BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Endometriosis 2.1.1 Definisi
2.1.2 Epidemiologi
Endometriosis selama kurang lebih 30 tahun ini menunjukkan angka kejadian yang meningkat. Angka kejadian antara 5%-15% ditemukan kasus endometriosis pada pasien operasi pelvik. Endometriosis jarang didapatkan pada orang Negro, lebih sering didapatkan pada wanita-wanita dari golongan sosio-ekonomi yang kuat.31 Endometriosis sering ditemukan pada wanita dengan usia reproduktif (usia 30-an sampai 40-an).32 Insidensi tertinggi endometriosis adalah pada wanita yang telah menjalani penilaian laparoskopi atau dengan nyeri panggul, endometriosis akan terdiagnosis 20%-50%.33
Baru baru ini, penelitian telah menemukan endometriosis pada wanita muda (19-21 tahun) dengan riwayat dismenore dan nyeri panggul kronik yang tidak terkontrol dengan pemberian obat golongan NSAID dan CHC, yaitu sekitar 35,5%-73%.34
2.1.3 Patogenesis
hidup. Sel-sel endometrium tersebut kemudian dapat mengadakan implantasi pada struktur pelvis.31,32,35
Teori lain mengenai perkembangan endometriosis dilontarkan oleh Robert Meyer, yaitu dikenal dengan teori metaplasia epitel selomik. Pada teori ini dikemukakan bahwa endometriosis terjadi karena rangsangan pada sel-sel epitel dari selom yang dapat mempertahankan hidupnya di daerah pelvis. Rangsangan ini menyebabkan metaplasi dari sel-sel tersebut, sehingga terbentuk jaringan endometrium.31 Selain itu dikemukakan juga teori pengendalian sirkulasi dan implantasi jaringan menstruasi ektopik melalui vena dan limfa, ataupun keduanya.1,31
Kegagalan mekanisme sistem imunitas untuk menghancurkan jaringan ektopik dan diferensiasi yang tidak normal pada endometriosis telah dilaporkan sebagai mekanisme yang mendasari kerusakan sel stroma. Hal ini berhubungan dengan peningkatan produksi estrogen dan prostaglandin, bersama dengan adanya resistensi progesteron.36
Gambar 1. Patogenesis Endometriosis37
2.1.4 Klasifikasi
Sistem skoring endometriosis menurut ASRM yang telah direvisi, penilaian terhadap lesi endometriosis pada peritoneum dan tuba menggunakan nilai yang berhubungan dengan ukuran lesi. Penilaian ini juga didasarkan pada perlengketan pada ovarium dan tuba fallopi. Dan juga terdapat penilaian untuk lesi yang dijumpai pada daerah cul-de-sac posterior. Sistem scoring
endometriosis diklasifikasikan sebagai berikut:
Beberapa sitokin mungkin mempunyai peranan dalam membentuk lingkungan yang memungkinkan implantasi dari sel endometriosis dan progresif dari penyakit. Peranan dan keberadaan beberapa sitokin pada serum dan cairan peritoneum pada wanita dengan endometriosis telah diteliti pada beberapa penelitian, walaupun data yang tersedia dari literatur kurang konsisten. Sel imun pada peritoneum mungkin mempunyai peranan pada pertumbuhan sel endometrium ektopik. Seperti telah dikatakan sebelumnya, peristiwa ini telah dianggap sebagai mekanisme yang mungkin dari perkembangan endometriosis: pengenalan imun terhadap sel endometriosis yang terganggu, kurangnya imunitas yang adekuat, aktivitas NK yang berkurang, peningkatan makrofag peritoneal yang aktif, yang memperlihatkan fungsi fagositosis yang terganggu, tetapi melepaskan beberapa faktor pertumbuhan dan proinflamasi. Kemungkinan bahwa implantasi endometriosis menstimulasi pengambilan dan aktivasi lekosit dan debris reflux menstruasi yang siklik pada kavum peritoneum mungkin meningkatkan reaksi inflamasi.46-48
Ketika menginfiltrasi ke dalam jaringan endometriotik, sel proinflamasi seperti makrofag diaktifkan oleh pelepasan dari sitokin dan kemokin proinflamasi secara lokal selama respon inflamasi. Dikarenakan lesi yang aktif dari endometriosis, inflamasi kronik berkembang pada jaringan disekitarnya dan ditemani oleh reaksi fibrous, dengan pembentukan bekas luka dan adhesi yang lokal.49,50
Sebuah organisme bereaksi terhadap luka jaringan dengan pengambilan sel imun dan pelepasan mediator selama inflamasi dan proliferasi limfosit yang signifikan dan sekresi sitokin berperan penting membangun kembali imunitas.49
Sudah ada bukti bahwa beberapa sitokin, seperti interleukin 1β
(IL-1β), tumor necrosis factor alpha (TNFα), IL-6, IL-10, IL-8, vascular endothelial growth factor (VEGF), dan monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) meningkat pada cairan peritoneal dari wanita dengan endometriosis.52-55
2.3 Inflamasi dan Endometriosis
Fasciani dkk menunjukkan bahwa sel-sel dari endometrium dapat berproliiferasi dan menginvasi matriks fibrin pada in vitro, yang akan membentuk jaringan kelenjar baru, stroma dan pembuluh darah yang serupa dengan proses awal terbentuknya lesi endometriosis. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa berkurangnya aktivitas sitotoksis dari sel T dan natural killer (NK) tampaknya memainkan peran penting dalam ketahanan, implantasi dan proliferasi sel-sel endometrium pada kavum peritoneum wanita yang menderita endometriosis. Keberadaan penyakit autoimun dengan endometriosis telah dilaporkan oleh beberapa peneliti. Peningkatan serum anti-endometrial antibodi menunjukkan adanya hubungan antara endometriosis dengan infertilitas yang tidak diketahui penyebabnya.58-61
dalam cairan peritoneum, dibandingkan dengan pasien dengan endometriosis yang tidak disertai adhesi. Dalam hal ini, Mohamed dkk memberikan hipotesa bahwa matrix fibrin yang persisten di dalam kavum peritoneum akan meningkatkan kemungkinan fregmen endometrium terdeposit sebagai akibat dari hipofibrinolisis.62-65
2.4 Leptin dan Reseptor Leptin
Leptin adalah adipokin yang diproduksi terutama oleh jaringan adipose putih memainkan peran penting tidak hanya dalam regulasi asupan makanan tetapi juga dalam pengendalian imunitas dan peradangan. Banyak penelitian menunjukkan bahwa tidak adanya leptin menyebabkan defisit kekebalan pada hewan dan model manusia secara signifikan meningkatkan kadar mortalitas. Leptin juga mengatur proses inflamasi dengan cara bertindak pada reseptornya yang banyak tersebar di populasi sel imun yang berbeda. Mekanisme molekul dimana leptin menentukan aksi biologinya juga telah dijelaskan baru-baru ini dan tiga jalur intraseluler telah terlibat dalam aksi leptin yaitu JAK-STAT, PI3K, dan ERK ½. 66,67
konsekutif sebagai dimer di membran plasma, setiap reseptor dari dimer yang berpasangan berhubungan dengan 1 molekul leptin.68
2.4.1 Mekanisme Molekular Leptin
Leptin memiliki homologi struktural dengan sitokin dari keluarga heliks rantai panjang yang mencakup IL-6, IL-11, IL-12, dan oncostatin M. Reseptor leptin, Ob-R, memiliki kesamaan struktur dengan golongan sitokin reseptor (gp130) superfamili kelas 1, yang meliputi reseptor IL-6, leukosit inhibitory factor (LIF), dan granulosit colony-stimulating factor (G-CSF). Ob-R ini diekspresikan oleh neutrofil, monosit, makrofag, subpopulasi sel T dan sel B, sel mast, sel dendritik (DC), dan sel natural killer (NK) . Setidaknya ada enam isoform yang berbeda dari reseptor leptin pada tikus; Ob-Ra, Ob-Rb, Ob-Rc, Ob-Rd, Ob-Re, dan Ob-Rf; semua ini adalah produk dari enam bentuk alternatif gen Ob-R. Dari semua isoform ini, Ob-Rb adalah satu-satunya bentuk panjang, yang berisi daerah sitoplasma yang menonjol yang mengandung beberapa motif yang diperlukan untuk transduksi sinyal dan mampu mengaktifkan jalur JAK-STAT. Cytokine receptor homologous 2 (CRH 2) adalah tempat pengikatan utama untuk leptin pada Ob-R. Imunoglobulin-like domain (Ig-like) dan fibronectin type III domain (FNIII) terlibat dalam aktivasi Ob-R. Peran CRH1 masih harus ditentukan.69,70
karakteristik tridemensi dari sitokin berikatan empat helix, seperti yang mengaktifkan jalur JAK-STAT.71
Selain itu, kloning gen OB-R yang dilaporkan menjelang akhir tahun 1995, bahwa reseptor leptin mempunyai urutan homologi yang sama dengan gp130, unit sinyal dari reseptor IL-6 yang memberi sinyal melalui jalur JAK-STAT. Kesamaan struktural leptin dan gen ObR berbagi dengan keluarga sitokin IL-6 mngarahkan pada penelitian fungsional in vitro yang membuktikan bahwa leptin mengaktifkan jalur JAK-STAT. 69,72
Leptin juga mengontrol dua jalur sinyal lainnya, yang dinamakan jalur extracelluler signal regulated kinase (ERK); salah satu jalur mitogen activated protein kinases (MAPK) dan pengaktifan
phosphoinoside-3kinase (PI3K). Janus-activated kinase phosphorylation dari Tyr985 (atau
phosphorylated JAK2, phosphorylated Tyr985) membantu pengambilan dan fosforilisasi dari SHP-2 (src homology 2-containing tyrosine phosphatase). Selanjutnya, SHP-2 yang terfosforilasi mengaktifkan jalur ERK melalui growth factor receptor binding-2 (GRB-2). Jalur ERK/MAPK diyakini mempunyai peran penting pada mekanisme regulasi sel T. Jalur ERK/MAPK dapat diaktifkan oleh reseptor leptin Ob-Ra dan Ob-Rb.73,74,75
ERK menghasilkan c fos dan egr-1(Early growth response protein 1), kedua protein ini berperan sebagai faktor transkripsi pada sel. Jalur
ERK dapat berhubungan dengan sinyal mitogenik G0/G1. ERK diketahui
sebagai checkpoint intraseluler untuk mitogenesis sel. Dengan
merangsang aktifitas ERK 1 akan menghasilkan proliferasi sel. Salah satu
hubungan antara siklus progresi sel dan jalur faktor pertumbuhan adalah
Cyclin D1, dimana gen Cyclin D1 diinduksi sebagai respon sekunder dari
stimulasi mitogenik.
Jalur kaskade MAPK/ERK bertanggung jawab untuk regulasi dari
progresi G1/S. proliferasi sel dikontrol oleh Cdk2 yang berhubungan
dengan CyclinE dan CyclinA meregulasi transisi G1/S dan progresi fase S.
Aktivasi Cdk2 tergantung pada lokalisasi di dalam nucleus. Blanhard dan
kawan-kawan melaporkan bahwa translokasi nuclear dari Cdk2 dan hasil
transisi G1/S berhubungan dengan interaksi dari Cdk2 dengan MAPK dan
tergantung pada aktivitas MAPK.
Jalur satu lagi merupakan proses fosforilasi yang independen pada bagian tirosin dari ObRb, membantu aktivasi phosphoinoside-3kinase (PI3K). Jalur ini asalnya dari JAK2, yang membantu pengambilan dan
fosforilasi insulin receptor substrate (IRS) protein. Jalur PI3K mempunyai peranan pada fase akut inflamasi, yang berbeda dengan JAK2/STAT3, yang merupakan proses yang lebih lambat dengan fungsi mengganggu transkripsi gen.73
Leptin mempunyai peranan penting pada regulasi sistem imun. Leptin memiliki efek positif pada timosit, membantu peningkatan kadar selT secara keseluruhan, dan menghambat transformasi dari sel T naïve menjadi sel Th2, yang merupakan anti inflamasi. Sebagai tambahan, leptin meningkatkan proliferasi makrofag dan monosit, sehingga meningkatkan sitokin inflamasi (TNFα, IL1, IL6). Tidak adanya leptin menyebabkan defek imunitas dan menyebabkan peningkatan mortalitas
karena infeksi. Leptin juga merupakan regulator utama dari respon inflamasi, dengan berperan sebagai proinflamasi.
2.4.1.1 Leptin dan Inflamasi Akut
Leptin mengatur produksi sitokin proinflamasi seperti Tumor Necrosis Factor Alpha (TNFα), Interleukin 1 (IL1), dan Interleukin 6 (IL6).
Sitokin-sitokin ini juga mengatur ekspresi dari leptin, yang menyebabkan keadadaan inflamasi kronik.
Banyak gen yang berhubungan dengan inflamasi, termasuk gen yang memberikan kode pada protein yang memberi respon kepada fae akut seperti tPA(tissue plaminogen activator), fibrinogenβ, lipocalin2,
PAP1, preprotachykinin, dan Mn SOD (manganese superoxide dismutase) dinduksi oleh leptin. Kadar leptin meningkat cepat pada keadaan inflamasi akut, yang diperantarai oleh sitokin, seperti TNFα, IL6 dan IL1β.76,77
2.4.1.2 Leptin pada Inflamasi Kronik
Bersama dengan fungsi leptin sebagai sitokin proinflamasi yang membantu melawan infeksi, ada bukti hubungan antara leptin dan risiko terjadinya inflamasi kronik dan penyakit autoimun. Kadar serum leptin meningkat pada banyak keadaan inflamasi kronik. Pada penelitian hewan untuk melihat efek leptin pada keadaan autoimun, terbukti bahwa leptin dapat meningkatkan autoreaktivitas. Sebagai tambahan, pada tikus yang defisiensi leptin dan reseptor leptin didapatkan bahwa terjadi resisten terhadap beberapa ekperimen untuk menginduksi penyakit autoimun.
2.4.1.3 Leptin dan Sistem Imun bawaan
Leptin berikatan dengan reseptornya pada makrofag dan monosit, meningkatkan fagositosis dengan mengatur stres oksidatif. Hal ini juga menyebabkan eicosanoid dan sintesis oksida nitrat, bertindak sebagai chemoattractant, meningkatkan sekresi sitokin, seperti IL-1RA, IL-1, IL-6, TNF-α, dan ligan CC-kemokin, dan mencegah apoptosis. Hal ini juga meningkat proliferasi sel sekitar, dan merangsang ekspresi penanda aktivasi, seperti CD69 dan CD25. Peningkatan jumlah, dan aktivasi monosit oleh phorbol-12 miristat 13-asetat (PMA) atau LPS yang sinergis ditingkatkan oleh leptin. 78-80
mengendalikan pertumbuhan dan pembelahan sel. Leptin merangsang fagositosis dengan merangsang fosfolipase dan meningkatkan produksi leukotrien B4, eikosanoid, NO, kolesterol acyltransferases-1, dan siklooksigenase 2. Leptin juga meningkatkan produksi hormon pertumbuhan dengan cara PKC dan jalur NO-dependent.81,82
2.4.1.4 Leptin dan Sistem Imun Adaptif
Leptin mempertahankan parenkim thymus melalui efek langsung anti-apoptosis pada sel T dengan merangsang ekspresi IL-7 pada sel epitel thymus medula, sebuah faktor pertumbuhan thymocyte. Selain itu, leptin mempengaruhi aktivasi limfosit T. Hipoleptinemia yang disebabkan oleh kelaparan menyebabkan atrofi timus dan frekuensi yang lebih tinggi dari infeksi, dan eksogen leptin rekombinan mencegah penurunan kortikal ganda positif CD4 + CD8 + thymocyte subpopulasi. Namun, leptin hanya dapat menginduksi proliferasi dan aktivasi limfosit matang pada darah perifer manusia jika dikelola dengan imunostimulan umum lainnya, seperti Concanavalin A (ConA) atau phytohemagglutinin (PHA). Yang penting, efek leptin terhadap proliferasi limfosit khusus untuk sub-populasi yang berbeda. Ini menghambat proliferasi sel T (CD4 + CD45RO +), tetapi merangsang proliferasi sel T naif (CD4 + CD45RA +). Ini berarti bahwa leptin meningkatkan produksi sitokin Th0 menuju pro-inflamasi (Th1, TNF-α, IFN-γ IL2, IL12, dan leptin itu sendiri), daripada fenotipe anti-inflamasi
(Th2, IL-4, IL-10). Tampaknya leptin bekerja langsung pada sirkulasi limfosit T, karena efek ini dapat diamati bahkan pada keadaan kurangnya monosit. Pada subpopulasi sel Th1, leptin mempromosikan pergantian IgG2a di sel B dan menginduksi produksi TNF-α dan IFN-γ, sementara hal
Dalam model hewan yang mempunyai defisiensi kronis leptin dan Ob-R, persentase, angka absolut, dan aktivitas sel-sel Treg meningkat, sehingga terjadi penurunan ketahanan terhadap penyakit autoimun. Ketika leptin digantikan, jumlah sel Treg kembali ke tingkat yang sama ditemukan pada tikus normal. Pada manusia, leptin memiliki efek yang sama pada sel Treg. Menariknya, sel Treg yang baru terisolasi dapat menghasilkan
jumlah yang signifikan leptin, dan mengekspresikan kepadatan tinggi dari Ob-R, yang membatasi proliferasi mereka.79
Selain efek pada CD4+ sel T, administrasi leptin dapat merangsang proliferasi limfosit B, NKT dan CD8 + T sel, dan meningkatkan respon sitokin. Interaksi antara leptin dan sitokin yang dua arah, dan keduanya saling merangsang.
2.4.2 Peranan Leptin dan Reseptor Leptin pada Endometriosis
Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa leptin memiliki fungsi biologis tertentu dalam endometrium normal manusia dan berperan dalam implantasi embrio dan remodeling endometrium. Sinyal dari leptin tampaknya penting untuk adhesi, proliferasi, kelangsungan hidup dan migrasi sel endometrium. Namun, hanya beberapa studi tentang peran fungsional leptin di endometriosis ada sampai saat ini. Sebuah studi menggunakan model endometriosis murine menunjukkan bahwa gangguan sinyal leptin dengan injeksi intraperitoneal antagonis reseptor leptin peptida mengganggu pembentukan lesi seperti endometriosis dan sebagai hasilnya ada pengurangan epitel kelenjar yang terorganisasi, ekspresi dan aktivitas mitosis VEGF-A. Meskipun adanya pengamatan ini, peran leptin dalam biologi sel endometrium dan dalam patogenesis endometriosis masih belum sepenuhnya dijelaskan dan mekanisme yang tepat dari respon terhadap leptin tidak dipahami dengan jelas.46
peran potensial leptin dalam pengembangan dan perkembangan endometriosis diperlukan penyelidikan lebih lanjut. Dengan melumpuhkan ObR mengganggu kemampuan leptin untuk menginduksi pertumbuhan sel, menunjukkan bahwa pertumbuhan sel yng dirangsang leptin dimediasi melalui ObR.46
Penemuan terakhir adanya peningkatan leptin pada cairan peritoneal pada wanita dengan endometriosis, bersamaan dengan adanya ObR pada jaringan endometriosis mengungkapkan bahwa leptin mungkin mempunyai peranan pada pertumbuhanan dan progesi dari endometriosis.46
endometriosis yang dirangsang oleh leptin. Hal ini mengindikasikan bahwa leptin meningkatkan pertumbuhan sel endometriosis dengan mengaktifkan JAK 2/ STAT 3 dan jalur ERK.44
2.5 Kerangka Teori Menstruasi retrograde
leptin
Ovarium, adiposit, uterus
Reseptor leptin Sel endometrium
ektopik
Aktivasi jalur JAK2/STAT3 dan ERK
Proliferasi sel Sistem imun seluler
! IL 6, IL 1, TNF α
Inflamasi kronik
! makrofag
VEGF, MMP, growth factor
neoangiogenesis Pertumbuhan dan perkembangan sel
endometrium ektopik
2.6 Kerangka Konsep
Variabel bebas Variabel tergantung Ekspresi
