Printed : 1693–1424 MEKANISME KERJA OBAT ANTIVIRUS DARI GOLONGAN RETROVIRUS :
REVIEW
MECHANISM OF ACTION OF ANTIVIRUS DRUGS FROM RETROVIRUS GROUP : REVIEW
Yogiyanto1, Yoga W. Wardhana2
1Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran
Jl. Raya Bandung Sumedang Km. 21 Jatinangor 45363 yogiyanto95@gmail.com
Abstrak
Ketidakhadiran vaksin yang efektif dalam menangani HIV menyebabkan obat menjadi pilihan utama yang dapat digunakan untuk menangani infeksi HIV-1. Dalam review ini peneliti menggunakan sumber data jurnal primer yang langsung dikumpulkan melalui browser menggunakan mesin pencari Google khususnya Google Scholar. Pencarian dilakukan dengan menggunakan kata kunci seperti “retrovirus”, “HIV-1”, “mekanisme obat retrovirus”, “antiretroviral drug mechanism”. Telah didapatkan berbagai macam obat dan turunan obat dari percobaan yang telah dilakukan secara in vitro untuk mengamati mekanisme serta kinerja obat tersebut seperti inhibisi enzim rekombinan dan replikasi virus, inhibisi HIV-1 reverse
transcription, HIV integrase strand transfer inhibitor, kompetitor LEDGF, inhibisi mediasi
TAT yang berperan dalam regulasi transkripsi HIV-1.
Kata kunci : Antiretrovirus, HIV-1, resistensi, mekanisme antiretrovirus Abstract
Drugs become the only choice for HIV-1 infection therapy because the absence of an effective vaccine. This review used sources from primary journal which collected from Google browser especially Google Scholar. The keyword used for this research were “retrovirus”, “HIV-1”, mechanism of retrovirus drug”, “antiretroviral drug mechanism”. There were many drugs and derivates from this in vitro research to see the mechanism of drugs to inhibit recombinant
Printed : 1693–1424
enzyme and virus replication, inhibit HIV-1 reverse transcription, inhibit HIV integrase strand transfer, LEDGF competitor, inhibit TAT mediation in HIV-1 transcription.
Keyword : Antiretroviral, HIV-1, resistance, antiretroviral mechanism
PENDAHULUAN
Retrovirus adalah virus yang hanya memiliki RNA dan menggunakan enzim
reverse transcriptaseuntuk mengubah
RNA menjadi DNA dalam sel host agar virus dapat bereplikasi. Retrovirus terbagi menjadi 3 golongan yaitu, onkovirus, lentivirus, dan spumavirus. Contoh virus dari golongan onkovirus adalah Hunan
T-cell Leukemia Virus type 1 (HTLV-1) dan
contoh dari golongan lentivirus adalah
Human Immunodeficiency Virus (HIV).
Sedangkan golongan spumavirus belum pernah dikaitkan dengan penyakit pada manusia1.
Seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya, HIV merupakan retrovirus dari golongan Lentivirinae. Virus HIV mempunyai tiga gen untuk bereplikasi yaitu gen gag (sintesis protein internal virion), pol (mengandung informasi untuk
reverse transcriptase dan enzim integrase),
env (komponen transmembran dari permukaan virus), serta enam gen tambahan untuk mengatur ekspresi virus yang penting dalam patogenesis HIV. Terdapat dua strain virus AIDS dalam manusia, yaitu HIV-1 dan HIV-2. HIV-2 tidak memperlihatkan virulensi yang berarti pada manusia dan hanya HIV-1 yang berpotensi menyebabkan AIDS pada manusia1.
Mekanisme infeksi dari HIV-1 dimulai ketika virus masuk ke sel host dan permukaan glikoprotein virus menempel ke membran plasma yang spesifik dan terjadi fusi (penggabungan). Setelah penetrasi, RNA yang masih terkandung di dalam protein nonglikosilasi akan melalui proses reverse transcriptase menjadi DNA utas ganda. Transkripsi meliputi tahap loncatan reverse transcriptase dari terminal 5’ ke terminal 3’ yang menghasilkan duplikasi dari susunan di
Printed : 1693–1424 ujung 5’ dan 3’ dari RNA virion. Susunan
ini lalu bergabung ke ujung DNA virus membentuk terminal panjang yang berulang (LTRs). LTRs yang berperan dalam regulasi ekspresi gen virus dan replikasi virus. DNA virus yang terbentuk kemudian ditranslokasikan ke nukleus dimana terjadi proses pengkopian gen retrovirus yang dibantu oleh virion
integrase untuk membentuk provirus stabil
sehingga infeksi retrovirus menjadi permanen HIV-1 kemudian akan menyerang sel CD4+ dan limfosit sehingga sistem imun tubuh menurun dan berkembang menjadi AIDS1.
Ketidakhadiran vaksin yang efektif dalam menangani HIV menyebabkan obat menjadi pilihan utama yang dapat digunakan untuk menangani infeksi HIV-1. Namun, infeksi HIV-1 tidak dapat disembuhkan sehingga pasien harus melakukan terapi obat sepanjang hidupnya. Hal ini menyebabkan obat anti-HIV harus didesain relatif tidak toksik sehingga dapat digunakan dalam jangka panjang2.
Replikasi virus HIV-1 yang sangat cepat dalam tubuh pasien mengakibatkan virus mudah menembus sistem imun tubuh dan menjadi resisten terhadap berbagai macam obat. Resistensi terhadap obat antiretrovirus berkembang sangat cepat bahkan terhadap terapi kombinasi. Toksisitas obat, interaksi obat dengan obat, dan efek samping obat juga dapat menyebabkan kegagalan dalam pengobatan.Untuk mengatasi hal tersebut perlu dikembangkan suatu obat baru untuk memblok replikasi virus dengan berbagai mekanisme, di antaranya reverse transcriptase inhibitor, protease inhibitor,
dan integrase inhibitor. Sangat penting untuk mengetahui target kerja dari obat anti-HIV sehingga ke depannya dapat dikembangkan obat yang lebih efektif terhadap virus yang telah resisten terhadap obat sebelumnya2,3.
Dua puluh tiga senyawa yang telah diterima untuk mengatasi infeksi HIV-1 terbagi menjadi enam kelas: nukleosida
reverse transcriptaseinhibitor,
Printed : 1693–1424
inhibitor, protease inhibitors, integrase inhibitors, antagonis CCR5, dan fusion inhibitors4.
Terapi antiretrovirus sangat aktif (HAART) menghasilkan peningkatan dramatis dalam perpanjangan umur pasien dengan infeksi HIV5. Sayangnya, terapi paling efektif sekalipun tidak dapat memusnahkan virus secara menyeluruh dan replikasi virus kembali aktif ketika penggunaan obat diinterupsi. Pengobatan yang sekarang dilakukan masih berfokuskan terhadap 2 mekanisme utama dari HIV yaitu reverse transcriptase dan enzim integrase6.
Sudah cukup banyak temuan obat baru antiretrovirus dengan mekanisme yang berbeda demi upaya mencegah resistensi dan dalam review ini dibahas beberapa temuan obat baru beserta dengan mekanisme kerjanya.
METODE
Dalam review ini peneliti menggunakan sumber data jurnal primer yang langsung dikumpulkan melalui browser
menggunakan mesin pencari Google khususnya Google Scholar. Kriteria inklusi yaitu jurnal dengan kurun waktu 10 tahun sedangkan kriteria eksklusi yaitu jurnal diluar kurun waktu 10 tahun. Pencarian dilakukan dengan menggunakan kata kuci seperti “retrovirus”, “HIV-1”, “mekanisme obat retrovirus”, “antiretroviral drug
mechanism”. Penelusuran lebih lanjut
dilakukan secara manual pada daftar pustaka yang relevan. Pustaka diinklusi dan dieksklusi berdasarkan kriteria jurnal nasional dan jurnal nasional terakreditasi. Pustaka yang diinklusi juga merupakan penelitian dalam kurun waktu 10 tahun terakhir. Peneliti mendapatkan jurnal yang berkaitan sebanyak 27 Jurnal dan melalui proses penyaringan didapatkan 12 jurnal primer yang paling relevan dengan judul
review peneliti dan beberapa jurnal
penunjang.
HASIL
Dari percobaan yang telah dilakukan secara in vitro untuk mengamati
Printed : 1693–1424 mekanisme serta kinerja dari obat temuan baru, didapatkan hasil seperti berikut:
Tabel 1 Obat Antiretrovirus, Mekanisme, dan Aktivitas Antivirus
Obat Mekanisme
S/GSK13495724 Two-metal-binding HIV integrase strand transfer inhibitor,inhibisi enzim rekombinan dan replikasi virus
Abasic Phosphorothioate Oligomer7
Inhibisi HIV-1 reverse transcription dan blok transmisi virus, supresi respon imun alamiah oleh virus dan blok TLR 7/9
Derivat asam asetat 2 (Quinolin-3-il)8
Inhibisi HIV-1 integrase dan replikasi virus HIV-1 dengan senyawa ALLINIs (Allosteric integrase inhibitors)
Inhibisi integrase-LEDGF binding dan LEDGF-independent
integrase catalytic function
tBPQAs9 ALLINIs (mekanisme mirip dengan turunan asam asetat) sebagai kompetitor LEDGF yang menginhibisi aktivitas enzim integrase dengan mencegah pembentukan
integrase-viral DNA
Peptidomimetic (turunan HIV-1 Tat)10
Inhibisi mediasi TAT yang berperan dalam regulasi transkripsi HIV-1
GS-9137 (JTK-303)11 Inhibisi HIV-1 integrase dan spesifik menginhibisi tahap
strand transfer
Tripeptida12 Mempengaruhi afinitas ikatan antara Tat dan TAR RNA
Raltegravir13
Inhibisi HIV-1 integrase dan spesifik menginhibisi tahap
Printed : 1693–1424 Turunan purin (aryl groups
at N9 position)14
Mempengaruhi afinitas ikatan antara Tat dan TAR RNA
PEMBAHASAN
Banyaknya obat antiretrovirus yang telah resisten mengakibatkan perlunya pengembangan dan pencarian obat atau turunan antiretrovirus dengan mekanisme dan profil resistensi yang berbeda. Dari berbagai percobaan yang telah dilakukan secara in vitro untuk mengetahui mekanisme kerja obat temuan baru, didapatkan beberapa obat baru dengan mekanisme dan profil resistensi yang lebih baik apabila dibandingkan dengan sebelumnya.
Raltegravir merupakan hasil perkembangan dari turunan 5,6-dihydroxipyrimidine-4-carboxamides dan
N-methyl-4-hydroxypyrimidinone-carboxamides yang mempunyai
mekanisme kerja menginhibisi proses katalisasi transfer strand 5’ ke 3’dari HIV-1 integrase dengan bantuan booster. Raltegravir mempunyai aktivitas antivirus terhadap mutasi HIV-1 integrase yang
telah resisten terhadap 1,3-diketoacid dan
inhibitor kelaslain. Raltegravir adalah
antivirus HIV-1 integrase pertama yang diterima oleh FDA untuk penanganan infeksi HIV13.
Antiretrovirus yang lain adalah GS-9137 (JTK-303) atau disebut juga
6-(3- chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2S)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-oxo-1, 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid.
GS-9137 mempunyai aktivitas anti-HIV yang baik dengan profil resistensi yang lebih baik dibandingkan dengan agen antivirus raltegravir. Mekanisme kerja dari obat ini adalah melalui inhibisi HIV-1 integrase dan spesifik menginhibisi tahap strand
transfer dengan bantuan booster. GS-9137
sendiri sekarang lebih dikenal dengan nama Elvitegravir yang merupakan turunan dari asam karboksilat dihidrokuinolin15.
Salah satu obat baru yang telah ditemukan adalah S/GSK1349572 yang jauh lebih baik apabila dibandingkan
Printed : 1693–1424 dengan antiretrovirus sebelumnya yaitu
Raltegravir dan Elvitegravir. Mekanisme kerja dari obat tersebut sama yaitu dengan inhibisi IN (integrase), namun S/GSK1349572 tidak memerlukan booster seperti Ritonaviror dan Cobicistat. S/GSK1349572 juga mempunyai profil resistensi yang lebih baik serta memberi efek dengan dosis rendah sekali sehari.
Abasic phosphorothioate 2’
deoxyribose back bone (PDB) oligomer
termasuk ke golongan antiretroviral bersifat mikrobisidal yang dapat mengontrol penyebaran dari HIV-1. Aktivitas PDB bergantung pada ukuran oligomernya, molekul yang lebih kecil akan berperan dalam mencegah reverse
transcription dan molekul yang lebih besar
berperan dalam memblok transmisi virus. PDB menginhibisi transmisi dan infeksi virus di jaringan vagina dengan toksisitas dan stabilitas yang baik. Berdasarkan ukuran oligomernya, dapat disimpulkan PDB14 dan PDB30 lebih baik dari PDB9.
Obat derivat asam asetat 2 (quinolin-3-il) bekerja secara spesifik dengan
mekanisme menginhibisi interaksi
integrase-LEDGF yang merupakan tahap
krusial dalam replikasi HIV-1 dan merusak replikasi HIV-1 di sel terinfeksi (disebut
multimode). LEDGF merupakan protein
sel inang yang dapat berikatan dengan HIV
integrase danLEDGF secara langsung
berintegrasi melalui C-terminal integrase
binding domain (IBD) dan menyatukan
protein virus ke kromatin. Dari hasil penelitian didapatkan bahwa BI-1001 mempunyai aktivitas yang lebih baik dibandingkan LEDGIN-6.
Turunan asam asetat terbaru yaitu tBPQAs yang merupakan analog dari LEDGIN bekerja dengan menghambat LEDGF berikatan dengan IN (integrase) dan efek langsung terhadap integrasi dari
proviral DNA. tBPQAs mempunyai efek
dual yaitu menginduksi perubahan
konformasi dari IN dimer sehingga menyebabkan IN kehilangan fleksibilitas (mencegah terjadinya penggabungan virus DNA dengan IN) dan inhibisi interaksi dari LEDGF dengan IN (blok ikatan kompleks preintegrasi ke kromatin host).
Printed : 1693–1424 Pernah juga digunakan analog dari
oligonukleotida dalam penanganan HIV-1 namun diketahui mempunyai bioavailabilitas yang jelek serta mempunyai interaksi yang non spesifik dengan RNA. Oleh karena itu, dikembangkan peptidomimetik yang merupakan peptida siklik yang bekerja terhadap Tat danTAR RNA. Tat dan TAR RNA berperan penting dalam proses HIV-1 reverse transcription. Tat merupakan regulator protein yang berperan dalam meningkatkan efisiensi dari transkripsi virus dengan cara memperpanjang kapasitas elongasi dari RNA polimerase. Tat akan berikatan dengan TAR yang terdapat di ujung 5’ terminal dari semua transkripsi HIV-1 dan mengubah kompleks transkripsi.Peptidomimetik mempunyai mekanisme aksi terhadap dua tahap penting siklus hidup virus yang melibatkan TAR RNA HIV-1 reverse transcription dan mediasi transkripsi Tat.
Tripeptida disusun atas asam amino sintetik yang disintesis dari prekursor kiral tak jenuh dengan metode hidroborasi dan
katalis Pd cross-coupling. Rantai samping dari aromatik dan heteroaromatik di peptida tidak didesain khusus untuk berikatan dengan HIV-TAR, namun peptida 7 yang berikatan dengan TAR memberikan aktivitas dalam reporter-gene
assay dan inhibisi HIV-1 yang signifikan.
Interaksi Tat-TAR inhibitor yang lain adalah turunan purin yang mempunyai aktivitas yang lebih baik dibandingkan dengan beta-carboline dan turunan
isoquinoline. Hal ini dipengaruhi oleh
interaksi cincin purin dengan TAR RNA.
KESIMPULAN
Terdapat beberapa obat antiretrovirus temuan baru yang mempunyai profil resistensi lebih baik, dosis yang lebih kecil, mekanisme yang beragam, serta dapat digunakan dalam jangka waktu yang panjang (peningkatan kualitas hidup) apabila dibandingkan dengan obat-obat antiretrovirus umum sebelumnya seperti raltegravir dan elvitegravir.
Printed : 1693–1424 UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis ingin menyampaikan ucapan terima kasih kepada Rizky Abdulah selaku dosen metodologi penelitian dan kepada seluruh pihak yang telah membantu baik secara moril maupun materil dalam menyelesaikan review ini.
KONFLIK KEPENTINGAN
Seluruh penulis menyatakan tidak terdapat potensi konflik kepentingan dengan penelitian, kepenulisan (authorship), dan atau publikasi artikel ini.
DAFTAR PUSTAKA
1 Wulandari AFS,Irwanti G. Arthrospira
platensis sebagai Terapi Alternatif
pada Anak HIV Positif. JIMKI. 2010;1(01).
2 Sarafianos SG, Marchand B, Das K, Himmel DM,Parniak MA, Hughes SH, et al. Structure and Function of HIV-1 Reverse Transcriptase: Molecular Mechanisms of Polymerization and
Inhibition. J. Mol. Biol. 2009;385:693-713.
3 Adamson CS, Freed EO. Novel approaches to inhibiting HIV-1 replication. Antiviral Research. 2010;85:119-141.
4 Kobayashi M, Yoshinaga T, Seki T,Morimoto CW, Brown KW, Ferris R, et al.In Vitro Antiretroviral Properties of S/GSK1349572,a Next-Generation HIV Integrase Inhibitor. Antimicronial Agents and Chemotherapy. 2011;55(2):813-821. 5 Volberding PA, Deeks SG.
Antiretroviral therapy and management ofHIV infection. Lancet. 2010;376: 49–62.
6 Taiwo B, Hicks C, Eron J. Unmet therapeutic needs in the new era of combination antiretroviral therapy for HIV-1. J Antimicrob Chemoter. 2010;65:1100-1107.
7 Fraietta JA, Mueller YM, Lozenski KL, Ratneer D, Boesteanu AC, Hancock AS, et al. Abasic Phosphorotioate Oligomers Inhibit
Printed : 1693–1424 HIV-1 Reverse Transcription and
Block Virus Transmission across Polarized Ectocervical Organ Cultures. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2014;58(12):7056-7071.
8 Kessl JJ, Jena N, Koh Y, Sezgin HT, Slaughter A, Feng L, et al. Multimode, Cooperative Mechanism of Action of Allosterik HIV-1 Integrase Inhibitors. The Journal of Biological Chemistry. 2012;287(20):16801-16811.
9 Tsiang M, Jones GS, Majka AN, Kan E, Landson EB, Huang W, et al. New Class of HIV-1 Integrase (IN) Inhibitors with a Dual Mode of Action. The Journal of Biological Chemistry. 2012;287(25):21189-21203.
10 Lalonde MS, Lobritz MA, Ratcliff A, Chamanian M, Athanassiou Z, Tyagi M, et al. Inhibition of Both HIV-1 Reverse Transcription and Gene Expression by a Cyclic Peptide that Binds the Tat-Transactivating
Response Element (TAR) RNA. Plos Pathogens. 2011;7(5).
11 DeJesus E, Berger D, Markowitz M, Cohen C, Hawkins T, Ruane P, et al. Antiviral Activity, Pharmacokinetics, and Dose Response of the HIV-1 Integrase Inhibitor GS-9137 (JTK-303) in Treatment Naive and Treatment-Experienced Patients. J. Acquir Immune Defic Syndr. 2006;43(1).
12 Ludwig V, Krebs A, Stoll M, Dietrich U, Ferner J, Schwalbe H, et al. Tripeptides from Synthetic Amino Acids Block the Tat-TAR Association and Slow Down HIV Spread in Cell Cultures. ChemBioChem Journal. 2007;8:1850-1856.
13 Summa V, Petrocchi A, Bonelli F, Crescenzi B, Donghi M, Ferrara M, et al. Discovery of Raltegravir, a Potent, Selective Orally Bioavailable HIV-Integrase Inhibitor for the Treatment of HIV-AIDS Infection. Journal of Medicinal Chemistry. 2008;51(18):5843-5855.
Printed : 1693–1424 14 Pang R, Zhang C, Yuan D, Yang M.
Design and SAR of new substituted purines bearing aryl groups at N9 position as HIV-1 Tat-TAR interaction inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2008;16:8178-8186.
15 Shimura K, Kodama E, Sakagami Y, Matsuzaki Y, Watanabe W, et al. Broad Antiretroviral Activity and Resistance Profile of the Novel Human Immunodeficiency Virus Integrase Inhibitor Elvitegravir (JTK-303/GS-9137). Journal of Virology. 2008;82(2):764-774.
