SINDROM NEOPLASIA ENDOKRIN MULTIPEL (MEN)

(1)

SINDROM NEOPLASIA ENDOKRIN

MULTIPEL (MEN)

Sindrom neoplasia endokrin multipel (MEN) adalah sekelompok penyakit herediter yang menyebabkan lesi ploriferatif (hyperplasia, adenoma, dan karsinoma) di berbagai organ endokrin.

Dibagi dalam beberapa tipe yang memiliki karakteristik masing-masing yaitu  MEN tipe 1

 MEN tipe 2

 MEN tipe 2A

 MEN tipe 2B

(2)

(3)

NEOPLASIA ENDOKRIN MULTIPEL TIPE 1

(MEN 1)

DEFINISI

Neoplasma endokrin múltiple tipe 1 atau Wermer's síndrome menyebabkan kombinasi lebih dari 20 tumor endokrin dan non endokrin yang berbeda. Secara praktis MEN1 didefinisikan sebagai suatu kasus dimana terdapat 2 dari 3 tumor utama yang terlibat dengan MEN1 (parathyroid adenomas, entero-pancreatic endocrine tumors, and pituitary tumor). MEN1 diwariskan pada pola dominan autosomal.

(4)

PATOFISIOLOGI

Sindrom ini disebabkan mutasi inaktivasi tumor-suppressor gene MEN1 yang terletak di kromosom 11q13 yang merupakan suatu gen penekan tumor, hilangnya fungsi MEN1 mendorong proliferasi sel dan tumorgenesis.

(5)

MANIFESTASI KLINIS

Manifestasi klinis pada karier berhubungan dengan usia, mendekati nol dibawah usia 5 tahun, meningkat hingga 50% pada usia 20 tahun, dan dapat mencapai 95% pada usia 40 tahun.

NEOPLASIA ENDOKRIN MULTIPEL TIPE 2A

(MEN 2A)

DEFINISI

MEN tipe 2 adalah : sindrom keganasan menurun dominan autosom yang mengenai jaringan yang berasal dari ectoderm neural. Ditandai oleh onset multifocal perubahan patologis pada system endokrin yang berbeda. MEN 2 dibagi menjadi tipe A dan tipe B. yang akan dibahas selanjutnya adalah MEN 2A.

ETIOLOGI

Etiologi dari MEN 2 secara umum adalah :

 Mutasi germline protoonkogen RET pada kromosom 10q11.2, yang mempunyai 21 ekson

Penyebab MEN 2A atau dikenal dengan nama Sipple’s Syndrome adalah sebagai berikut :

(6)

 Defek genetic pada kromosom 10 dengan mutasi RET protoonkogen

 Mutasi ini sama dengan yang terjadi pada FMTC (Familial Medullary Thyroid Carcinoma) pada MEN 2B

PATOFISIOLOGI

 RET mengkode reseptor tirosin kinase yang berkombinasi dengan ko-reseptor,GFRα

 Secara normal akan teraktivasi oleh GDNF (Glial Cell-Derived Neurotrophic Factor) atau anggota dari TGFβ, keluarga peptide meliputi artemin, persephin, dan neurturin

 Di sel C, reserphin akan mengaktivasi kompleks reseptor RET/GFRα-4 dan sebagian bertanggung jawab terhadap perpindahan sel C ke kelenjar tiroid

 Di saluran pencernaan, GDNF mengaktivasi kompleks RET/GFRα-1

 Mutasi pada RET akan menginduksi aktivasi reseptor, menjelaskan transmisi dominan autosomal dari gangguan tersebut

Mutasi terlokalisir terjadi pada 2 regio RET tirosin kinase reseptor

1. Cystein-domain ekstraseluler. Merupakan poin mutasi pada kode sekuens untuk 1 dari 6 sistein (kodon 609, 611, 618, 620, 630, or 634). Mutasi ini menyebabkan penggantian asam amino yang menginduksi dimerisasi reseptor

 Mutasi kodon 634 terjadi pada 80% MEN 2A 2. Kantung pengenal substrat pada kodon 918

 Terjadi pada 90% MEN 2B

(7)

MANIFESTASI KLINIS

Manifestasi dari MEN 2A meliputi :

 Tiroid  MCT (Medullary Carcinoma of Thyroid)

 Manifestasi paling umum dan sering muncul pertama kali sebagai gambaran klinis pada individu dengan keterlibatan multiorgan

 Merupakan gambaran klinis yang dominan pada MEN 2A

 80-100% individu dengan factor risiko akan mengalami MCT

 Sering terjadi pada masa anak-anak

 Proses neoplasia meliputi sel C tiroid. Sel ini berasal dari neural crest/neuroektoderm

 Dimulai dari hyperplasia sel yang memproduksi kalsitonin

 Tumor berukuran > 1 cm dan sering dihubungkan dengan metastase local dan jauh

 Biasanya tumor mengenai kedua lobus dan sering mengalami kalsifikasi

 Tumor tersebut akan memproduksi kalsitonin dalam jumlah yang besar akan tetapi kalsitonin tidak akan mempengaruhi level kalsium pasien

 Hormone ini merupakan marker yang baik untuk menilai progresifitas penyakit serta respon terhadap terapi

 Tumor lain yang diproduksi oleh tumor tersebut antara lain : ACTH, MSH, somatostatin dan E-endorfin

 Sekresi substansi-substansi vasoaktif ini akan menyebabkan diare berat

 Medulla adrenal  Feokromositoma

 Ditemukan pada hampir 50% pasien MEN 2A, dan setengahnya terjadi secara bilateral

 Ada beberapa hal yang menjadi pembeda antara feokromositoma dengan bentuk lain MEN 2A, yaitu :

1. Insidensi lebih tinggi pada pasien dengan FMTC dibandingkan dengan pada penyakit sporadic. 7 : 1

2. Cenderung mempengaruhi kedua kelenjar adrenal dan kelenjar di lokasi ektopik

3. Dapat terjadi bertahun-tahun setelah seseorang menderita MTC 4. Sering ditemukan pada pasien lebih tua

5. Cenderung terjadi setelah dilakukan pengangkatan tumor pertama

 Produksi epinefrin cenderung melebihi produksi norepinefrin

(8)

 Gejala paling sering adalah : hipertensi paroksismal, sakit kepala episodic, palpitasi, berkeringat dan kulit yang memutih

 Paratiroid  Hiperparatiroidisme

 Terjadi pada 15-20% MEN 2A, tetapi tidak terjadi pada MEN 2B

 Puncak insidensi adalah pada decade ketiga sampai keempat kehidupan

 Gejala yang ditemui sama seperti gejala umum hiperparatiroid

NEOPLASIA ENDOKRIN MULTIPEL TIPE 2B

(MEN 2B)

Neoplasia endokrin multiple tipe 2 sebenarnya adalah dua kelompok penyakit berbeda yang disatukan oleh adanya mutasi aktivasi protoonkogen RET. Pada men 2B, organ yang umum terkena adalah tiroid dan medulla adrenal. Spektrum penyakit tiroid dan medulla adrenal serupa dengan yang ditemukan pada MEN 2A. namun, tidak seperti MEN 2A, pasien dengan MEN 2B

 Tidak mengalami hiperparatiroidisme primer

 Mengalami manifestasi ekstraendokrin: ganglioneuroma di mukosa (saluran cerna, bibir dan lidah) dan habitus marfanoid. Karakteristik habitus marfanoid: tinggi, kurus, body, dengan tangan dan kaki panjang, perkembangan otot yang buruk, dorsal kyphosis, pectus excavatum.

MANIFESTASI KLINIS

Component Frekuensi

Multiple mucosal neuromas 100%

Medullary thyroid carcinoma 100%

Marfanoid habitus 70%

Pheochromocytomas 50%

Ganglioneuromatosis of bowel >40%

Konsisten komponen dari tipe 2B memperlihatkan MUCOSAL NEUROMAS. Karakteristik yang diperlihatkan dari neuromas termasuk:

(9)

2. Lesi oral di awal kehidupan, sering dalam awal decade atau bahkan pada kelahiran. 3. Lesi terdiri dari hypertrophi serabut saraf.

(10)

PATOFISIOLOGI

Most common mutations of the RET proto-oncogene associated with MEN 2 syndrome

(11)

NEOPLASIA ENDOKRIN MULTIPEL TIPE

LAIN

SINDROM McCUNE-ALBRIGHT

DEFINISI

Sindrom ini merupakan suatu kelainan yang terdiri atas trias yaitu  dysplasia fibrosa polikistik,

 lesi pigmentasi kulit coklat terang, (titik café-au-lait),  dan endokrinopati (biasanya pubertas prekoksius). PATOFISIOLOGI

Ini diakibatkan oleh terjadinya mutasi pada subunit alpha dari protein GS. seperti

yang kita ketahui protein GS berikatan dengan reseptor permukaan sel untuk

mengaktifasi adenilat siklase yang pada akhirnya menimbulkan respon seluler. Mutasi pada sindrom McCune-Albright terjadi mutasi pada Arg201 pada subunit GS, mutasi ini

mengakibatkan perpanjangan aktifitas dari GS dan tidak memungkinkan aktifasi dari

adenilat siklase. Peningkatan level dari siklik adenosin monofosfat mengakibatkan proliferasi seluler dan sekresi hormon

MANIFESTASI KLINIS

Abnormalitas endokrin multiple akan muncul. Pubertas prekoksius lebih sering terjadi pada perempuan dibandingkan dengan laki-laki dan independent gonadotropin. Hipertiroid dikibatkan oleh nodul tiroid autonomic. Akromegali diakibatkan adenoma pituitari yang memproduksi hormon pertumbuhan, dan biasanya juga prolactin.

Hiperfungsi adrenokortikal diakibatkan oleh adenoma adrenal tidak tergantung ACTH. Jaringan fibrosa displatik akan menghasilkan factor humoral yang akan mengakibatkan rakitis hipofosfatemik, dengan konsentrasi kalsium normal, kelparan fosfat, level 1,25-dihidroksivitamin D3.