PERBANDINGAN NEUTROPHIL GELATINASE ASSOCIATED
LIPOCALIN (NGAL) DAN CYSTATIN C SERUM TERHADAP DETEKSI
CEDERA GINJAL AKUT PADA PASIEN SEPSIS DI RUMAH SAKIT
UMUM PUSAT HAJI ADAM MALIK MEDAN
TESIS
Oleh:
ARWAN PARDOMUAN HASIBUAN
NIM : 117114016
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK/SPESIALIS
DEPARTEMEN/SMF ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
RSUP HAJI ADAM MALIK
MEDAN
2017
PERBANDINGAN NEUTROPHIL GELATINASE ASSOCIATED
LIPOCALIN (NGAL) DAN CYSTATIN C SERUM TERHADAP DETEKSI
CEDERA GINJAL AKUT PADA PASIEN SEPSIS DI RUMAH SAKIT
UMUM PUSAT HAJI ADAM MALIK MEDAN
TESIS
Oleh:
ARWAN PARDOMUAN HASIBUAN NIM : 117114016
Pembimbing I:
Prof. dr. Achsanuddin Hanafie, SpAn, KIC, KAO
Pembimbing II:
DR.dr.Nazaruddin Umar, SpAn, KNA
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK/SPESIALIS
DEPARTEMEN/SMF ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
RSUP HAJI ADAM MALIK
MEDAN
KATA PENGANTAR
Puji syukur saya panjatkan kepada Allah SWT atas segala berkat dan karunia-Nya sehingga saya dapat menyelesaikan penulisan tesis ini, sebagai salah satu syarat dalam menyelesaikan pendidikan Spesialis dalam bidang Ilmu Anestesiologi dan Terapi Intensif di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan.
Saya menyadari bahwa dalam penulisan tesis ini jauh dari sempurna dan masih banyak kekurangan, baik isi maupun bahasa penyampaiannya. Meskipun demikian, besar harapan saya agar tulisan ini dapat memberikan manfaat dan menambah khasanah serta perbendaharaan dalam penelitian di bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/ RSUP H. Adam Malik Medan, khususnya mengenai:
“PERBANDINGAN NEUTROPHIL GELATINASE ASSOCIATED
LIPOCALIN (NGAL) DAN CYSTATIN C SERUM TERHADAP DETEKSI
CEDERA GINJAL AKUT PADA PASIEN SEPSIS DI RUMAH SAKIT
UMUM PUSAT HAJI ADAM MALIK MEDAN“
Dengan selesainya penulisan tesis ini, maka pada kesempatan ini saya mengucapkan terima kasih dan penghargaan setinggi – tingginya kepada yang terhormat: Prof. dr.Ahsanuddin Hanafie SpAn KIC KAO dan DR.dr.Nazaruddin Umar SpAn KNA atas kesediaannya sebagai pembimbing penelitian saya ini, Dr. dr. Taufik Ashar, MKM sebagai pembimbing metodologi penelitian, walaupun ditengah kesibukan beliau masih dapat meluangkan waktu dan dengan penuh perhatian serta kesabaran, memberikan bimbingan, saran dan pengarahan yang sangat bermanfaat kepada saya dalam menyelesaikan tulisan ini.
Dengan berakhirnya masa pendidikan saya di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan, maka pada kesempatan ini perkenankanlah saya menyampaikan penghargaan dan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada: Yang terhormat Bapak Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. Runtung Sitepu, SH. MHum, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe, SpS(K) atas kesempatan yang telah diberikan kepada
i
5
saya untuk mengikuti program pendidikan dokter spesialis (PPDS) I di bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan.
Yang terhormat Ketua Departemen/SMF Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU/ RSUP H. Adam Malik Medan, dr. Akhyar H Nasution SpAn. KAKV dan Prof. dr.Ahsanuddin Hanafie, SpAn, KIC, KAO sebagai Ketua Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif, dr.Tasrif Hamdi Mked.An SpAn sebagai Sekretaris Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif, dan dr. Cut Meliza Mked.An SpAn sebagai Sekretaris Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif, terima kasih saya persembahkan karena telah memberikan izin, kesempatan, ilmu dan pengajarannya kepada saya dalam mengikuti pendidikan spesialisasi di bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif hingga selesai.
Yang terhormat guru – guru saya di jajaran Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif FK-USU/ RSUP H. Adam Malik Medan: dr. A. Sani P. Nasution, SpAn. KIC; dr. Chairul M. Mursin, SpAn, KAO; Prof. dr. Achsanuddin Hanafie, SpAn. KIC. KAO; dr. Hasanul Arifin SpAn, KAP, KIC; DR. dr. Nazaruddin Umar, SpAn. KNA; dr. Akhyar H. Nasution, SpAn. KAKV; dr. Asmin Lubis, DAF, SpAn. KAP. KMN; dr. Ade Veronica HY, SpAn. KIC; dr. Yutu Solihat, SpAn. KAKV; dr. Soejat Harto, SpAn. KAP, (Alm) dr. Muhammad AR, SpAn KNA; dr Syamsul Bahri Siregar, SpAn; dr. Tumbur, SpAn; dr. Walman Sihotang, SpAn; LetKol (CKM) dr. Nugroho Kunto Subagio, SpAn; DR. dr. Dadik W. Wijaya, SpAn; dr. M. Ihsan, SpAn, KMN; dr Qodri F. Tanjung, SpAn, KAKV; dr. Guido M. Solihin, SpAn, KAKV; dr. Rommy F Nadeak, SpAn; dr. Rr. Shinta Irina, SpAn; dr. Andriamuri P. Lubis MKed(An), SpAn; dr. Cut Meliza Zainumi, MKed(An), SpAn; dr. Mhd. Arshad, MKed(An), SpAn; dr. Chrismas G. Bangun, MKed(An), SpAn; dr. Mayor Laut (K) Eko Wahyudi, SpAn; dr. Raka Jati P. M Ked(An), SpAn, dr. Bastian Lubis MKed(An), SpAn; dr. Wulan Fadine MKed(An), SpAn; dr. A. Yafiz Hasbi MKed(An), SpAn dan dr. Tasrif Hamdi MKed(An), SpAn, saya ucapkan terima atas segala ilmu, ketrampilan dan bimbingannya selama ini dalam bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif sehingga semakin menumbuhkan rasa percaya diri dan tanggung jawab saya
ii
terhadap pasien serta pengajaran dalam bidang keahlian maupun pengetahuan umum lainnya yang kiranya bermanfaat bagi saya dikemudian hari. Kiranya Tuhan YME memberkati guru-guru saya tercinta.
Yang terhormat Bapak Direktur RSUP H. Adam Malik Medan, Bapak Direktur RSUD dr. Pirngadi Medan, Karumkit TK II Putri Hijau Medan, Bapak Direktur RS Haji Medan yang telah mengizinkan dan memberikan bimbingan serta kesempatan kepada saya untuk belajar menambah ketrampilan dan dapat menjalani masa pendidikan di rumah sakit yang beliau pimpin, tak lupa saya haturkan terima kasih.
Sembah sujud dan rasa syukur saya persembahkan kepada kedua orang tua tercinta, ayahanda : H Gading Hasibuan dan ibunda : Hj Nurjannah Ritonga, saya sampaikan rasa hormat dan terima kasih saya serta penghargaan atas doa dan perjuangannya yang tiada henti serta dengan kasih sayang yang telah diberikan kepada saya, semenjak saya masih dalam kandungan, dilahirkan, dibesarkan dan diberikan asuhan, bimbingan, pendidikan serta suri tauladan yang baik sehingga saya dapat menjadi pribadi yang dewasa, berakhlak, memiliki landasan yang kokoh dalam menghadapi tantangan dalam perjalanan kehidupan ini dan menjadi anak yang berbakti kepada orang tua dan berguna bagi masyarakat, bangsa dan negara. Dengan memanjatkan doa kepada Allah SWT ampunilah dosa kedua orang tua saya serta sayangilah mereka sebagaimana mereka menyayangi saya sewaktu kecil.
Yang tercinta teman-teman sejawat peserta pendidikan keahlian Anestesiologi dan Terapi Intensif khususnya dr. Fiza, dr. Hafniana, dr. Riko, dr. Izhar, dr. Andrias, dr. Fikri, dr. Metty, dr. Taor, dr. Angga, dr. Fahmi, dr. Mohammer Pasha, dr. Riki, yang telah bersama sama baik duka maupun suka, saling membantu sehingga terjalin rasa persaudaraan yang erat dengan harapan teman-teman lebih giat lagi sehingga dapat menyelesaikan studi ini. Semoga Tuhan Yang Maha Esa selalu memberkati kita semua.
Kepada paramedis dan karyawan Departemen/SMF Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU/ RSUP H. Adam Malik Medan, RS Haji Medan, RSUP
iii
7
Pirngadi Medan dan RS Kodam II Bukit Barisan Medan yang telah banyak membantu dan bekerjasama selama saya menjalani pendidikan dan penelitian ini.
Dan akhirnya izinkan dan perkenankanlah saya dalam kesempatan yang tertulis ini memohon maaf atas segala kekurangan saya selama mengikuti masa pendidikan di Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang saya cintai.
Semoga segala bimbingan, bantuan, dorongan, petunjuk, arahan dan kerjasama yang diberikan kepada saya selama mengikuti pendidikan, kiranya mendapat berkah dari Allah SWT.
Medan, Juli 2017 Penulis
(dr. Arwan P Hasibuan)
iv
DAFTAR ISI
2.1.6 Fakor Risiko dan Penyebab Cedera Ginjal Akut ... 23
9
2.2 Penanda Biologis Cedera Ginjal Akut ... 25
2.2.1 Kreatinin Sebagai Penanda Cedera Ginjal Akut ... 25
2.2.2 Kemunculan Penanda Biologis Baru Dalam Mendiagnosis CGA ... 27
2.2.3 Cystatin C ... 34
2.3 Mengukur Laju Filtrasi Glomerulus ... 37
2.4 Cedera Ginjal Akut Pada Sepsis ... 38
3.10 Definisi Operasional ... 48
3.11 Rencana Manajemen dan Analisa Data ... 49
vi
BAB 4 HASIL PENELITIAN ... 50
4.1 Karakteristik Pasien Sepsis ... 50
4.2 Nilai Diagnostik NGAL dan Cystatin C Serum untuk Memprediksi Cedera Ginjal Akut pada Pasien Sepsis ... 51
4.2.1 Nilai Diagnostik NGAL untuk Memprediksi Cedera Ginjal Akut pada Pasien Sepsis ... 51
BAB 5 PEMBAHASAN ... 61
BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN ... 63
6.1 Kesimpulan ... 63
6.2 Saran ... 63
DAFTAR PUSTAKA ... 65
vii
11
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 : Sejarah Cedera Ginjal Akut10 Gambar 2.2 : Kriteria RIFLE 11
Gambar 2.3 : Proses cedera dan perbaikan cedera ginjal akut15 Gambar 2.4 : Perubahan morfologi pada tulus proksimal16 Gambar 2.5 : Efek vaskular pada cedera ginjal akut17 Gambar 2.6 : Anatomi nefron ginjal 18
Gambar 2.7 : Kidney injury continuum dan penanda biologis CGA26 Gambar 2.8 : Kerangka Teori38
Gambar 2.9 : Kerangka Konsep39
Gambar 4.1 : Kurva ROC dari NGAL pada saat T0 terhadap CGA49 Gambar 4.2 : Kurva Sensitifitas dan Spesifisitas dari NGAL pada saat
T0 terhadap CGA50
Gambar 4.3 : Kurva ROC dari NGAL pada saat T1 terhadap CGA51 Gambar 4.4 : Kurva Sensitifitas dan Spesifisitas dari NGAL pada saat
T1 terhadap CGA52
Gambar 4.5 : Kurva ROC dari Cystatin C pada saat T0 terhadap CGA53 Gambar 4.6 : Kurva Sensitifitas dan Spesifisitas dari Cystatin pada saat
T0 terhadap CGA54
Gambar 4.7 : Kurva ROC dari Cystatin C pada saat T1 terhadap CGA55 Gambar 4.8 : Kurva Sensitifitas dan Spesifisitas dari Cystatin pada saat
T1 terhadap CGA56
viii
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 : Klasifikasi AKIN12
Tabel 2.2 : Stratifikasi risiko cedera ginjal akut20
Tabel 2.3 : Penanda biologis CGA pada beberapa situasi klinis25 Tabel 2.4 : Definisi Sepsis, Sepsis Berat dan Syok Sepsis31 Tabel 4.1 : Karakteristik Pasien Sepsis47
Tabel 4.2 : Sensitivitas, Spesifisitas, NPP, NPN, RKP dan RKN Dari NGAL Pada Saat T048
Tabel 4.3 : Sensitivitas, Spesifisitas, NPP, NPN, RKP dan RKN Dari NGAL Pada Saat T150
Tabel 4.4 : Sensitivitas, Spesifisitas, NPP, NPN, RKP dan RKN Dari Cystatin C Pada Saat T052
Tabel 4.5 : Sensitivitas, Spesifisitas, NPP, NPN, RKP dan RKN Dari Cystatin C Pada Saat T154
ix
13
DAFTAR SINGKATAN
AUC : Area under the curve
ADQI : The Acute Dialysis Quality Initiative AKIN : Acute Kidney Injury Network
BSA : Body surface area
CGA : Cedera ginjal akut
CrCl : Creatinin clearance
IL-18 : Interleukin-18
KIM-1 : Kidney injury molecule-1 LFG : Laju filtrasi glomerulus
NPP : Nilai prediksi positif
NPN : Nilai prediksi negatif
NGAL : Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin
RBF : Renal blood flow
RKP : Rasio kemungkinan positif
RKN : Rasio kemungkinan negatif
ROC : Receiver operating characteristic
RRI : Ruang rawat intensif
SOFA : Sequential Organ FailureAssessment SIRS : Systemic inflammatory response syndrome
SD : Standar deviasi
TPG : Terapi pengganti ginjal
x
ABSTRAK
Latar Belakang : CGA terjadi pada sekitar 7% dari seluruh pasien rawat inap dan sampai dengan 36% - 67% dari pasien kritis. Sepsis merupakan penyebab paling sering dari CGA di unit perawatan intensif. Beberapa biomarker yang dipakai selama ini untuk mendeteksi cedera ginjal akut antara lain menggunakan creatinin clearance, Cystatin C, NGAL, KIM-1, IL-18, dan lain-lain. Penelitian ini bertujuan untuk memperoleh alternatif penanda biologis yang baik untuk mendiagnosa cedera ginjal akut (CGA) pada pasien sepsis.
Metode : Uji klinis acak tersamar ganda yang dilakukan pada periode bulan Februari sampai dengan April 2017 di RSUP Haji Adam Malik Medan. Sebanyak 24 pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi diambil menjadi sampel. Seluruh sampel dilakukan pengumpulan urin selama 24 jam. Dilakukan pengambilan sampel darah untuk pemeriksaan NGAL dan Cystatin C serum pada T0. Pada pagi harinya dilakukan pengambilan sampel darah untuk pemeriksaan NGAL serum dan Cystatin C serum pada T1. Dilakukan pemeriksaan kreatinin urin dari urin yang dikumpulkan selama 24 jam untuk mengukur laju filtrasi glomerulus dengan menghitung creatinin clearance.
Hasil : Dari hasil pemeriksaan pada seluruh sampel, didapati nilai sensitivitas NGAL T0 58%, Cystatin C T0 42,9%. Nilai sensitivitas NGAL T1 52,9% dan Cystatin C T1 52,9%. Nilai spesifisitas NGAL T0 57,1% dan Cystatin C T0 42,9%. Nilai spesifisitas NGAL T1 57,1 % dan Cystatin C T1 57,1%.
Kesimpulan : NGAL serum lebih superior dibandingkan Cystatin C serum dalam mendeteksi cedera ginjal akut pada pasien sepsis di RSUP Adam Malik Medan, sehingga NGAL dapat dijadikan penanda biologis alternatif untuk mendeteksi cedera ginjal akut pada pasien sepsis.
Kata Kunci : Cedera ginjal akut, Sepsis, NGAL, Biomarker cedera ginjal akut, Adam Malik
xi
15
ABSTRACT
Background : CGA occurs in about 7% of all inpatients and up to 36% - 67% of critical patients. Sepsis is the most common cause of CGA in the intensive care unit. Some biomarkers that we used until now to detect acute renal injuries are creatinine clearance, Cystatin C, NGAL, KIM-1, IL-18, etc. The studies aims to obtain a good biological marker alternative to diagnose acute kidney injury (CGA) in septic patients.
Method: Double-Blind Randomized Controled trial was performed from February to April 2017 at Haji Adam Malik Hospital Medan. 24 patients that met the inclusion and exclusion criteria were taken into the sample. All urine samples were collected for 24 hours. Blood sampling was performed for NGAL and Cystatin C serum tests on T0. In the morning, blood samples were taken for serum NGAL and serum Cystatin C tests on T1. Urine creatinine was collected over 24 hours to measure glomerular filtration rate by calculating creatinine clearance.
Result: The result of examination on all sample that value of sensitivity NGAL T0 58%, Cystatin C T0 42,9%. The sensitivity values of NGAL T1 were 52.9% and Cystatin C T1 52.9%. Specificity values NGAL T0 57.1% and Cystatin C T0 42.9%. Specificity value of NGAL T1 57.1% and Cystatin C T1 57.1%.
Conclusions: Serum NGAL was more superiorly than serum Cystatin C to detect acute renal injury on septic patients in Adam Malik Hospital Medan, so NGAL could serve as an alternative biological marker for the detection of acute renal injury in septic patients.
xii
