Autoimunitas adalah respon imun terhadap antigen

Autoimun

Autoimun

Defenisi Autoimun

Autoimunitas adalah respon imun terhadap antigen

Defenisi Autoimun

Autoimunitas adalah respon imun terhadap antigen

jaringan sendiri yang disebabkan oleh mekanisme

normal yang gagal untuk mempertahankan self normal yang gagal untuk mempertahankan self tolerance sel B, sel T atau keduanya.

Kegagalan pada toleransi imunitas sendiri

Penyakit autoimun adalah kerusakan jaringan atau

Kegagalan pada sistem imun

1. Overactive response

‐ Hypersensitivity

‐ Hypersensitivity 

2. Auto‐reactive response 

‐ Autoimmunity

3 Ineffective response 3. Ineffective response

AUTOIMMUNITY VS AUTOIMMUNE DISEASE

AUTOIMMUNITY VS. AUTOIMMUNE DISEASE

A i di

Autoimmunity

… Self reaktive limfosit dan

Autoimmune disease

… Bergantung pada faktor 

genetik virus dan antibodinya kurang

… Berpotensi reversibel

genetik virus dan  hormon

… Terjadinya kerusakan 

… Insidennya lebih tinggi pada usia menua

yang parah pada jaringan

… Gejala klinis

… Kejadiannya perlahan 

tapi fatal

Pendahuluan

9 Dalam keadaan normal sistem imun tubuh tidak akan

menghancurkan antigen sendiri menghancurkan antigen sendiri.

9 Autoimunitas dapat didefinisikan Autoimunitas dapat didefinisikan sebagai breakdown pada

mekanisme yang bertanggung jawab pada self tolerance dan induksi respon imun terhadap komponen diri.

9

9 Dalam banyak penyakit autoimun diketahui bahwa produk sistem imun menyebabkan kerusakan diri

Postulat Koch = Kriteria autoimun

1. Autoantibodi atau sel T autoreaktif dengan spesifitas untuk organ yang terkena ditemukan pada penyakit

2. Autoantibodi dan atau sel T, ditemukan di jaringan dengan cedera.

3. Ambang autoantibodi atau respon sel T menggambarkan aktivitas penyakit.

4 P i b ik b ik

4. Penurunan respon autoimun memberikan perbaikan penyakit

5 T f tib di t l T k j k d

5. Transfer antibodi atau sel T ke pejamu sekunder menimbulkan penyakit autoimun pada resipien

6 Imunisasi dengan autoantigen dan kemudian induksi 6. Imunisasi dengan autoantigen dan kemudian induksi

Autoimun

A t i t j di k tik t b h tid k d t b d k

… Autoimun terjadi ketika tubuh tidak dapat membedakan

“self" dari "non-self"

… Terjadi akibat respon imun yang terlalu aktif terhadap … Terjadi akibat respon imun yang terlalu aktif terhadap

sel dan jaringan “diri sendiri”

… Mempengaruhi 5 8% dari populasi … Mempengaruhi 5-8% dari populasi

… 78% terkena adalah perempuan

… L bih d i 80 k di i t k it d t i

… Lebih dari 80 kondisi terkait dengan autoimun

Classification of autoimmune diseases

- Autoantibody

- Autoantibody

Penyebab penyakit Autoimune :

y

p

y

9

9 Kegagalan autoantibodi dan sel T mengenali sel

sendiri (toleransi diri hilang) 9

9 Autoantibodi dan sel T menyerang sel-sel sendiri

Jika T helper limfosit terlalu aktif. 9

9 Gangguan klinis yang diproduksi oleh respon

imun ke komponen jaringan normal dari tubuh 9

9 Ketidakmampuan untuk menghilangkan antigen

Causes of Autoimmunity

Causes

 

of

 

Autoimmunity

Susceptibility  ( ll

Triggering factors  (probably

genes (usually  multiple)

(probably  environmental)

L f t l

Loss of tolerance

( break down of tolerance ) cells activation cells activation regulatory 

Pathogenesis of

Pathogenesis of

autoimmune diseases

autoimmune diseases

Environment Hormones

Stochastic factors Genetic factors Critical

threshold

Autoimmunity (l f t l )

Initiation of pathogenesis threshold

Dendritic cell

(loss of tolerance)

Defective priming

Defective

Antigen presentation

• IFN? Secretion

• T independent Ab production

T cell

B cell _{I d i i}

Autoreactive

Auto Ab production

•Increased costimulation

•Cytokine help B cell

Increased activity Increased activity

T and B cells activation

Auto Ab production

•Abnormal complement fixation

•Defective phagocyte activation

• Increased apoptosis

• Defective AICD

Inflammation

p g y

•Circulating immune complex _• Defective cytokine production Tissue

damage

Penyebab Kelainan pada autoimun

y

p

… Destruksi satu type atau lebih pada jaringan tubuh

Pertumbuhan yang abnormal pada organ

… Pertumbuhan yang abnormal pada organ

Factors influencing  autoimmune diseases development 

14

Genetic HLA AS/ ASL C l i

… Genetic. HLA, FcgR, FAS/FASL, Complement proteins.

… Environmental: microbes … Environmental:  microbes

… Gender: females greater than males … Gender: females greater than males.

… Others: injury … Others: injury 

Autoimmune Diseases

… Examples of Autoimmune Diseasesp

† Two major categories

„ Systemic autoimmune diseases

„ Single-organ autoimmune diseases

… _{PENYAKIT dimediasi oleh ANTIBODI DAN KOMPLEKS} IMUN

… _{Organ-spesifik penyakit autoimun} IMUN

g p p y

„ _{Autoimun hemolitik anemia} „ _{Autoimun trombositopenia} „ _{Myasthenia gravis}

„ _{Penyakit Graves}

„ _{G d t Si d}

„ _{Goodpasture Sindrom}

† _{Sistemik penyakit autoimun}

„ _{Lupus eritematosus sistemik (SLE)Lupus eritematosus sistemik (SLE)}

† _{Penyakit yang disebabkan oleh autoimunitas atau}

reaksi terhadap antigen mikroba

PENYAKIT dimediasi oleh T SEL

… _{Organ-spesifik penyakit autoimun}

†

† _{Tipe 1 diabetes mellitus} † _{Multiple sclerosis}

…

… _{Sistemik penyakit autoimun}

† _{Rheumatoid arthritis} *

† *

† _{Sistemik sclerosis}

† _{Sjogren syndrome} *

…

… _{Penyakit yang disebabkan oleh autoimunitas atau} reaksi terhadap antigen mikroba

† _{P ki d ( ki C h l i li i )}

† _{Penyakit radang usus (penyakit Crohn, ulcerative colitis)}

Endocrine system

Organ

Organ--specific autoimmune diseasesspecific autoimmune diseases

Endocrine system

ƒ Autoimmune (Hasimoto’s) thyroiditis

ƒ Hyperthyroidism (Graves’ disease; thyrotoxicosis)

ƒ Type I diabetes mellitus (insulin-dependent or juvenile diabetes) I li i t t di b t

ƒ Insulin-resistant diabetes

ƒ Autoimmune adrenal insufficiency (Addison’s disease)

ƒ Autoimmune oophritis

N l t

Neuromuscular system ƒ Myasthenia gravis

ƒ Autoimmune polyneuritis ƒ Multiple sclerosis

Skin

ƒ Pemphigus and other bullous diseases

Hematopoietic system 9

Multiple sclerosis

ƒ Experimental allergic encephalomyelitis

Cardiopulmonary System

Rh ti diti

9 Autoimmune haemolytic anemia 9 Paroxysmal cold hemoglobinuria 9 Autoimmune thrombocytopenia 9 Autoimmune neutropenia

ƒ Rheumatic carditis

ƒ Goodpasture’s syndrome

ƒ Postcardiotomy syndrome (Dressler’s syndrome) p

Contoh2 penyakit Autoimun

B b h ki k

Beberapa contoh penyakit karena serangan sistem imun tubuh sendiri

9 Multiple sclerosis gangguan autoimun yang

mempengaruhi otak dan sistem saraf pusat tulang b l k

belakang

9 Myasthenia gravis gangguan neuromuskuler yang melibatkan otot dan saraf

melibatkan otot dan saraf

9 Reactive arthritis (peradangan sendi, saluran kencing dan mata))

9 Grave’s disease gangguan autoimun yang mengarah ke kelenjar tiroid hiperaktif

Beberapa contoh penyakit karena serangan sistem imun tubuh sendiri

9 Hashimoto tiroiditis (gangguan kelenjar tiroid)

9 P i i i ( l d h h

9 Pernicious anemia (penurunan sel darah merah yang terjadi ketika tubuh tidak dapat dengan baik menyerap vitamin B12 dari saluran pencernaan) menyerap vitamin B12 dari saluran pencernaan)

9 Penyakit Addison (penyakit yang terjadi ketika

kelenjar adrenal tidak memproduksi cukup hormon)j p p )

9 Systemic lupus erythematosus (SLE) gangguan

autoimun kronis, yang mempengaruhi kulit, sendi, i j l d l i

Sex-based Differences

21

Estrogen Estrogen

- causes autoimmunity (generally)

- stimulates prolactin secretion (helps regulate immune response) stimulates prolactin secretion (helps regulate immune response) - stimulates the gene for CRH (corticotropin-releasing hormone)

that promotes cortisol secretion

- causes more T_H1-dominated immune responses (promotes inflammation)

Testosterone

Examples of Organ Specific

Lungs of a patient with Goodpasture’s

Vitiligo Vitiligo

Hashimoto’s disease Graves-Basedow´s disease

Hashimoto s disease (thyroiditis)

hypofunction of thyreoid

Graves-Basedow´s disease - hyperfunction of thyreoid,

thyreotoxicosis

Graves Basedow s disease

hypofunction of thyreoid _{thyreotoxicosis}

HASHIMOTO’S THYROIDITIS

Kelenjar tiroid diserang oleh limfosit dan fagosit menyebabkan keradangan dan tiroid menjadi bengkak (goiter)

PENYAKIT AUTOIMUN MENURUT MEKANISME

1 Melalui autoantibodi Æ autoantigen (AIHA ITP Grave 1. Melalui autoantibodi Æ autoantigen (AIHA, ITP, Grave,

Hashimoto, miksedema primer, miastenia gravis, seliak)

2 Melalui antibodi dan sel T Æ terbentuk kompleks imun 2. Melalui antibodi dan sel T Æ terbentuk kompleks imun

Æ RA dan LES (sistemik), sindrome sjogren, guillain bare, miastenis gravis, grave, DM, hashimoto, ITP, , g , g , , , , pemfigus, dermatomiositis (organ)

3. Melalui kompleks antigen-antibodip g Æ LES, miastenia,

gravis, DM tipe I, sklerosis multipel

Sex differences in autoimmunity

Common Autoimmune Diseases

Name Affects…

Addison's disease adrenal cortex

Ankylosing spondylitis spine and sacroiliac joints

Antiphospholipid antibody syndrome (APS) veins and/or arteries.

Aplastic anemiap bone marrow

Diabetes mellitus type 1 insulin-producing beta cells

Goodpasture's syndrome kidneys and lungs

Gra es' disease h perth roidism Graves' disease hyperthyroidism

Guillain-Barré syndrome (GBS) peripheral nervous system

Hashimoto's disease Hypothyroidism atrofi

Idiopathic thrombocytopenic purpura platelets

Lupus erythematosus All tissue

Multiple sclerosis central nervous system Multiple sclerosis central nervous system

Rheumatoid arthritis bone joints

Syndromey Clinical Presentation Immunologic g Abnormality

Ataxia Telangiectasia Ataxia Telangiectasia Variable T and B cell

Ataxia Telangiectasia Ataxia, Telangiectasia Variable T and B cell

dysfunction

DiGeorge CHD, facies,

h h id

Thymic aplasia (CD8) hypoparathyroid

Dysmotile Cilia Situs inversus, male

infertility, ectopic preg,

Immotile cilia

URI and Pneum

Hyper IgE (Job) Coarse facies,

eczematoid rash,

Elevated serum IgE, Eosinophilia

retained prim teeth, Pneu

p

Wiskott-Aldrich Thrombocytopenia,

eczema

Symptoms

Diagnosa beberapa simptom pada penyakit autoimmune parah

… Kelelahan

… Kehilangan otot … kram

… Ruam

… Tubuh sakit … Tremor

… Irritability

… Keringat berlebihan

I i

… Kelelahan

… Kehilangan nafsu

makan

… Insomnia

… Kehilangan koordinasi

makan

Diagnosis

… Berdasarkan gejala dan deteksi antibodi … Berdasarkan gejala dan deteksi antibodi

… Antibodi terhadap antigen sel / jaringan terkait dideteksi dengan menggunakan imunofluoresensi dideteksi dengan menggunakan imunofluoresensi

… Antibodi terhadap antigen yang larut biasanya terdeteksi dengan ELISA atau radioimmunoassay terdeteksi dengan ELISA atau radioimmunoassay

… Juga diuji dengan cara Biological and

Immunological Tolerance

g

Ada tiga teori untuk menjelaskan hilangnya Imunologi Toleransi

† Clonal Deletion Theory- self reactive lymphnoid cells

destroyed during development of immune system

† Clonal Anergy Theory- self reactive T or B cells menjadi

lemah atau inactivated

† Idiotype Network Theory- network of antibodies mampu † Idiotype Network Theory network of antibodies mampu

Penyebab Kegagalan Imun :

y

g g

… Genetik … Genetik

… Defisiensi metabolisme dan biokimia … Defisiensi vitamin dan mineral

… Defisiensi vitamin dan mineral … Gangguan embriogenesis

P kit t i

… Penyakit autoimun

Gen gen yang berpengaruh pada autoimun

• Multiple sclerosis tertentu pada alela HLA DR

• Multiple sclerosis – tertentu pada alela  HLA‐DR 

(DRB1*1501_, DRB5*0101₎

SLE d C1 d C4

• SLE– pada C1q dan C4

• Secara genetik ditentukan melalui rendahnya 

ekspresi yang diberikan oleh non self‐antigen pada thymus

Susceptibility Factors Gender

… Increased risk associated with gender.

† e.g. Female to male ratio for

„ SLE 10:1

„ MS 5:1

„ Hashimoto's thyroiditis 4:1

Susceptibility Factors

Immune regulation genes

… Increased risk associated with changes in expression of immune regulation genes.

… Decreased expression of Fas, FasL, assoc with SLE. … Decreased amount of Complement proteins (C1, C2,

Faktor yang berperan pada autoimunitas

A Sequestered antigen A. Sequestered antigen

adalah antigen sendiri letak anatomi jauh adalah antigen sendiri letak anatomi jauh

sehingga tidak terpajan dengan sel B dan sel T dari sistem imun Keadaan normal sel T dari sistem imun. Keadaan normal dilindungi dan tidak ditemukan untuk dikenal sistem imun

Faktor yang berperan pada autoimunitas

B. Gangguan presentasi.

B. Gangguan presentasi.

Terjadi pada presentasi antigen, infeksi

Terjadi pada presentasi antigen, infeksi

meningkatkan respon MHC dan kadar sitokin yang rendah

sitokin yang rendah

mis : TGF-β dan gangguan respon terhadap

Faktor yang berperan pada autoimunitas

C Ekspresi MHC yang tidak benar C. Ekspresi MHC yang tidak benar.

Sel β pankreas pada penderita dengan

Sel β pankreas pada penderita dengan

IDDM mengekpresikan kadar tinggi MHC-1

dan MHC 2 sedang dan MHC-2, sedang

subjek sehat mengekpresikan MHC 1 yang

subjek sehat mengekpresikan MHC-1 yang

lebih sedikit dan tidak mengekpresikan

Faktor yang berperan pada autoimunitas

D. Aktivasi sel B policlonal. D. Aktivasi sel B policlonal.

Autoimunitas dapat terjadi oleh karena aktivasi Autoimunitas dapat terjadi oleh karena aktivasi

sel B policlonal oleh oleh virus EBV.

LPS dan parasit malaria merangsang sel B

Faktor yang berperan pada autoimunitas

E. Peran CD 4 dan reseptor MHC

Gangguan yang mendasari penyakit autoimun sulit diidentifikasi.

Penelitian pada model hewan menunjukkan p j

bahwa CD-4 merupakan efektor utama

pada penyakit autoimun

Faktor yang berperan pada autoimunitas

F Keseimbangan Th1 dan Th2 F. Keseimbangan Th1 dan Th2

Penyakit autoimun organ spesifik terbanyak terjadiy g p y j melalui sel T CD4.

Keseimbangan T1 dan th2 dapat mempengaruhi terjadinya autoimunitas.

Th1 Æ peran pada autoimunitas

Th2 Æ melindungi terhadap induksi dan progres Th2 Æ melindungi terhadap induksi dan progres

Faktor yang berperan pada autoimunitas

G. Sitokin pada autoimunitas.

Terapi pada Autoimmune Diseases

… Pharmacotherapypy

† Anti-inflammatories--steroids or NSAIDS.

† Other specific drugs for symptoms e.g. insulin

… Possible Immunotherapies

† Block co-stimulation

† Peptide vaccines. Inject peptides to block MHC and

prevent self peptides from binding.

† Oral Tolerance MBP ingested to induce tolerance

PENGOBATAN

… Prinsip : supresi respons imun atau mengganti

fungsi organ yang rusak

… Kontrol metabolik … Obat antiinflamasi … Imunosupresan

Summary

… Autoimun : kegagalan pada imunitas self tolerance

… Penyakit autoimun dapat dibagi dalam organ

… Penyakit autoimun dapat dibagi dalam organ

spesifik dan sistemik

… Defek genetik dalam molekul melibatkan sinyal

… Defek genetik dalam molekul melibatkan sinyal

transduksi atau komunikasi seluler.

… Penatalaksanaan masih sulit

… Penatalaksanaan masih sulit