksi langsung dengan DNA polimerase herpesvirus & reverse transcriptase HIV
NRTI
memerlukan fosforilasi menjadi
bentuk aktif
secara kompetitif menghambat
NNRTI
tidak memerlukan fosforilasi
awal
secara kompetitif menghambat
reverse transcriptase HIV
menyebabkan terminasi rantai
DNA
secara non kompetitif
menghambat
reverse transcriptase HIV
MENGHAMBAT SINTESIS PROTEIN AKHIR
Protease pembelahan prekursor polipeptida protein struktural & enzim virus
Inhibitor protease menghalangi infektifitas virus
MENGHAMBAT PERAKITAN
Rifampin
Rifampin menghambat perakitan partikel matur virus. Rifampin menghambat perakitan partikel matur virus.
Inhibisi terjadi pada tahap pembentukan envelope dan bersifat reversibel jika obatnya dihilangkan.
MENGHAMBAT RILIS
Neuraminidase berperan pada rilis virus
Inhibitor neuraminidase menghambat rilis
Rejimen ARV
•
AZT : zidovudin
•
3TC : lamivudin
•
NVP : navirapin
•
d4T : Stavudine
•
d4T : Stavudine
•
EFV : Efavirens
18Rejimen ARV
•
AZT + 3TC + NVP
•
d4T + 3TC + NVP
•
AZT + 3TC + EFV
•
d4T + 3TC + EFV
•
d4T + 3TC + EFV
19Pemantauan laboratorium dasar untuk rejimen ARV lini-I di
Layanan Kesehatan Dasar, dan Menengah
Rejimen Penilaian laboratorium dasar (pra-terapi)
Penilaian laboratorium selama terapi
AZT + 3TC + NVP
• Diharuskan: Hb
• Perlu tapi tidak diharuskan:
DL, CD4
• Hb, Lekosit, fungsi hati (ALT/SGPT) • CD4 setiap 6 -12 bulan, bila tersedia, untuk
memantau efikasi • Diharuskan: Tes kehamilan,
AZT + 3TC + EFV
• Diharuskan: Tes kehamilan, Hb
• Perlu tapi tidak diharuskan:
CD4, DL
• Hb, Lekosit bila ada gejala
• CD4 setiap 6 -12 bulan, bila tersedia, untuk memantau efikasi
D4T + 3TC + NVP
• Perlu tapi tidak diharuskan: CD4
• Fungsi hati (ALT/SGPT) bila ada gejala • CD4 setiap 6 -12 bulan, bila tersedia, untuk
memantau efikasi
d4T + 3TC + EFV
• Diharuskan: Tes kehamilan
• Perlu tapi tidak diharuskan:
CD4
• Pemantauan toksisitas tergantung gejala (tidak rutin)
• CD4 setiap 6 -12 bulan, bila tersedia, untuk memantau efikasi
15 20 25 30 No therapy Monotherapy Dual therapy 0 5 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Triple therapy 21
Alasan Mengganti Obat
•
Toksis
•
Gagal Terapi
Toksisisitas Obat
•
Ketidak mampuan untuk menahan efek samping
disfungsi organ yang cukup berat
•
dapat dipantau secara klinis
– keluhan,
– pemeriksaan fisik pasien, atau
– hasil laboratorium
– hasil laboratorium
•
Bila obat atau rejimen dapat diidentifikasi dengan jelas
ganti dengan obat yang tidak memiliki efek samping
serupa,
– AZT dengan d4T (untuk anemia), atau
– EFV diganti NVP
•
Kombinasi ARV terbatas
tidak dianjurkan mengganti
Toksisitas ARV dan Penggantinya
Rejimen Toksisitas Obat Pengganti
AZT/3TC/ NVP
Intoleransi GI o/k AZT atau
toksisitas hematologis yang berat Ganti AZT dengan d4T
Hepatotoksis berat o/k NVP
Ganti NVP dengan EFV (kalau hamil ganti dengan NFV, LPV/r atau ABC)
NVP
Ruam kulit karena NVP Ganti NVP dengan EFV
Stevens-Johnson syndrome o/k
NVP Ganti NVP dengan PI
AZT/3TC/ EFV
Intoleransi GI o/k AZT atau
toksisitas hematologis yang berat Ganti AZT dengan d4T
Toksisitas SSP permanen o/k EFV Ganti EFV dengan NVP
Toksisitas ARV dan Penggantinya
Rejimen Toksisitas Obat Pengganti
d4T/3TC/N VP
Neuropati o/k d4T atau pankreatitis Ganti d4T dengan AZT
Lipoatrofi oleh karena d4T Ganti d4T dengan TDF atau
ABCa
Hepatotoksik berat o/k NVP
Ganti NVP dengan EFV (kalau hamil ganti dengan NFV, LPV/r atau ABC)
VP
Ruam kulit o/k NVP Ganti NVP dengan EFV
Stevens-Johnson syndrome o/k NVP Ganti NVP dengan PIb
d4T/3TC/E FV
Neuropati o/k d4T atau pankreatitis Ganti d4T dengan AZT
Lipoatrofi oleh karena d4T Ganti d4T dengan TDF atau
ABCa
Kegagalan Terapi
•
Dinilai dari perkembangan penyakit
–
imunologis
CD4
–
virologis
viral-load
.
•
bedakan dengan sindrom pemulihan kekebalan tubuh
(IRIS)
•
viral load
tidak selalu ada
gunakan definisi klinis, bila
•
viral load
tidak selalu ada
gunakan definisi klinis, bila
mungkin gunakan kriteria CD4
•
Tes resistensi obat rutin
tidak dibahas
•
Bila dipakai kriteria klinis dan/atau kriteria CD4 saja
telah ada mutasi yang resisten sebelumnya, dan menutup
kemungkinan penggunaan komponen NRTI dari rejimen
alternatif, karena ada resistensi silang dalam satu golongan obat
(
drug class cross-resistance
)
Pertimbangan sebelum mengubah
rejimen
•
Pilihan obat yang masih ada,
•
Kemungkinan akses terhadap obat tersebut,
•
Harga,
•
Kondisi klinis pasien,
•
Kondisi klinis pasien,
•
Kapan waktu terbaik untuk mulai ART kembali,
•
Derajat gangguan sistem kekebalan tubuh (CD4 awal),
•
Tingkat kegagalan terapi–misalnya dengan menilai viral
load
dan jumlah CD4,
•
Tolerabilitas dan efek samping,
•
Kepatuhan, serta riwayat ART sebelumnya.
Rejimen ARV lini-kedua
Kegagalan atas: Diganti dengan:
d4T atau AZT + TDF atau ABC + + 3TC + NVP atau EFV + ddI + LPV/r atau SQV/r 28
INTERFERON
KESIMPULAN
1. Gamma globulin menghalangi proses adsorpsi / perlekatan. 2. Amantadine dan Rimantadine menghalangi proses uncoating. 3. Formivirsen menghalangi sintesis protein awal.
4. Analog purin dan pirimidin menginaktifkan DNA polymerase virus serta pyrophosphate anorganik.
5. NRTI menghambat reverse transcriptase secara kompetitif. 5. NRTI menghambat reverse transcriptase secara kompetitif.
6. NNRTI menghambat reverse transcriptase secara non-kompetitif. 7. Inhibitor protease menghambat sintesa protein akhir.
8. Rifampin menghambat proses perakitan.
9. Inhibitor neuramidase menghambat rilis virus.
10. Interferon menghambat transkripsi, translasi, sintesa protein, dan maturasi virus.
