2.1. Payudara
2.1.1. Histologi
Payudara terdiri dari 15 sampai 25 lobus kelenjar tubuloalveolar yang dipisahkan oleh jaringan ikat padat interlobaris. Kelenjar ini berfungsi menyekresi air susu bagi neonatus. Setiap lobus akan bermuara ke papila mammae melalui duktus laktiferus. Dalam lobus payudara terdapat lobulus–lobulus yang terdiri dari duktus intralobularis yang dilapisi oleh epitel kuboid atau kolumnar rendah dan pada bagian dasar terdapat mioepitel kontraktil. Pada duktus intralobularis mengandung banyak pembuluh darah, venula, dan arteriol.7
Struktur histologi kelenjar mammae bervariasi sesuai dengan jenis kelamin, usia dan status fisiologis. Sebelum pubertas, kelenjar payudara terdiri atas sinus laktiferus dan beberapa cabang sinus ini, yaitu duktus laktiferus. Struktur khas kelenjar dan lobus pada wanita dewasa berkembang pada ujung duktus terkecil. Sebuah lobus terdiri atas sejumlah duktus yang bermuara ke dalam satu duktus terminal dan terdapat dalam jaringan ikat longgar.8 Duktus laktiferus menjadi lebar dan membentuk sinus laktiferus di dekat papilla mammae. Sinus laktiferus dilapisi epitel berlapis gepeng pada muara luarnya yang kemudian berubah menjadi epitel berlapis silindris atau berlapis kuboid. Lapisan duktus laktiferus dan duktus terminal merupakan epitel selapis kuboid dan dibungkus sel mioepitel yang berhimpitan.7
interlobularis yang lebih besar mengelilingi lobules dan duktus intralobularis.7
Duktus intralobularis dikelilingi oleh jaringan ikat longgar intralobularis yang mengandung fibroblast, limfosit, sel plasma dan eosinofil. Lobulus dikelilingi oleh jaringan ikat padat interlobularis yang mengandung pembuluh darah, venula dan arteriol.
Gambar 1. Histologi Kelenjar Mammae yang tidak aktif. (Sumber: Atlas Histologi diFiore, Victor P. Eroschenko.7
2.2. Kanker Payudara
2.2.1. Definisi
2.2.2. Epidemiologi
Kanker payudara merupakan salah satu penyebab kematian pada wanita dan lebih dari satu juta kasus ditemukan di berbagai belahan dunia. Di Amerika Serikat setiap tahunnya ditemukan 100.000 kasus baru dan 30.000 diantaranya meninggal. Di Amerika Utara dan Eropa Utara lebih tinggi yaitu 91,4 kasus baru dari 100.000 wanita per tahun, diikuti Eropa Selatan dan Amerika Latin dan paling rendah di Asia dan Afrika. Di Singapura, kanker payudara merupakan keganasan terbanyak pada wanita, ditemukan 46,1 kasus per 100.000 wanita per tahun dan mengalami peningkatan 3,68% per tahun.10 Penyakit kanker payudara merupakan penyakit kanker dengan prevalensi tertinggi di Indonesia pada tahun 2013 yaitu sebesar 0,5%. Prevalensi kanker payudara tertinggi terdapat di Provinsi Jawa Timur dan Jawa Tengah. Di Sumatera Utara terdapat sekitar 2.682 kasus pada tahun 2013.1
2.2.3. Faktor Risiko
Penyebab spesifik kanker payudara masih belum diketahui, tetapi terdapat banyak faktor yang diperkirakan mempunyai pengaruh terhadap terjadinya kanker payudara antara lain:
1. Usia
Bertambahnya usia merupakan salah satu faktor risiko untuk kanker payudara. Meskipun kanker payudara dapat terjadi pada perempuan muda, namun pada umumnya merupakan penyakit penuaan. Sebagian besar kanker payudara yang didiagnosis adalah setelah menopause dan sekitar 75% dari kasus kanker payudara terjadi setelah usia 50 tahun.11
Semakin bertambah usia seorang perempuan maka semakin berisiko untuk terserang kanker payudara. Usia perempuan yang lebih sering terserang kanker payudara adalah di atas usia 40 tahun, yang disebut dengan “cancer age group”. Namun perempuan di bawah usia 40 tahun juga dapat terserang kanker payudara.3 Ini dikarenakan pada usia muda memiliki ekspresi HER2 yang lebih tinggi. 20
Berdasarkan program SEER (Surveilance, Epidemiology, and End Results) yang dilakukan NCI (National Cancer Institutte), insiden kanker payudara meningkat seiring dengan tambahan usia. Kemungkinan terbesar perkembangan penyakit payudara mulai terjadi pada wanita dengan kisaran umur 40-50 tahun.11
2. Riwayat Keluarga dan Faktor Genetik 3. Terapi Hormonal
4. Status Indeks Massa Tubuh 5. Faktor lingkungan dan gaya hidup
2.2.4. Derajat dan Stadium
Stadium penyakit kanker adalah keadaan dari hasil penilaian dokter saat mendiagnosis suatu penyakit kanker yang diderita pasien, untuk menentukan sudah sejauh manakah tingkat penyebaran kanker tersebut ke organ atau jaringan sekitarnya. Stadium hanya dikenal pada tumor ganas atau kanker dan tidak ada pada tumor jinak.12
Kanker payudara umumnya berupa kanker campuran, sering kali terdapat beberapa jenis morfologi sekaligus, prinsip klasifikasi patologik sering kali memberikan nama atas dasar komponen yang dominan.13 Berikut klasifikasi patologik kanker payudara, yaitu
- Karsinoma noninvasif (1) Karsinoma in situ duktal (2) Karsinoma in situ lobular
(3) Karsinoma papiliform intraduktal (4) Karsinoma papiliform intrakistik - Karsinoma mikroinvasif
- Karsinoma invasif
(1) Karsinoma lobular invasif (2) Karsinoma duktal invasif - Karsinoma tubuluar
- Karsinoma kribriform invasif - Karsinoma medular
- Karsinoma musinosa dan karsinoma kaya mucus lainnya (1) Karsinoma musinosa
(2) Karsinoma adenoid kistik dan mukokarsinoma sel torak (3) Karsinoma sel signet
- Karsinoma neuroendokrin
(1) Karsinoma neurendokrin padat (2) Atipikal
(3) Karsinoma sel kecil
(4) Karsinoma neuroendokrin sel besar - Karsinoma papilar invasif
- Karsinoma mikropapilar invasif - Karsinoma apokrin
- Karsinoma dengan metaplasia (1) Karsinoma metaplasia epitel
(3) Adenokarsinoma dengan metaplasia sel spindel (4) Karsinoma adenoskuamosa
(5) Karsinoma mukoepidermoid
(6) Karsinoma mesenkimal epithelial campuran - Karsinoma lipoid
- Karsinoma sekretorik - Karsinoma onkositik - Karsinoma kistik adenoid - Karsinoma asinar
- Karsinoma sel jernih kaya glikogen - Karsinoma seborea
- Karsinoma mammae inflamatorik - Penyakit Paget papilla mammae
2.2.5. Gambaran Histopatologi menurut Tingkat Grading
Tingkat grading dari kanker payudara merupakan representatif dari tumor yang aggressive potential dalam generalisasi yang luas. Menentukan tingkat grading sangat penting karena dapat membantu para klinisi untuk menentukan tatalakasana kepada pasiennya.17 Ada tiga tingkat grading kanker payudara menurut gambaran histopatologi, yaitu:
a) Grade 1 (low grade or well differentiated)
Sel kanker kelihatan sedikit berbeda dari sel normal. Biasanya pertumbuhan kanker ini lambat.17
b) Grade 2 (intermediate grade or moderatelydifferentiated)
Sel kanker tidak kelihatan seperti sel normal. Pertumbuhannya sedikit lebih cepat dibanding yang normal.17
c) Grade 3 (high grade or poorly differentiated)
Sel kanker kelihatan sangat berbeda dari sel normal. Tingkatan yang ini pertumbuhannya sangat cepat.17
Score system (the Elston-Ellis modification of Scarff-Bloom-Richardson grading system).18 Pada sistem skoring ini, ada tiga faktor yang dipertimbangkan oleh patolog dengan diberi skor dari 1-3, yaitu:
a. Jumlah formasi kelenjar ("diferensiasi" atau seberapa baik sel-sel tumor mencoba untuk menimbulkan kembali dari kelenjar normal).18 Skor 1: > 75% dari area tumor membentuk struktur glandular. Skor 2: 10% - 75% dari area tumor membentuk struktur glandular. Skor 3: < 10% dari area tumor membentuk struktur glandular.
b. Gambaran nukleus ("pleomorfisme" atau bagaimana sel-sel tumor yang rusak terlihat).18
Skor 1: Nukleus kecil dengan sedikit peningkatan dalam ukuran dibandingkan sel epitel payudara yang normal, kromatin nukleus sama, dan sedikit bervariasi dalam ukuran.
Skor 2: Sel-selnya tampak lebih besar dari normal dengan nukleus vesikular terbuka, nukleolus terlihat, dan variabilitas moderate baik dalam ukuran dan bentuk.
Skor 3: Nukleus vesikular, nukleolus sering menonjol, ditandai dengan berbagai dalam ukuran dan bentuk, biasanya bentuk yang besar. c. Aktivitas mitosis (seberapa banyak sel-sel tumor membelah).18
Skor 1: Kurang dari atau sama dengan 7 mitosis per 10 bidang daya tinggi.
Skor 2: 8-14 mitosis per 10 bidang daya tinggi.
Skor 3: sama dengan atau lebih besar dari 15 mitosis per 10 bidang daya tinggi.
Kemudian setiap skor akan ditambah untuk memberi total skor terakhir dengan jarak 3-9.18 Total skor terakhir ini digunakan untuk menentukan tingkat grading seperti berikut ini:
Berikut di bawah ini gambaran histopatologi kanker payudara duktal invasif menurut tingkatan grading:
Gambar 2. Histopatologi Grade 1 “low grade or well
differentiated”. (Sumber: Breast Cancer & Breast Pathology, Johns Hopkins Medicine).18
Gambar 4. Histopatologi Grade 3 “high grade or poorly
differentiated”. (Sumber: Breast Cancer & Breast Pathology, Johns Hopkins Medicine).18
2.2.6. Menegakkan Diagnosis
Ditegakkan lebih pasti dengan beberapa pemeriksaan patologi14, yakni:
1. Pemeriksaaan Sitologi Biopsi Aspirasi Jarum Halus/Fine Needle Aspiration Biopsy (FNAB).
2. Pemeriksaan Histopatologi
• Potong beku, yang bertujuan: untuk menentukan diagnosis lesi (pada lesi berukuran > 1cm - < 5cm. Lesi kurang dari 1 cm tidak dianjurkan), menentukan tepi sayatan pada BCT/lumpektomi, dan menentukan status “sentinel-node”.
• Sediaan parafin rutin dengan pulasan HE
(hematoxilin-eosin). Jaringan berasal dari biopsy “core”/ insisi / eksisi / mastektomi.
4. Pemeriksaan IHK Panel payudara: reseptor progesterone, HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2), KI67, dan topoisomerase 2 alfa untuk pemilihan jenis terapi.
5. Pemeriksaan lanjutan hibridisasi in situ (ISH) HER2 jika hasil pulasan IHK untuk HER2 positif 2
2.2.6. Prognosis
Prognosis adalah perkiraan kemungkinan hasil akhir dari suatu penyakit, baik dengan atau tanpa pengobatan. Untuk menentukan prognosis suatu kanker dapat dilihat dari disease free survival, overall survival and quality of life.
Disease free survival adalah lamanya waktu setelah pengobatan pertama hingga pasien bertahan tanpa ada tanda atau gejala dari kanker tersebut. Hal ini adalah salah satu cara untuk melihat seberapa baik pengobatan baru bekerja.16
Overall survival adalah persentase pengobatan pasien yang masih menjalani pengobatan pertama hingga timbulnya kembali kanker tersebut (recurrent) ataupun death. Tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan juga sering dinyatakan sebagai tingkat kelangsungan hidup lima tahun, yang merupakan persentase dari pengobatan yang hidup lima tahun setelah didiagnosis dan menjalani awal pengobatan.16
Quality of life pada kanker payudara berarti gambaran kualitas hidup pasien selama menjalani pengobatan. Kualitas hidup yang baik apabila
melakukan pengobatan secara teratur, sehingga kemungkinan untuk sembuh
sangat besar.16
2.3. Kanker Duktal Invasif
Merupakan jenis yang paling banyak ditemukan dan mencapai 80% dari kanker payudara. Kebanyakan tumor berkembang dari sel-sel epitel yang terdapat pada permukaan duktus.4
akibat deposit jaringan elastik (elastosis) di sekitar duktus di daerah yang terkena.13
Gambaran morfologinya berbeda di setiap kasus dan sering strukturnya kurang teratur berhubungan dengan tipe spesifik tumor. Bentuk sel-sel tumor dapat tersusun seperti ikatan (‘cord’), trabekula dimana beberapa tumor dkarakteristikkan dengan sebagian besar padat dan menginvasi sedikit stroma. Sel-sel ganas menunjukkan gambaran yang berubah-ubah. Sitoplasmanya selalu banyak dan eosinofilik. Nukleusnya dapat regular, pleomorfik yang tinggi dengan nukleoli yang menonjol dan selalu multipel, mitotik invasif hampir dijumpai dan banyak.4
Diatas 80% kasus kanker duktal berhubungan dengan duktus karsinoma insitu dan yang tersering adalah DCIS tipe komedo yang “high grade”. Komponen stromanya sangat bervariasi. Dapat mempunyai proliferasi fibroblastic yang tinggi, hanya sedikit elemen jaringan konektif atau petanda hialinisasi. Daerah jaringan elastis dapat dijumpai, pada distribusi periduktal atau perivenous. Daerah nekrosis biasanya luas.13
Pada beberapa kanker, secara jelas mengekspresikan reseptor hormon dan tidak overekspresi terhadapa HER2/neu. Pada tumor yang lain dijumpai sel-sel pleomorfikyang tersusun secara anastomosis, lebih sedikit mengekspresikan reseptor hormone dan lebih banyak mengekspresikan HER2/neu.
Gambar 5. Kanker Payudara Duktal Invasif. (Sumber: Science Breast Cancer).19
Karakteristik klinis yang dapat dijumpai pada kanker payudara duktal invasif diantaranya : adanya massa, nodular yang asimetri (umumnya terlihat setelah menstruasi), terdapat abses pada payudara yang tidak menyembuh dengan medikamentosa, kista yang persisten atau rekuren, terdapat rasa nyeri (terutama jika disertai dengan massa), bersifat persisten dan sulit diterapi, pada perempuan menopause umumnya nyeri unilateral. Adanya nipple discharge yang bisa dijumpai pada semua wanita dengan usia diatas 40 tahun. Pada usia wanita dibawah 40 tahun dijumpai discharge bilateral hingga menimbulkan bercak, terdapat darah pada discharge, atau discharge didapati pada duktus tunggal yang persisten. Tanda klinis lainnya antara lain retraksi areolar, distorsi, eksim, perubahan kontur kulit (peau de orange) serta riwayat kanker payudara pada keluarga.13
Penatalaksanaan utama bagi kanker payudara duktal invasif payudara adalah pembedahan. Teknik yang biasa dipakai adalah modified radical mastectomy yang bertujuan untuk mengeksisi payudara beserta diseksi axilla.15
2.4. Jenis Kanker Payudara Invasif • Kanker Lobular Invasif
biasanya memiliki tingkat mitosis rendah. Sel infiltratif biasanya tersusun konsentris disekitar duktus berbentuk seperti target. Sel tumor dapat berbentuk signet-ring, tubuloalveolar, atau solid.13
• Kanker Musinosum (Colloid)
Pada kanker musinosum ini didapatkan sejumlah besar mucus intra dan ekstraseluler yang dapat dilihat secara makroskopis maupun mikroskopis. Secara histologis, terdapat tiga bentuk sel kanker. Bentuk pertama, sel tampak seperti pulau-pulau kecil yang mengambang dalam cairan musin basofilik. Bentuk kedua, sel tumbuh dalam susunan kelenjar berbatas jelas dan lumennya mengandung musin. Bentuk ketiga terdiri dari susunan jaringan yang tidak teratur berisi sel tumor tanpa diferensiasi, sebagian besar berbentuk signet-ring.13
• Kanker Meduler
Sel berukuran besar berbentuk poligonal dengan batas sitoplasma tidak jelas. Diferensiasi dari jenis ini buruk, tetapi memiliki prognosis lebih baik daripada kanker duktus infiltratif. Biasanya terdapat infiltrasi limfosit yang nyata dalam jumlah sedang diantara sel kanker, terutama dibagian tepi jaringan kanker.13
• Kanker Papiler Invasif
Komponen invasif dari jenis kanker ini berbentuk papiler. Terutama mengenai wanita postmenopause. Insidennya kurang dari 1-2% dari karsinoma payudara yang invasive dan termasuk prognosisnya baik.13
• Kanker Tubuler
Pada kanker tubuler, bentuk sel teratur dan tersusun secara tubuler selapis, dikelilingi oleh stroma fibrous. Jenis ini merupakan kanker dengan diferensiasi tinggi.13
• Kanker Adenokistik
• Kanker Apokrin
Kanker ini didominasi dengan sel yang memiliki sitoplasma eosnofilik, sehingga menyerupai sel apokrin yang mengalami metaplasia. Bentuk kanker apokrin dapat ditemukan juga pada jenis kanker payudara yang lain.13
• Kanker Sekretori
