SIMULASI KINEMATIKA TERAPI DIABETES TIPE 1
MENGGUNAKAN MINIMAL MODEL TERMODIFIKASI
DEMOS WIRA ARJUNA
DEPARTEMEN FISIKA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
PERNYATAAN MENGENAI SKRIPSI DAN
SUMBER INFORMASI SERTA PELIMPAHAN HAK CIPTA*
Dengan ini saya menyatakan bahwa skripsi berjudul Simulasi Kinematika Terapi Diabetes Tipe 1 Menggunakan Minimal Model Termodifikasi adalah benar karya saya dengan arahan dari komisi pembimbing dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi mana pun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir skripsi ini.
Dengan ini saya melimpahkan hak cipta dari karya tulis saya kepada Institut Pertanian Bogor.
Bogor, Juli 2014
Demos Wira Arjuna
ii
ABSTRAK
DEMOS WIRA ARJUNA. Simulasi Kinematika Terapi Diabetes Tipe 1 Menggunakan Minimal Model Termodifikasi. Dibimbing oleh AGUS KARTONO.
Pemodelan matematika sistem untuk glukosa-insulin dalam tubuh manusia menjadi salah satu topik yang menarik di bidang fisika sistem kompleks. Pemodelan itu dapat digunakan sebagai perlakuan terapi pengobatan pada penderita diabetes melitus tipe 1 (DMT1). Fungsi asupan glukosa dan suntikan insulin merupakan faktor penting dalam menjaga metabolisme tubuh, terutama konsentrasi gula darah. Minimal model dimodifikasi dengan menambahkan fungsi asupan glukosa F(t) dan suntikan insulin U(t) yang diperoleh dari persamaan diferensial oleh Nilam et al. Pengaturan jumlah kuantitas injeksi glukosa dan insulin dan pengaturan waktu injeksi mempengaruhi kinematika sistem glukosa-insulin dalam darah. Berdasarkan hasil penelitian, perlakuan terapi yang optimal diperoleh dengan melakukan pemberian suntikan insulin terlebih dahulu sebesar 560 μU/(mL.menit) pada rentang waktu t>0 hingga t<6 menit. Kemudian asupan glukosa diberikan sebesar 47 dan 23 mg pada waktu injeksi t0=7 menit dan t0=15 menit. Terakhir, suntikan insulin diberikan kembali sebesar 38.1 μU/(mL.menit) pada rentang waktu t>35 hingga t<180 menit, dalam intravenous glucose tolerance test (IVGTT) selama 200 menit. Nilai r2 pada kurva tersebut diperoleh sebesar 0.981.
Kata kunci: minimal model, asupan glukosa, suntikan insulin, terapi, diabetes mellitus Tipe 1
ABSTRACT
DEMOS WIRA ARJUNA. Simulation of Therapeutic Kinematics Type 1 Diabetes Using Modified Minimal Model. Supervised by AGUS KARTONO.
Mathematical modelling of glucose-insulin system in the human body is one of the interesting topic in physics of complex systems. It can be used as a therapeutic treatment of diabetes mellitus type 1. The function of exogenous glucose and insulin are important factors in maintaining the body’s metabolism, especially are the blood sugar’s consentration. Minimal model was modified with adding of exogenous glucose F(t) and insulin U(t) function that obtained from the differential equations by Nilam et al. Arrangement of glucose and insulin injection quantity and arrangement of time of injection time could affect the kinematics of glucose-insulin system in the blood. Based on our results, the optimum therapeutic treatment was obtained by first giving exogenous insulin at 560 μU/(mL.min) in the period t>0 to t<16 minutes. The values of exogenous glucose were given by 47 and 23 mg at injection time t0=7 min and t0=15 min. Finally, exogenous insulin was given at 38.1 μU/(mL.min) in the period t>35 to t<180 min, in the IVGTT during 200 min. The value of r2 at the graph was 0.981.
SIMULASI KINEMATIKA TERAPI DIABETES TIPE 1
MENGGUNAKAN MINIMAL MODEL TERMODIFIKASI
DEMOS WIRA ARJUNA
Skripsi
sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Sains
pada Departemen Fisika
DEPARTEMEN FISIKA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
Judul Skripsi : Simulasi Kinematika Terapi Diabetes Tipe 1 Menggunakan Minimal Model Termodifikasi
Nama : Demos Wira Arjuna NIM : G74100085
Disetujui oleh
Dr. Agus Kartono Pembimbing I
Diketahui oleh
Dr. Akhiruddin Maddu Ketua Departemen Fisika
PRAKATA
Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Allah subhanahu wa ta’ala atas segala karunia-Nya sehingga karya ilmiah ini berhasil diselesaikan. Tema yang dipilih dalam penelitian yang dilaksanakan sejak bulan September 2013 minimal model kinetika glukosa dan insulin diabetes, dengan judul Simulasi Kinematika Terapi Diabetes Tipe 1 Menggunakan Minimal Model Termodifikasi.
Terima kasih penulis ucapkan kepada Bapak Dr Agus Kartono selaku pembimbing yang telah banyak memberi pengarahan, motivasi, dan saran. Ungkapan terima kasih juga disampaikan kepada ayah, ibu, seluruh keluarga, sahabat, pihak editor, lembaga dikti selaku pemberi beasiswa peningkatan prestasi akademik (PPA), serta rekan seperjuangan satu topik penelitian di Departemen Fisika, dan Fisika angkatan 47 atas segala doa dan kasih sayangnya.
Semoga karya ilmiah ini bermanfaat.
Bogor, Juli 2014
viii
DAFTAR ISI
DAFTAR TABEL xii
DAFTAR GAMBAR xii
DAFTAR LAMPIRAN xii
PENDAHULUAN 1
Latar Belakang 1
Perumusan Masalah 2
Tujuan Penelitian 2
Manfaat Penelitian 2
Ruang Lingkup Penelitian 2
Hipotesis 2
TINJAUAN PUSTAKA 3
Sistem Glukosa dan Insulin Darah 3
Diabetes Tipe 1 4
Minimal Model Glukosa 4
Minimal Model Insulin 5
Pemodelan dari Kinematika Terapi Pengobatan untuk Diabetes 6
METODE 7
Waktu dan Tempat Penelitian 7
Alat 7
Prosedur Penelitian 8
HASIL DAN PEMBAHASAN 9
Perlakuan Kondisi Pertama pada Subjek 11
Perlakuan Kondisi Kedua pada Subjek 13
Perlakuan Kondisi Ketiga pada Subjek 14
Perlakuan Kondisi Keempat pada Subjek 15
Perlakuan Kondisi Kelima pada Subjek 16
Perlakuan Kondisi Keenam pada Subjek 17
SIMPULAN DAN SARAN 18
Saran 18
DAFTAR PUSTAKA 19
LAMPIRAN 20
x
DAFTAR TABEL
1 Variabel dan Parameter Minimal Model Glukosa 5 2 Variabel dan Parameter Minimal Model Insulin 6
DAFTAR GAMBAR
1 Sistem glukosa-insulin darah 3
2 Hasil simulasi minimal model glukosa antara waktu tanpa perlakuan
konsumsi glukosa dan suntikan insulin. 10
3 Hasil simulasi minimal model glukosa kondisi pertama. 12 4 Hasil simulasi minimal model glukosa kondisi kedua. 13 5 Hasil simulasi minimal model glukosa kondisi ketiga. 14 6 Hasil simulasi minimal model glukosa kondisi keempat. 15 7 Hasil simulasi minimal model glukosa kondisi kelima. 16 8 Hasil simulasi minimal model glukosa kondisi keenam. 17
9 Tampilan GUI: Simulasi Kinematika Terapi DMT1 21
DAFTAR LAMPIRAN
1 Data Eksperimen IVGTT Orang Normal/Sehat dari Pacini dan Bergman
(1986) 20
2 Tampilan GUI Kinematika Terapi Minimal Model Termodifikasi pada
DMT1 21
3 Program GUI Penelitian Simulasi Kinematika Terapi Diabetes Tipe 1 22 4 Program Simulasi Terapi Minimal Model Termodifikasi Diabetes Tipe 1
dengan Kondisi Pertama (Glukosa Eksogen & tanpa Infus Insulin) 24 5 Program Simulasi Terapi Minimal Model Termodifikasi Diabetes Tipe 1
dengan Kondisi Kedua (Infus Insulin & tanpa Glukosa Eksogen) 26 6 Program Simulasi Terapi Minimal Model Termodifikasi Diabetes Tipe 1
dengan Kondisi Ketiga ([i] Glukosa Eksogen & [ii] Infus Insulin) 28 7 Program Simulasi Terapi Minimal Model Termodifikasi Diabetes Tipe 1
dengan Kondisi Keempat ([i] Infus Insulin & [ii] Glukosa Eksogen) 29 8 Program Simulasi Terapi Minimal Model Termodifikasi Diabetes Tipe 1
dengan Kondisi Kelima ([i] Glukosa Eksogen, [ii] Infus Insulin, & [iii]
Glukosa Eksogen) 30
9 Program Simulasi Terapi Minimal Model Termodifikasi Diabetes Tipe 1 dengan Kondisi Keenam ([i] Infus Insulin, [ii] Glukosa Eksogen, & [iii]
PENDAHULUAN
Latar Belakang
Diabetes merupakan masalah global yang dapat menghancurkan manusia, sosial, dan dampak ekonomi. Diabetes Melitus (DM) adalah penyakit metabolik kronis yang ditandai dengan ketidakmampuan untuk mempertahankan konsentrasi glukosa darah dalam batas fisiologi yang disebabkan oleh malfungsi sistem glukosa-insulin. Pada tubuh penderita Diabetes Melitus (DM) akan memiliki konsentrasi glukosa darah melebihi normal dan gangguan metabolisme karbohidrat, lemak dan protein yang disebabkan oleh kekurangan hormon insulin. Di Amerika Serikat pada tahun 2007 dilaporkan terdapat 186.300 anak usia kurang dari 20 tahun yang menyandang DM tipe 1 atau tipe 2. Angka tersebut sama dengan 0,2% penduduk Amerika pada kelompok umur tersebut.1,2 Di Indonesia, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) memprediksi kenaikan jumlah pasien penderita DM dari 8,4 juta pada tahun 2000 menjadi sekitar 21,3 juta pada tahun 2030.3
Penyakit DM secara luas diklasifikasikan ke dalam dua kategori, diabetes tipe 1 dan diabetes tipe 2. Diabetes tipe 2 adalah jenis yang paling umum dari diabetes. Populasi diabetes tipe 2 di dunia hampir 90% sedangkan diabetes tipe 1 berada pada kisaran antara 5-10%.5 Penyakit DM disebabkan oleh kelainan sekresi insulin pankreas yakni tidak dapat memproduksi hormon insulin (tipe 1) atau sel-sel dalam tubuh tidak dapat menggunakan insulin dengan optimal untuk penyerapan glukosa (tipe 2). Tubuh manusia harus mempertahankan tingkat konsentrasi glukosa normal pada kisaran antara 70-110 mg/dL jika tingkat kadar glukosa seseorang berada di luar jangkauan tersebut, orang itu dianggap memiliki masalah glukosa darah yang dikenal sebagai hiperglikemia atau hipoglikemia.4 Efek jangka panjang dari diabetes akibat hiperglikemia dapat menyebabkan komplikasi dengan penyakit lain, yaitu kegagalan kronis ginjal, kerusakan retina yang dapat menyebabkan kebutaan, kerusakan jaringan saraf, dan bahkan kehilangan anggota tubuh. Begitupun dengan hipoglikemia yang dapat menyebabkan pusing, koma, atau bahkan kematian.4
Penderita diabetes melitus tipe 1 tidak dapat dicegah dan tidak dapat disembuhkan sehingga membutuhkan penyediaan insulin secara berkala untuk bertahan hidup. Terapi konvensional untuk penderita diabetes tipe 1 melibatkan insulin pengganti melalui beberapa suntikan harian (Multiple Daily Injections) atau subkutan infus insulin berkala (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion)5 dipandu dengan pengukuran glukosa darah harian. Pemberian suntikan insulin dapat beresiko terkena hipoglikemia apabila tanpa disertai asupan makanan (glukosa).5 Namun apabila asupan glukosa yang masuk ke dalam tubuh tidak terkendali maka dapat beresiko terkena hiperglikemia. Kombinasi dari suntikan insulin dan asupan glukosa yang baik dapat diperoleh kadar gula darah normal.
2
Perumusan Masalah Adapun perumusan masalah dari penelitian ini adalah:
1. Bagaimana model kinetika glukosa-insulin dapat memberikan gambaran sebagai terapi penderita diabetes tipe 1 ?
2. Bagaimana kombinasi asupan glukosa dan suntikan insulin yang optimal untuk mempertahankan kadar glukosa darah dalam rentang normal pada
minimal model termodifikasi bagi penderita diabetes tipe 1 ?
3. Berapakah nilai asupan glukosa F(t) dan suntikan insulin U(t) yang diperlukan untuk memperoleh hasil yang optimum ?
4. Apakah model hasil modifikasi ini cocok apabila dibandingkan dengan hasil eksperimen orang normal ?
Tujuan Penelitian
Tujuan penelitian ini adalah melihat kinematika glukosa darah dan insulin pada tubuh diabetes tipe 1 dengan melakukan modifikasi pada persamaan minimal model dan memperoleh nilai yang optimal dari fungsi pemberian asupan glukosa
F(t) dan suntikan insulin U(t) untuk menjalani terapi. Manfaat Penelitian
Manfaat dari penelitian ini ialah mengetahui pengaruh nilai fungsi asupan glukosa F(t) dan suntikan insulin U(t) dalam kinematika sistem glukosa dan insulin pada minimal model termodifikasi. Nilai kombinasi F(t) dan U(t) diharapkan dapat berfungsi sebagai faktor penting untuk melakukan terapi bagi penderita diabetes tipe 1 dan mengontrol kadar gula darah. Demikian model ini diharapkan dapat memberikan informasi pada penderita diabetes melitus tipe 1 untuk melakukan terapi tanpa beresiko hipoglikemia atau hiperglikemia.
Ruang Lingkup Penelitian
Ruang lingkup dalam penelitian ini mempelajari dan memahami kinetika glukosa dan insulin menggunakan teori minimal model. Kemudian mengkombinasikan fungsi asupan glukosa F(t) dan fungsi suntikan insulin U(t) yang diperoleh dari persamaan diferensial oleh Nilam et al7 dengan minimal model oleh Bergman et al6 pada tubuh penderita diabetes tipe 1. Hasil simulasi nantinya akan dibandingkan dengan karakteristik orang normal berupa data eksperimen dan diperoleh nilai optimum dari kombinasi tersebut. Metode numerik yang digunakan pada penelitian ini ialah menggunakan persamaan diferensial biasa orde 4 dan 5 (ode45).
Hipotesis
3
Gambar 1 Sistem glukosa-insulin darah4
asupan glukosa F(t) yang lebih kecil daripada pemberian suntikan insulin U(t) diperoleh kadar glukosa darah yang rendah sehingga penderita akan mengalami hipoglikemia. Pemberian jumlah asupan makanan dan suntikan insulin harus seimbang untuk mempertahankan kadar glukosa darah pada rentang normal sesuai dengan kondisi fisiologis tubuh manusia sehingga modifikasi minimal model yang diusulkan dapat digunakan untuk mengetahui kinematika glukosa darah dan insulin sebagai terapi penderita diabetes tipe 1.
TINJAUAN PUSTAKA
Sistem Glukosa dan Insulin Darah
Sistem glukosa-insulin adalah contoh dari sistem rangkaian tertutup fisiologis. Pada orang sehat, biasanya memiliki konsentrasi glukosa darah pada kisaran 70-110 mg/dL. Sistem glukosa-insulin membantu untuk menjaga keadaan stabil. Pada Gambar 1 sebuah deskripsi sistem sederhana ditampilkan.
4
Diabetes Tipe 1
Diabetes tipe 1 diderita sebagian besar anak - anak dan remaja, meningkatkan kekhawatiran di seluruh dunia pada tingkat 3 % per tahun. Sebanyak 70.000 anak di seluruh dunia diperkirakan mengidap diabetes tipe 1 setiap tahunnya. Jika tidak didiagnosis dan diobati dengan insulin, orang yang mengidap penyakit diabetes tipe 1 dapat mengalami koma diabetes juga dikenal sebagai
diabetic ketoacidosis, hal ini dapat mengancam keselamatan jiwa.7
Diabetes tipe 1 disebabkan oleh gangguan sistem autoimun yang mengakibatkan kerusakan sel-sel β pada pankreas yang memproduksi insulin, mengarah pada pengurangan produksi insulin secara drastis bahkan tidak ada sama sekali insulin yang dihasilkan. Pada saat ini, para peneliti tidak mengetahui secara pasti apa penyebab sistem imun tubuh menyerang sel-sel β, namun diyakini bahwa autoimun, faktor keturunan, dan faktor lingkungan, mungkin virus terlibat didalamnya.7
Pada tingkat produksi ini, insulin tidak mampu untuk menurunkan kadar glukosa darah cukup cepat, ketika orang makan. Glukosa darah meningkat tajam karena kehilangan fungsi lain dari insulin, yaitu fungsi untuk menghentikan produksi glukagon, ketika tingkat glukosa darah tinggi. Alhasil, kadar glukosa darah sangat tinggi apabila tidak dilakukan pengobatan. Jika tingkat glukosa darah berada di atas 180 mg/dL, beberapa glukosa dilepaskan bersama dengan urin. Gejala-gejala diabetes tipe 1 ialah kelelahan, kelaparan, dan kehilangan berat badan. Diabetes tipe 1 atau dikenal sebagai Insulin Dependent Diabetes Mellitus (IDDM) perlu mempertahankan kadar glukosa normal dengan diet seimbang dan latihan fisik aktif, tetapi penderita memerlukan insulin setiap hari untuk bertahan hidup.4
Minimal Model Glukosa
Minimal model glukosa menjelaskan bagaimana tingkat glukosa berperilaku menurut data insulin yang terukur selama IVGTT. Model ini adalah satu model kompartemen yang dibagi menjadi dua bagian. Bagian pertama adalah penjelasan bagian utama tentang penggunaan dan penyerapan glukosa. Bagian kedua menjelaskan mengenai insulin aktif yang merupakan pelaku interaksi (interaktor) jarak jauh dimana tingkat mempengaruhi penyerapan glukosa oleh jaringan interstisial serta penyerapan dan produksi oleh hati. Kedua bagian tersebut dijelaskan secara matematis oleh dua persamaan diferensial4,12 diberikan oleh :
( )
= − ( ) − ( ) ( ) (0) =
... (1)
( )
= − ( ) + ( ( ) − ) (0) = 0
5 Tabel 1 Variabel dan Parameter Minimal Model Glukosa
Simbol Satuan Keterangan
G(t) mg/dL Konsentrasi glukosa darah
Gb mg/dL Konsentrasi glukosa darah basal
t menit Waktu
I(t) μU/mL Konsentrasi insulin darah
Ib μU/mL Konsentrasi insulin basal
X(t) 1/menit Efek dari insulin aktif (aksi insulin)
p1 1/menit SG atau sama dengan efektivitas glukosa, yaitu
penyerapan atau pembersihan glukosa tidak bergantung pada peningkatan insulin
p2 1/menit Laju penggunaan insulin aktif
p3 L/(menit2.mU) Peningkatan kemampuan serapan disebabkan oleh insulin
Sumber : Esben dan Jensen4 (2007)
Minimal model glukosa juga dapat memberikan informasi tentang efektivitas glukosa dan sensitivitas insulin sebagai dua parameter penting. Efektivitas glukosa (SG) dari seorang individu dapat dijelaskan sebagai peningkatan kuantitatif hilangnya glukosa dalam menanggapi naiknya konsentrasi glukosa plasma. Sensitivitas insulin (SI) pada keadaan mapan adalah pengaruh kuantitatif insulin untuk meningkatkan kemampuannya dalam proses hilangnya glukosa.6 Efektivitas glukosa SG dan sensitivitas insulin SI diberikan oleh:
= dan =
... (3)
Minimal Model Insulin
Model yang menjelaskan kinetika glukosa sebagai sebuah produk masukan data insulin telah dijelaskan. Tetapi gambaran dari kinetika insulin tidak dapat dijelaskan dari persamaan diferensial sebelumnya. Bergman menyajikan minimal model kinetika insulin, dijabarkan oleh persamaan diferensial berikut ini4 :
( )
= [ ( ) − ] − [ ( ) − ] (0) =
6
Pemodelan dari Kinematika Terapi Pengobatan untuk Diabetes
Model oleh Nilam7 mengasumsikan bahwa hilangnya glukosa adalah sebuah fungsi linear baik glukosa dan insulin. Sekresi insulin sebanding dengan glukosa dan hilangnya insulin sebanding dengan konsenstrasi insulin plasma.7 Modifikasi persamaan diferensial digabungkan untuk glukosa plasma dan konsentrasi insulin, ketika tingkat glukosa plasma puasa orang normal adalah 70-120 mg/dL, diberikan sebagai berikut:
= − ℎ + ( − ) ( − ) + ( )
... (5)
ℎ
= ( − ) ( − ) − ℎ + ( )
... (6) dimana, g(t) adalah konsentrasi glukosa plasma, h(t) adalah konsentrasi insulin, li adalah konstanta sensitivitas, i = 1,2,3,4,5,6, F(t) adalah sumber masukan makanan untuk glukosa plasma, I(t) adalah masukan insulin dan U(g0-g) adalah fungsi unit satuan.
Insulin eksternal (suntikan insulin) akan diberikan melalui suntikan pada tingkat jaringan lemak yang berada dibawah kulit (subkutan) secara berkala, isinya dibocorkan ke dalam sistem selama periode waktu terrtentu. Oleh karena itu, I(t)
didefinisikan sebagai,
( ) = ̅ − +
pada t = t0, I(t) = 0 sehingga, = − ̅ maka ( ) = (̅ ) ... (7) dimana ρ adalah jumlah kuantitas injeksi, t0 adalah waktu injeksi, dan ̅ adalah jeda waktu maksimum dari injeksi.
Kemudian sumber asupan glukosa didefinisikan sebagai F(t) dan dalam bentuk persamaan eksponensial menurun yang diberikan oleh :
( ) = 0, ,( ) ≤ ,>
... (8) Tabel 2 Variabel dan Parameter Minimal Model Insulin
Simbol Satuan Keterangan
G(t) mg/dL Konsentrasi glukosa darah
t menit Waktu
I(t) μU/mL Konsentrasi insulin darah
Ib μU/mL Konsentrasi insulin basal
p4 1/menit Laju penundaan insulin darah
p5 mg/dL Tingkat glukosa basal
p6 mU.dL/(L.mg.menit) Laju pankreas melepaskan insulin setelah injeksi glukosa
7 dimana, S adalah jumlah asupan glukosa (mg) dan α adalah konstanta waktu yang diperlukan untuk meluruh asupan glukosa (menit-1). Untuk t > t0, kasus non-diabetes, F(t) ≠ 0, I(t) = 0 dan untuk kasus diabetes, F(t) ≠ 0, I(t) ≠ 0.
Kombinasi antara fungsi asupan glukosa dan suntikan insulin dari persamaan diferensial Nilam7 diharapkan dapat mempertahankan konsentrasi glukosa darah dan digunakan sebagai terapi untuk penderita diabetes tipe 1. Minimal model
termodifikasi diberikan sebagai berikut :
( )
= − ( ) − ( ) ( ) + ( ), ( ) =
... (9)
( )
= − ( ) + ( ( ) − ), ( ) = 0
... (10)
( )
= ( ( ) − ) − ( ( ) − ) + ( ), ( ) > , ( ) =
... (11)
( )
= − ( ( ) − ) + ( ) ( ) < , ( ) = ,
... (12) dimana, U(t) adalah laju infus insulin eksogen secara berkala (suntikan insulin), dan F(t) adalah sumber masukan glukosa sebagai sumber energi. Parameter
k sebagai laju pankreas melepaskan insulin setelah injeksi glukosa, γ sebagai laju pelepasan insulin darah, dan rG sebagai distribusi per waktu kali per volume tubuh.
METODE
Waktu dan Tempat Penelitian
Penelitian dilakukan di Laboratorium Fisika Teori dan Komputasi, Departemen Fisika, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut Pertanian Bogor sejak bulan September 2013 sampai dengan April 2014.
Alat
8
Prosedur Penelitian
Penelitian ini memiliki tahapan-tahapan dalam pelaksanaannya. Hal tersebut dimaksudkan untuk mempermudah dalam mendapatkan hasil penelitian. Tahapan-tahapan tersebut adalah sebagai berikut:
Studi literatur
Tahap ini merupakan penelusuran tinjauan pustaka untuk mendukung pengerjaan penelitian lebih lanjut. Penelitian ini dimulai dengan telaah pustaka dari sistem kinetika glukosa dan insulin, persamaan minimal model oleh Bergman dan model persamaan diferensial oleh Nilam, metode numerik Runge-Kutta orde 4 dan 5 dari persamaan diferensial biasa (ode45), dan pembuatan program menggunakan perangkat lunak Matlab. Studi pustaka akan membantu penulis dalam perkembangan penelitian hasil yang diperoleh dari simulasi program yang telah dibuat dan dibandingkan dengan data eksperimen orang normal.
Modifikasi minimal model
Minimal model dirumuskan untuk mempelajari metabolisme glukosa dan insulin pada tubuh manusia dengan menggunakan pemodelan matematika dalam persamaan diferensial biasa. Sistem glukosa dan insulin serta jaringan interstisial merupakan kesatuan sistem yang saling berhubungan sehingga persamaan diferensial biasa yang dirumuskan berupa persamaan saling bergantungan (terkopel). Kemudian minimal model oleh Bergman tersebut dimodifikasi dengan penambahan fungsi asupan glukosa dan suntikan insulin yang diperoleh dari model persamaan diferensial yang diusulkan oleh Nilam.
Pembuatan program menggunakan persamaan diferensial biasa orde 4 dan 5
Program simulasi dari usulan minimal model glukosa dan insulin dibuat dengan menggunakan perangkat lunak Matlab. Bahasa pemrograman Matlab diperlukan untuk memudahkan perhitungan secara numerik dan memudahkan dalam pembuatan visual dalam bentuk grafik solusi persamaan laju perubahan konsentrasi glukosa dan insulin dari model tersebut.
Analisis numerik Runge-Kutta orde 4 dan 5
Analisis numerik diperlukan karena model ini sulit untuk diselesaikan secara analitik. Model matematika pada penelitian ini merupakan persamaan diferensial biasa saling bergantungan. Penulis memilih metode numerik dengan tingkat akurasi tinggi yakni Runge-Kutta orde 45 atau ode45 dan kompatibel dengan perangkat lunak Matlab.
Melakukan simulasi program dengan berbagai variasi perlakuan
Program simulasi yang telah dibuat kemudian dilakukan berbagai variasi perlakuan untuk terapi diabetes tipe 1 dengan enam kondisi sebagaimana dijelaskan sebagai berikut: (1) kondisi pertama, dilakukan pemberian asupan glukosa F(t) dan tanpa suntikan insulin U(t); (2) kondisi kedua, dilakukan pemberian suntikan insulin
9
F(t); (5) kondisi kelima, dilakukan pemberian asupan glukosa F(t) dahulu, dilanjutkan dengan pemberian suntikan insulin U(t), dan diberi asupan glukosa kembali F(t); dan (6) kondisi keenam, dilakukan pemberian suntikan insulin U(t)
dahulu, dilanjutkan dengan pemberian asupan glukosa F(t), dan diberi suntikan insulin kembali U(t). Selanjutnya program dieksekusi dengan cara trial and error
hingga mendapatkan hasil penelitian yang sesuai dengan data eksperimen orang normal/sehat.
Memvalidasi simulasi program
Program divalidasi melalui perbandingan dengan data eksperimen orang normal/sehat yang digunakan dalam penelitian ini dan diperoleh dari jurnal ilmiah yang dipublikasi. Validasi model dilakukan dengan cara menggunakan nilai koefisien determinasi (r2) hasil simulasi model yang dibandingkan dengan data eksperimen pada grafik, dan r2 yang diberikan sebagai berikut :
r2=St-Sr
St
=1-Sr
St atau r
2=1-∑(yi-yi)2
∑(yi-yi)2 ; dengan yi=
∑(yi+yi) N
... (13) dimana, r2 adalah koefisien determinasi, Sr adalah jumlah kuadrat residual selisih antara data eksperimen dengan data percobaan, St adalah jumlah kuadrat residual selisih antara data eksperimen dengan rata-rata dari data percobaan dan eksperimen, yi adalah data eksperimen, yi adalah data hasil percobaan/simulasi model, yi adalah rata-rata antara data percobaan dan eksperimen, dan N adalah banyaknya data keseluruhan.
Koefisien determinasi memiliki rentang 0 hingga 1 yang menunjukkan bahwa hasil simulasi model fit atau bersentuhan dengan data eksperimen pada grafik dan apabila nilai r2 mendekati angka 1 maka simulasi program ialah valid. Menentukan nilai fungsi asupan glukosa dan suntikan insulin
Selanjutnya, hasil simulasi program yang sudah valid dengan data eksperimen akan diperoleh nilai parameter asupan glukosa dan suntikan insulin yang optimal untuk menjalani terapi.
HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakteristik Orang Sehat, Penderita Diabetes Tipe 1, dan Penderita Diabetes Tipe 2
10
Gambar 2 Hasil simulasi minimal model glukosa antara waktu tanpa perlakuan konsumsi glukosa dan suntikan insulin. Kurva lingkaran merah menunjukkan data eksperimen orang sehat; garis utuh hijau menunjukkan hasil simulasi oleh Bergman8; titik hijau menunjukkan karakteristik DMT1; titik merah menunjukkan karakteristik DMT2; dan garis utuh hitam menunjukkan rentang glukosa basal (70-110 mg/dL).
Prosedur umum tes toleransi glukosa intravena (IVGTT) yaitu: pasien melakukan puasa satu malam (8-12 jam), kemudian pasien diberikan sebuah bolus glukosa melalui infus intravena, misalnya 0.33 g/kg berat badan atau 0.5 g/kg berat badan dari 50% cairan.6 Karakteristik orang sehat diberikan pada data eksperimen oleh Bergman8 berupa data glukosa dengan cara mengambil sampel darah dan tertera pada Lampiran 2. Kadar glukosa yang awalnya berada pada tingkat basal, kemudian naik karena adanya injeksi bolus glukosa ke dalam intravena. Setelah itu glukosa perlahan-lahan turun ke tingkat basal karena adanya pemanfaatan glukosa oleh tubuh menjadi energi. Proses ini dibantu oleh hormon insulin yang disekresikan oleh pankreas. Hasil simulasi oleh Bergman berimpit dengan data eksperimen dan menunjukkan kesesuaian. Hal ini mengindikasi bahwa simulasi
minimal model oleh Bergman adalah valid. Parameter yang digunakan mewakili simulasi karakteristik orang sehat diantaranya6, G0 = 310 mg/dL, I0 = 360 μU/mL,
Gb = 92 mg/dL, Ib = 8 μU/mL, k = 0.3 menit-1, γ = 0.0033 μU.mL-1.menit-2, SG = 0.031 menit-1, p2 = 0.02093 menit-1, dan SI = 5.07 x 10-4 μU-1.mL.menit-1.
Karakteristik diabetes tipe 1 disimulasikan menggunakan minimal model dan dapat ditunjukkan bahwa glukosa darah mencapai puncak karena injeksi bolus glukosa ke dalam intravena, kemudian turun menuju glukosa basal tetapi
konsentrasi glukosa kembali naik cukup tajam secara perlahan saat waktu t=70
11 darah mencapai puncak setelah pemberian injeksi bolus glukosa ke dalam intravena, kemudian turun menuju glukosa basal secara perlahan-perlahan hingga waktu
t=200 menit. Parameter yang mewakili karakteristik DMT2 diantaranya9, G0 = 310 mg/dL, I0 = 360 μU/mL, Gb = 140 mg/dL, Ib = 15 μU/mL, k = 0.270 menit-1, γ = 0.0055 μU.mL-1.menit-2, SG = 0.02 menit-1, p2 = 0.01 menit-1, dan SI = 0.62 x 10-4 μU-1.mL.menit-1.
Perbedaan konsentrasi glukosa terhadap waktu pada grafik antara DMT1 dan DMT2 adalah terutama efektivitas glukosa SG dan sensitivitas insulin SIserta nilai-nilai parameter lainnya. Nilai SI dan SG pada DMT1 lebih besar daripada SI dan SG pada DMT2. Hal ini disebabkan DMT1 sebagian besar diderita oleh anak-anak dibawah usia 20 tahun sedangkan DMT2 diderita oleh orang dewasa sehingga kemampuan kerja pada jaringan tubuh anak-anak lebih baik daripada orang dewasa. Jadi, DMT1 memliki kemampuan insulin dalam menyerap konsentrasi glukosa dalam tubuh lebih tinggi daripada kemampuan insulin yang dimiliki oleh DMT2 dan orang sehat. Kemudian DMT1 memiliki kemampuan penggunakan glukosa tanpa bantuan insulin (SG) sedikit lebih tinggi daripada kemampuan SG yang dimiliki oleh DMT2. Penyerapan glukosa untuk menghasikan energi tanpa bantuan insulin terjadi pada otak, sel darah merah, dan jaringan otot.9 Data eksperimen diabetes tipe 1 dan diabetes tipe 2 tidak disajikan pada penelitian ini.
Perlakuan Kondisi Pertama pada Subjek
Selanjutnya, subjek dilakukan perlakuan dengan operasi pemberian asupan glukosa tanpa suntikan insulin dengan menggunakan nilai parameter DMT1 yang sudah dijelaskan sebelumnya. Solusi numerik diperoleh dengan cara mensubtitusikan nilai-nilai parameter ke persamaan (9), (10), (11) dan (12) sehingga diperoleh grafik hubungan antara konsentrasi glukosa terhadap waktu. Hasil simulasi diperoleh pada Gambar 3. Pemberian glukosa dilakukan dengan 3 jenis yaitu model food1, food2, dan food3. Pada model food1 diberikan keadaannya sebagai berikut, pemberian asupan glukosa F(t) pada saat t0=5 menit dengan S sebesar 50 mg. Pada model food2 diberikan keadaannya sebagai berikut, pemberian asupan glukosa F(t) ke-1 pada saat t0=5 menit dan F(t) ke-2 pada saat t0=45 menit dengan S masing-masing sebesar 25 dan 25 mg. Pada model food3 diberikan keadaannya sebagai berikut, pemberian asupan glukosa F(t) ke-1 pada saat t0=5 menit, F(t) ke-2 pada saat t0=60 menit, dan F(t) ke-3 pada saat t0=120 menit dengan S masing-masing sebesar 20, 15, dan 15 mg. Nilai konstanta rG dan α
masing-masing diberikan sebesar 0.67 dL-1.menit-1 dan 0.039 menit-1. Parameter G 0,
I0, Gb, Ib, k, γ, SG, p2, dan SI telah disebutkan pada pembahasan sebelumnya, nilai-nilai tersebut digunakan pada semua perlakuan kondisi.
12
Gambar 3 Hasil simulasi minimal model glukosa kondisi pertama. Kurva garis utuh magenta: hasil simulasi model food1, hitam: hasil simulasi model food2, biru: hasil simulasi model food3, titik hijau: karakteristik DMT1, dan lingkaran merah: data eksperimen orang sehat.
menurun secara perlahan hingga waktu t=200 menit. Subjek mengalami kelebihan glukosa dalam darah dengan dua buah puncak yang terbentuk. Terakhir, hasil simulasi model food3 memberi informasi bahwa asupan glukosa F(t) terserap oleh tubuh dan masuk dalam aliran darah sehingga konsentrasi glukosa darah meningkat hingga membentuk puncak pertama tetapi tidak sebesar pada model food2. Kemudian glukosa darah turun hingga waktu t=60 menit lalu konsentrasi glukosa meningkat kembali akibat adanya asupan glukosa F(t) yang kedua hingga waktu
t=120 menit dan kembali naik akibat adanya asupan glukosa F(t) yang ketiga
membentuk puncak kemudian turun secara tajam menyentuh glukosa basal hingga waktu t=200 menit. Hal ini mengakibatkan subjek akan mengalami hiperglikemia yang disebabkan asupan glukosa yang tinggi dan injeksi glukosa yang masuk ke dalam tubuh tidak terkendali karena glukosa F(t) masuk ke dalam tubuh sebanyak 3 kali, serta peranan insulin dalam mengubah glukosa menjadi energi atau glikogen tidak signifikan.
Ketiga jenis dari perlakuan kondisi pertama adalah total jumlah glukosa dari ketiga jenis tersebut sama besarnya yakni 50 mg. Hal ini menunjukkan bahwa pengaturan jumlah konsumsi glukosa dan waktu yang baik diperlukan untuk menghindari keadaan hiperglikemia yang disimulasikan selama 200 menit. Hasil simulasi model food1, food2, dan food3 ialah tidak valid karena tidak menyentuh data eksperimen orang sehat. Hasil fit kurva model food1, food2, dan food3
13
Gambar 4 Hasil simulasi minimal model glukosa kondisi kedua. Kurva garis utuh hitam: hasil simulasi model U1, biru: hasil simulasi model U2, titik hijau: karakteristik DMT1, dan lingkaran merah: data eksperimen orang sehat.
Perlakuan Kondisi Kedua pada Subjek
Pada kondisi ini, subjek diberi perlakuan dengan pemberian suntikan insulin tanpa disertai asupan glukosa. Pemberian suntikan insulin dilakukan dengan 2 jenis yaitu model U1 dan U2. Pada model U1 diberikan keadaannya sebagai berikut, pemberian suntikan insulin U(t) ke-1 pada saat t>3 hingga t<5 menit, U(t) ke-2 pada saat t>5 hingga t<10 menit, U(t) ke-3 pada saat t>10 hingga t<15 menit, U(t)
ke-4 pada saat t>15 hingga t<35 menit, U(t) ke-5 pada saat t>35 hingga t<60
menit, dan U(t) ke-6 pada saat t>60 hingga t<90 menit dengan nilai ρ masing-masing sebesar 21, 26, 20, 20, 15, dan 10 μU/(mL.menit). Pada model U2 diberikan keadaannya sebagai berikut, pemberian suntikan insulin U(t) ke-1 pada saat t>35
hingga t<60 menit, U(t) ke-2 pada saat t>60 hingga t<75 menit, U(t) ke-3 pada saat
t>75 hingga t<100 menit, U(t) ke-4 pada saat t>100 hingga t<140 menit, dan U(t)
ke-5 pada saat t>140 hingga t<180 menit dengan nilai ρ masing-masing bernilai 7, 5, 4, 4, dan 3 μU/(mL.menit). Hasil simulasi ditunjukkan pada Gambar 4 yaitu hubungan konsentrasi glukosa terhadap waktu.
Pada hasil simulasi model U1 menunjukkan bahwa suntikan insulin U(t) akan terserap oleh tubuh sehingga konsentrasi glukosa dalam darah menurun secara signifikan terhitung dari waktu t=5 hingga t=70 menit dengan total jumlah waktu sebesar 65 menit, kemudian glukosa mengalami kenaikan konsentrasi glukosa. Subjek mengalami kekurangan glukosa (hipoglikemia) yang berada di bawah rentang glukosa basal karena tidak ada asupan glukosa yang masuk ke dalam tubuh. Kemudian hasil simulasi model U2 diperoleh informasi bahwa konsentrasi glukosa yang terkandung pada grafik menunjukkan konsentrasi glukosa menurun secara
14
Gambar 5 Hasil simulasi minimal model glukosa kondisi ketiga. Kurva garis utuh biru: hasil simulasi; titik hijau: karakteristik DMT1, dan lingkaran merah: data eksperimen orang sehat. glukosa berimpit dengan data eksperimen orang normal pada rentang glukosa basal. Kedua jenis dari pelakuan kondisi kedua menunjukkan hasil belum optimal dalam mengatur konsentrasi glukosa dengan nilai r2 masing-masing sebesar 0.58 dan 0.66. Pengaturan waktu injeksi insulin pada model U2 diperoleh hasil simulasi lebih baik daripada pengaturan waktu injeksi pada model U1.
Perlakuan Kondisi Ketiga pada Subjek
Selanjutnya, subjek pertama-tama dilakukan pemberian asupan glukosa kemudian pemberian suntikan insulin. Pemberian asupan glukosa F(t) ke-1 dilakukan pada saat t0=1 menit, F(t) ke-2 pada saat t0=31 menit, dan F(t) ke-3 pada saat t0=61 menit, dengan S masing-masing memiliki nilai sebesar 5, 20, dan 5 mg. Lalu pemberian suntikan insulin U(t) ke-1 dilakukan pada saat t>75 hingga t<100
menit, U(t) ke-2 pada saat t>100 hingga t<135 menit, dan U(t) ke-3 pada saat
t>135 hingga t<170 menit dengan nilai ρ masing-masing adalah 10, 3.5, dan 2.5 μU/(mL.menit). Hasil simulasi ditampilkan pada Gambar 5 yakni hubungan antara konsentrasi glukosa terhadap waktu.
Hasil simulasi model menunjukkan bahwa pemberian asupan glukosa yang diinjeksikan sebanyak 3 kali menunjukkan jumlah konsentrasi glukosa di atas hasil simulasi DMT1 dan menurun curam hingga waktu t=30 menit dan dilanjutkan dengan menurun landai hingga waktu t=60 menit. Kemudian konsentrasi glukosa kembali naik perlahan dan dilanjutkan penurunan signifikan hingga waktu t=140
menit akibat pemberian suntikan insulin sebanyak 3 kali pada tubuh, lalu konsentrasi glukosa kembali naik sesaat setelah menyentuh glukosa basal hingga
15
Gambar 6 Hasil simulasi minimal model glukosa kondisi keempat. Kurva garis utuh biru: hasil simulasi; titik hijau: karakteristik DMT1, dan lingkaran merah: data eksperimen orang sehat.
data eksperimen orang sehat. Nilai r2 yang diperoleh sebesar 0.40, hasil simulasi model ini adalah tidak valid.
Perlakuan Kondisi Keempat pada Subjek
Pada kondisi ini, subjek pertama-tama dilakukan pemberian suntikan insulin kemudian pemberian asupan glukosa. Pemberian suntikan insulin U(t) ke-1 dilakukan pada saat t>0 hingga t<4 menit, U(t) ke-2 pada saat t>4 hingga t<10
menit, U(t) ke-3 pada saat t>10 hingga t<15 menit, U(t) ke-4 pada saat t>15 hingga
t<20 menit, dan U(t) ke-5 pada saat t>20 hingga t<60 menit dengan nilai ρ masing-masing sebesar 35, 25, 15, 10, dan 5 μU/(mL.menit). Kemudian pemberian asupan glukosa F(t) ke-1 dilakukan pada saat t0=60 menit dan F(t) ke-2 dilakukan pada saat t0=120 menit masing-masing bernilai 20 dan 10 mg. Hasil simulasi ditampilkan pada Gambar 6 yaitu hubungan antara konsentrasi glukosa terhadap waktu.
Hasil simulasi model memperlihatkan bahwa konsentrasi glukosa dalam darah menurun drastis hingga berada di bawah glukosa basal pada rentang waktu 2 hingga 56 menit, artinya subjek mengalami hipoglikemia atau kekurangan glukosa dalam darah. Konsentrasi glukosa kembali naik secara signifikan membentuk puncak
16
Gambar 7 Hasil simulasi minimal model glukosa kondisi kelima. Kurva garis utuh biru: hasil simulasi; titik hijau: karakteristik DMT1, dan lingkaran merah: data eksperimen orang sehat.
Perlakuan Kondisi Kelima pada Subjek
Selanjutnya, pada subjek pertama-tama dilakukan pemberian asupan glukosa, kemudian pemberian suntikan insulin dan terakhir dilakukan pemberian asupan glukosa kembali. Pemberian asupan glukosa F(t) ke-1 dilakukan pada saat t0=5 menit, dan F(t) ke-2 pada saat t0=35 menit dengan nilai S masing-masing sebesar 10 dan 7.5 mg. Kemudian suntikan insulin U(t) ke-1 diberikan pada saat t>40
hingga t<50 menit dan U(t) ke-2 pada saat t>50 hingga t<75 menit masing-masing bernilai dengan ρ sebesar 15 dan 15 μU/(mL.menit). Terakhir, pemberian asupan glukosa F(t) ke-3 diberikan pada saat t0=80 menit, F(t) ke-4 pada saat t0=95 menit, dan F(t) ke-5 pada saat t0=130 menit dengan nilai masing-masing sebesar 10, 7.5, dan 10 mg. Hasil simulasi ditampilkan pada Gambar 7 yaitu hubungan antara konsentrasi glukosa terhadap waktu.
Hasil simulasi model menunjukkan bahwa adanya peningkatan jumlah konsentrasi glukosa dalam darah karena masuknya glukosa F(t) ke dalam tubuh di atas kadar glukosa hasil simulasi DMT1 kemudian terjadi penurunan kadar glukosa berlangsung cukup cepat pada rentang waktu 2 hingga 24 menit kemudian dilanjutkan dengan penurunan cukup lambat hingga waktu t=80 menit hal ini disebabkan oleh suntikan insulin U(t) masuk ke dalam aliran darah dan glukosa terserap oleh tubuh untuk digunakan sebagai energi. Konsentrasi darah kembali menaik secara perlahan sehingga membentuk puncak pertama pada rentang waktu 100 hingga 120 menit dan puncak kedua pada rentang waktu 140 hingga 180 menit.
17
Gambar 8 Hasil simulasi minimal model glukosa kondisi keenam. Kurva garis utuh biru: hasil simulasi; titik hijau: karakteristik DMT1, dan lingkaran merah: data eksperimen
Perlakuan Kondisi Keenam pada Subjek
Pada kondisi yang terakhir ini, pertama-tama diberikan pemberian suntikan insulin, lalu dilanjutkan dengan pemberian asupan glukosa dan terakhir pemberian suntikan insulin dilakukan kembali. Pemberian suntikan insulin U(t) ke-1 dilakukan pada saat t>0 hingga t<2 menit, U(t) ke-2 pada saat t>2 hingga t<4 menit, U(t) ke-3 pada saat t>4 hingga t<6 menit dengan nilai ρ masing-masing sebesar 350, 125, dan 85 μU/(mL.menit). Berikutnya, pemberian asupan glukosa F(t) ke-1 dilakukan pada saat t0=7 menit dan F(t) ke-2 pada saat t0=15 menit dengan S masing-masing sebesar 47 dan 23 mg. Terakhir, pemberian suntikan insulin U(t) ke-4 dilakukan pada saat t>35 hingga t<40 menit, U(t) ke-5 pada saat t>40 hingga t<45 menit,
U(t) ke-6 pada saat t>50 hingga t<60 menit, U(t) ke-7 pada saat t>60 hingga t<80
menit, U(t) ke-8 pada saat t>80 hingga t<120 menit, dan U(t) ke-9 pada saat t>120
hingga t<180 menit dengan nilai ρ masing-masing sebesar 10, 9, 8, 4, 4.3,dan 2.8 μU/(mL.menit). Hasil simulasi model ditunjukkan pada Gambar 8 yaitu hubungan antara konsentrasi glukosa terhadap waktu
Hasil simulasi model menunjukkan terjadi penurunan jumlah konsentrasi glukosa dari hasil simulasi model DMT1 yang disebabkan oleh jumlah suntikan insulin U(t) yang tinggi masuk ke dalam tubuh. Konsentrasi glukosa menurun secara perlahan dan cukup landai hingga menyentuh glukosa basalnya hingga waktu
t=200 menit. Jumlah asupan makanan yang masuk setelah injeksi insulin membantu terjaganya konsentrasi glukosa dan diseimbangkan kembali dengan jumlah injeksi insulin berikutnya sampai waktu t=200 menit. Pada grafik dapat dilihat bahwa hasil simulasi model berimpit dengan data eksperimen orang sehat yang berarti diperoleh
18
Pengaturan waktu injeksi glukosa F(t) dan insulin U(t) mempengaruhi konsentrasi glukosa dalam darah, disamping itu pula besarnya jumlah kuantitas F(t)
dan U(t) yang diberikan pada penderita DMT1 mempengaruhi konsentrasi glukosa sehingga dalam menjalani terapi insulin dapat berlangsung dengan baik yaitu, tidak terjadinya hiperglikemia dan hipoglikemia.
SIMPULAN DAN SARAN
Simpulan
Perlakuan kondisi pada penerapan terapi glukosa-insulin mempengaruhi pergerakkan atau kinematika sistem glukosa dan insulin dalam tubuh. Modifikasi
minimal model ini dapat menjelaskan gambaran sebagai kinematika terapi pada DMT1 dapat dilihat bahwa fungsi asupan glukosa F(t) dan suntikan insulin U(t)
saling berhubungan dan mempengaruhi kinematika sistem glukosa dan insulin dalam tubuh. Apabila jumlah asupan glukosa F(t) lebih tinggi daripada jumlah suntikan insulin U(t) yang diperlukan oleh tubuh maka subjek DMT1 akan mengalami hiperglikemia, sebaliknya, apabila jumlah glukosa F(t) lebih rendah daripada suntikan insulin U(t) yang diperlukan oleh tubuh maka subjek DMT1 akan mengalami hipoglikemia.
Berdasarkan hasil simulasi model diperoleh informasi bahwa pengaturan waktu yang tepat akan menghasilkan terapi yang baik yaitu penderita DMT1 tidak mengalami hiperglikemia atau hipoglikemia. Hasil simulasi model yang diusulkan cocok dengan data eksperimen dengan nilai r2 pada kurva sebesar 0.981 yang ditunjukkan pada perlakuan kondisi keenam dimana dengan pemberian suntikan insulin terlebih dahulu, asupan glukosa, dan suntikan insulin kembali. Total jumlah injeksi insulin yang masuk ke dalam tubuh sebesar 560 μU/(mL.menit) pada rentang waktu t>0 hingga t<6 menit. Asupan glukosa diberikan ke dalam tubuh dengan total jumlah injeksi glukosa 70 mg pada waktu injeksi t0=7 menit dan t0=15 menit. Terakhir, suntikan insulin diberikan kembali dengan total jumlah injeksi insulin sebesar 38.1 μU/(mL.menit) pada rentang waktu t>35 sampai t<180 menit. Kombinasi tersebut dapat diperoleh hasil yang optimum. Pengaturan waktu dan jumlah kuantitas F(t) dan U(t) perlu diatur dengan baik sehingga mendapatkan konsentrasi glukosa dalam rentang normal.
Saran
19
DAFTAR PUSTAKA
1. UKK Endokrinologi Anak dan Remaja, IDAI-World Diabetes Foundation. 2009. Konsensus Nasional Pengelolaan Diabetes Mellitus Tipe 1. Jakarta: Badan Penerbit Ikatan Dokter Anak Indonesia. ISBN: 978-979-8421-38-9 2. Pulungan Aman, Herqutanto. 2009. Diabetes Melitus Tipe 1: “Penyakit Baru”
yang akan Makin Akrab dengan Kita. Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 10, Oktober 2009
3. [PERKENI] Perkumpulan Endokrinologi Indonesia. 2006. Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Mellitus Tipe 2 di Indonesia.
4. Friis, Esben., Jensen. 2007. Modeling and Simulation of Glucose-Insulin Metabolism. Denmark:Technical University of Denmark
5. Hipszer, Brian Ray. 2001. A Type 1 Diabetic Model. Drexel University.Thesis. 6. Pacini G, Bergman R.N. 1986. MINMOD: A Computer Program to Calculate
Insulin Sensitivity and Pancreatic Responsivity from The Frequently Sampled Intravenous Glucose Tolerance Test. Computer Methods and Programs in Biomedicine 23: 113-122. Elsevier
7. Nilam N., Seyed M. Moghadas and Pappur N. Shivakumar. 2011. Therapeutic Modelling of Type 1 Diabetes. InTech. ISBN: 978-953-307-756-7
8. Lynch, Sandra M. and Bequette, B. Wayne. 2001. Estimation-based Model Predictive Control of Blood Glucose in Type I Diabetics: A Simulation Study. Proceedings of the IEEE 27th Annual Northeast Bioengineering Conference 2001.
9. Kartono,Agus.2013.Modified minimal model for effect of physical exercise on insulin sensitivity and glucose effectiveness in type 2 diabetes and healthy human. J Theory Biosciences. Springer. ISSN 1431-7613
10.Bergman RN. 2005. Minimal Model: Perspective from 2005. Hormone Research 64 (suppl 3): 8-15.
11.Makroglou A, Li J, Kuang Y. 2006. Mathematical Models and Software Tools for The Glucose-Insulin Regulatory System and Diabetes: an overview. Applied Numerical Matematics 56: 558-573.
12.Riel, Natal Van. 2004. Minimal Models for Glucose and Insulin Kinetics: A Matlab implementation. Eindhoven University of Technology, Department of Biomedical Engineering, Department od Electrical Engineering, BIOMIM & Control System. Version of February 5, 2004: 1-11.
13.Abbes, Lefebvre, Cormerais, and Richard. 2011. A new model for closed-loop control in type 1 diabetes. Preprints of the 18th IFAC World Congress Milano (Italy) August 28 – September 2, 2011.
14.Chapra, Steven. 2012. Applied Numerical Methods with Matlab for Engineers and Scientists, 3rd Ed. New York: McGraw-Hill
15.Prasek et al. 2003. Continous Subcutaneous Insuin Infusion (CSII). Vuk Vrhovac Institute, University Clinic for Diabetes, Endorinology and Metabolic Diseases, Croatia. Diabetologia Croatica 32-3, 2003
20
Lampiran 1 Data Eksperimen IVGTT Orang Normal/Sehat dari Pacini dan Bergman (1986)
Waktu (menit) Kadar Glukosa (mg/dL) Kadar Insulin (μU/(mL)
21 Lampiran 2 Tampilan GUI Kinematika Terapi Minimal Model Termodifikasi pada
DMT1
22
Lampiran 3 Program GUI Penelitian Simulasi Kinematika Terapi Diabetes Tipe 1
%%Pembuatan GUI untuk Penelitian Demos Wira Arjuna
'name','GUI: Simulasi Kinematika Terapi Diabetes Tipe 1');
menu1=uimenu('parent',win1,...
frame1=uicontrol('parent',win1, ...
'units','points',...
'position',[0 417 600 30],...
'style','frame',...
'backgroundcolor',[0.1 0.2 1]);
frame2=uicontrol('parent',win1, ...
'units','points',...
'position',[0 0 600 30],...
'style','frame',...
'backgroundcolor',[0.1 0.2 1]);
text1=uicontrol('parent',win1, ...
'units','points',...
'position',[50 425 500 15],...
'style','Text',...
'string','Simulasi Kinematika Terapi Diabetes Tipe 1 Menggunakan Modifikasi Model Minimal',...
'fontname','times new roman',...
text2=uicontrol('parent',win1, ...
'units','points',...
'position',[150 7 300 15],...
'style','Text',...
'string','Copyright @2014 : Demos Wira Arjuna G74100085',...
'fontname','times new roman',...
text3=uicontrol('parent',win1, ...
'units','points',...
kata1=uicontrol('parent',win1, ...
'units','points',...
kata2=uicontrol('parent',win1, ...
'units','points',... ket1=uicontrol('parent',win1, ...
'units','points',... ket2=uicontrol('parent',win1, ...
'units','points',... push_b1=uicontrol('parent',win1, ...
'units','points',...
'position',[25 360 90 15],...
'callback','eksekusi_karakteristik',. .. push_b2=uicontrol('parent',win1, ...
'units','points', ...
'position',[25 330 90 15],...
'callback','eksekusi_variasi1',...
'style','pushbutton',... push_b3=uicontrol('parent',win1, ...
23 'position',[25 300 90 15],...
'callback','eksekusi_variasi2',...
'style','pushbutton',... push_b4=uicontrol('parent',win1, ...
'units','points', ...
'position',[25 270 90 15],...
'callback','eksekusi_variasi3',...
'style','pushbutton',... push_b5=uicontrol('parent',win1, ...
'units','points', ...
'position',[25 240 90 15],...
'callback','eksekusi_variasi4',...
'style','pushbutton',... push_b6=uicontrol('parent',win1, ...
'units','points', ...
'position',[25 210 90 15],...
'callback','eksekusi_variasi5',...
'style','pushbutton',... push_b7=uicontrol('parent',win1, ...
'units','points', ...
'position',[25 180 90 15],...
'callback','eksekusi_variasi6',...
'style','pushbutton',...
push_b8=uicontrol('parent',win1, ...
'units','points', ... push_b9=uicontrol('parent',win1, ...
'units','points', ...
(menit)','fontweight','bold','fontsiz e',11);
ylabel('Konsentrasi Glukosa
24
Lampiran 4 Program Simulasi Terapi Minimal Model Termodifikasi Diabetes Tipe 1 dengan Kondisi Pertama (Glukosa Eksogen & tanpa Infus Insulin)
%% Model glukosa eksogen pertama
(food1)
% Fungsi asupan makanan yang dimulai 5 menit pertama
%% Model glukosa eksgen kedua (food2)
function dg2dt =
% Fungsi asupan makanan yang dilakukan selama tiga jam penuh % dengan melakukan injeksi makanan sebanyak 2 kali
%% Model glukosa eksogen ketiga
25
Ib = 0; %[mU/L]
p1 = 0.028735; % [1/min] as the Sg (effectiveness of glucose)
p2 = 0.028344; % [1/min]
p3 = 5.035E-5; % [L/min2mU]
Si = p3/p2; % Si = 1.8E-3
t0=0; rg = 0.67; alpha = 0.039; food = 0;
% Fungsi asupan makanan yang dilakukan 3 injeksi makanan
if t>5 & t<180 t0=5;
food1 = 20*exp(-alpha*(t-t0));
else
food1 = 0;
end
if t>60 & t<180 t0=60;
food2= 15*exp(-alpha*(t-t0));
else
food2 = 0;
end
if t>120 & t<180 t0=120;
food3= 15*exp(-alpha*(t-t0));
else
food3 = 0;
end
food = food1+food2+food3;
% Fungsi suntikan eksternal
U=0;
G = g3(1); X = g3(2); I = g3(3);
% Persamaan Differensial Biasa
if G > Gb
dg3dt(1) = p1*(Gb-G) - X*G + rg*food; dg3dt(2) = -p2*X + p3*(I-Ib);
dg3dt(3) = gamma*(G-Gb)*t - k*(I-Ib) + U;
else
dg3dt(1) = p1*(Gb-G) - X*G + rg*food; dg3dt(2) = -p2*X + p3*(I-Ib);
dg3dt(3) = -k*(I-Ib) + U;
26
Lampiran 5 Program Simulasi Terapi Minimal Model Termodifikasi Diabetes Tipe 1 dengan Kondisi Kedua (Infus Insulin & tanpa Glukosa Eksogen)
%% Model infus insulin pertama (U1)
function dg1dt =
the Sg (effectiveness of glucose)
p2 = 0.028344; % [1/min] insulin pada waktu t>3 menit hingga t<75 menit
elseif t>5 & t<10 ti=5;
tlag=10;
U= -rho2*ti/(tlag-ti)+rho2*t/(tlag-ti);
%U=5.2*5;
elseif t>10 & t<15 ti=10;
tlag=15;
U= -rho3*ti/(tlag-ti)+rho3*t/(tlag-ti);
%U=2*5;
elseif t>15 & t<35 ti=15;
elseif t>60 & t<73 ti=60;
%% Model infus insulin kedua (U2)
function dg2dt =
the Sg (effectiveness of glucose)
p2 = 0.028344; % [1/min]
27 ti=60;
tlag=75;
U= -rho2*ti/(tlag-ti)+rho2*t/(tlag-ti);
elseif t>75 & t<100 ti=75;
tlag=100;
U= -rho3*ti/(tlag-ti)+rho3*t/(tlag-ti);
elseif t>100 & t<140 ti=100;
tlag=140;
U= -rho4*ti/(tlag-ti)+rho4*t/(tlag-ti);
elseif t>140 & t<180 ti=140;
tlag=180;
U= -rho5*ti/(tlag-ti)+rho5*t/(tlag-ti);
else
U=0;
end
G = g2(1); X = g2(2); I = g2(3);
% Persamaan Differensial Biasa
if G > Gb
dg2dt(1) = p1*(Gb-G) - X*G + rg*food; dg2dt(2) = -p2*X + p3*(I-Ib);
dg2dt(3) = gamma*(G-Gb)*t - k*(I-Ib) + U;
else
dg2dt(1) = p1*(Gb-G) - X*G + rg*food; dg2dt(2) = -p2*X + p3*(I-Ib);
dg2dt(3) = -k*(I-Ib) + U;
28
Lampiran 6 Program Simulasi Terapi Minimal Model Termodifikasi Diabetes Tipe 1 dengan Kondisi Ketiga ([i] Glukosa Eksogen & [ii] Infus Insulin)
tubuh orang penderita diabetes tipe 1
end
food=food1+food2+food3;
elseif t>100 & t<135 ti=100;
tlag=135;
U=
-rho2*ti/(tlag-ti)+rho2*t/(tlag-ti);%
29 Lampiran 7 Program Simulasi Terapi Minimal Model Termodifikasi Diabetes
Tipe 1 dengan Kondisi Keempat ([i] Infus Insulin & [ii] Glukosa Eksogen)
% Fungsi asupan makanan F(t)
if t>60 & t<200
elseif t>4 & t<10 ti=4;
tlag=10;
U= -rho2*ti/(tlag-ti)+rho2*t/(tlag-ti);
elseif t>10 & t<15 ti=10;
tlag=15;
U= -rho3*ti/(tlag-ti)+rho3*t/(tlag-ti);
elseif t>15 & t<20 ti=15;
tlag=20;
U= -rho4*ti/(tlag-ti)+rho4*t/(tlag-ti);
30
Lampiran 8 Program Simulasi Terapi Minimal Model Termodifikasi Diabetes Tipe 1 dengan Kondisi Kelima ([i] Glukosa Eksogen, [ii] Infus Insulin, & [iii] Glukosa Eksogen)
function dg1dt =
p3 = 5.035E-5;% [L/min2.mikroU]
Si = p3/p2; % Si = 1.8E-3 lebih
besar daripada yang Si normal
t0=0;
% Modifikasi pemrograman Fungsi Asupan Makanannya
31 Lampiran 9 Program Simulasi Terapi Minimal Model Termodifikasi Diabetes
Tipe 1 dengan Kondisi Keenam ([i] Infus Insulin, [ii] Glukosa Eksogen, & [iii] Infus Insulin)
function dg1dt =
besar daripada yang Si normal
t0=0;
% Modifikasi pemrograman Fungsi Asupan Makanannya
elseif t>35 & t<40 ti=35;
tlag=40;
U = -rho4*ti/(tlag-ti)+rho4*t/(tlag-ti);
elseif t>40 & t<45 ti=40;
tlag=45;
U = -rho5*ti/(tlag-ti)+rho5*t/(tlag-ti);
elseif t>50 & t<60 ti=50;
tlag=60;
U = -rho6*ti/(tlag-ti)+rho6*t/(tlag-ti);
elseif t>60 & t<80 ti=60;
tlag=80;
U = -rho7*ti/(tlag-ti)+rho7*t/(tlag-ti);
elseif t>80 & t<120 ti=80;
tlag=120;
U = -rho8*ti/(tlag-ti)+rho8*t/(tlag-ti);
elseif t>120 & t<180 ti=120;
32
