HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR DAN AKTIVITAS ANTIKANKER SENYAWA TURUNAN FEOFORBID A

SKRIPSI

Untuk Memenuhi Sebagai Persyaratan Mencapai Derajat Sarjana S-1

Diajukan Oleh

KHERIYAH 1008010026

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH PURWOKERTO

PURWOKERTO

HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR DAN AKTIVITAS

ANTIKANKER SENYAWA TURUNAN FEOFORBID

_A

SKRIPSI

Untuk Memenuhi Sebagai Persyaratan Mencapai Derajat Sarjana S-1

DiajukanOleh

KHERIYAH 1008010026

FAKULTAS FARMASI

HALAMAN PERSETUJUAN

HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR DAN AKTIVITAS ANTIKANKER SENYAWA TURUNAN FEOFORBIDA

KHERIYAH 1008010026

TELAH DIPERIKSA DAN DISETUJUI OLEH:

PEMBIMBING I PEMBIMBING II

PERNYATAAN

Yang bertanda tangan dibawah ini, saya : Nama : Kheriyah NIM : 1008010026 Prodi studi : Farmasi

Fakultas/Universitas : Farmasi / Universitas Muhammadiyah Purwokerto Menyatakan dengan sebenar-benarnya bahwa skripsi ini adalah hasil dari proses penelitian saya yang telah dilakukan sesuai dengan prosedur penelitian yang benar dengan arahan dari dosen pembimbing dan bukan hasil penjiplakan dari hasil karya orang lain atau terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi, dan sepanjang pengetahuan penulis juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan orang lain kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.

Demikian pernyataan ini, dan apabila kelak dikemudian hari terbukti ada unsur penjiplakan, maka saya bersedia mempertanggungjawabkan sesuai dengan ketentuan yang berlaku.

Purwokerto, Agustus 2014 Yang menyatakan,

INTISARI

KHERIYAH. Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas Antikanker Senyawa Turunan Feoforbid a

Dibawah bimbingan ASMIYENTI DJALIASRIN DJALIL dan SUPARMAN

Latar belakang: Feoforbid a (Pa) merupakan produk degradasi klorofil adi dalam sel tanaman hijau yang memiliki efek antikanker. Pa digunakan sebagaiFotosensitizerdalam pengobatan secara Photodynamic Therapy (PDT). Telah dilakukan uji modifikasi senyawa turunan amida dari Pa dengan variasi asam amino yaitu asam amino serin, lysin, arginin. Selain itu juga diprediksi aktivitas dari turunan 1-hidroksietil dari feoforbid a.Senyawa - senyawa tersebut selanjutnya dianalisis hubungan kuantitatif struktur dan aktivitasnya (HKSA).

Tujuan Penelitian: Penelitian ini bertujuan untuk mendapatkan struktur turunan feoforbid a (Pa) baru yang diharapkan dapat menjadi lebih poten dalam mengobati penyakit kanker.

Metode Penelitian: Jenis penelitian ini adalah eksperimen komputasi dengan menggunakan software ChemDraw, Microsoft Excel, Gaussian, Molecular Operating Environment (MOE) dan SPSS.

Hasil: Telah dilakukan analisis hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas antikanker senyawa feoforbid a dan 4 turunannya menggunakan deskriptor teoritik berupa koefisien partisi (logP), refraktivitas molar(Mr), volume van der waals (vol), logaritma kelarutan (logS), energi elektrostatik (E_ele) dan luas permukaan hidrofobik (ASA_H). Dihasilkan persamaan sebagai berikut:

Log IC50= -4,05+ 0,01(ASA_H) + 0,283(logP) + (-0,18)(logS) + (-0,625)(Mr) +

(-0,067)(E_ele)+ 0,006(vol)

Nilai IC50sampel yang didapat antara lain serin (0,0005098 ng/mL); 1-hidroksietil

(0,0017229 ng/mL); arginin (0,0273077 ng/mL); lysin (0,0301725 ng/mL); serta feoforbida(0,0450796 ng/mL).

Kesimpulan: Dari persamaan tersebut didapatkan IC50 terendah yaitu senyawa serin feoforbid a dengan nilai IC50 0,00050982 ng/mL

ABSTRACT

KHERIYAH.Quantitative Structure Activity Relationship and Anticancer Compounds

Derived Feoforbida.

Under the guidance of ASMIYENTIDJALIASRINDJALIL and SUPARMAN

Background:Feoforbida(Pa) is a product of the degradation of chlorophyllain the cells

of green plants that have anticancer effects. Pa used as photosensitizers inPhotodynamic

Therapy using treatment (PDT). Modification tests were conducted amide derivatives of

amino acid variation Pa with the amino acids serine, lysine, arginine. It also predicted the

activityof1-hydroxyethyl derivative of feoforbid a. The compounds are then analyzed

quantitative structure and activity relationship (QSAR).

Objective: This study aimed to obtain feoforbid a derivatives that of potent in treating

cancer.

Method: This study is acomputational experimentusing ChemDraw software, Microsoft

Excel, Gaussian, Molecular Operating Environment(MOE) and SPSS.

Results: It has been carried out quantitative analysis of the relationship of structure and

activity of anticancer compounds feoforbid a and 4 derivatives using theoretical

descriptors in the form ofthe partition coefficient (logP),refraktivitasmolar (Mr), van der

waals volume (vol), logarithmic solubility (logS),electronic energy (E_ele) and

hydrophobicsurface area(ASA_H). Resultinge quationas follows:

Log IC50 = -4,05+ 0,01(ASA_H) + 0,283(logP) + (-0,18)(logS) + (-0,625)(Mr) +

(-0,067)(E_ele)+ 0,006(vol)

IC50 values obtained samples such as serine (0.0005098 ng/mL); 1-hydroxyethyl

(0.0017229 ng/mL); arginine (0.0273077 ng/mL); lysine (0.0301725 ng/mL); and

feoforbida(0.0450796 ng/mL).

Conclusion: From the equation obtained the lowest IC50feoforbid a serine compounds

with IC50value of 0.00050982 ng/mL

MOTTO

Jangan menyerah untuk meraih mimpimu meskipun sulit

untuk meraihnya,

sebab akan lebih sulit lagi ketika kamu menyesal karena

PERSEMBAHAN

Puji syukur kepada Allah SWT atas segala nikmat

hidup dan kesempatan menggenggam ilmu.

Skripsi ini ku persembahkan untuk :



Kedua orang tuaku, yang tiada henti dan tiada lelah

memberikan doa dan motivasi kepada anakmu ini.



Kakak, yang telah memberi dukungan dan bantuan



Suami, yang selalu memberi semangat dan motivasi



Teman – teman satu perjuangan kimia komputasi,

Ananta, Tedy dan Cony.



Sahabat – sahabatku yang selalu memberi dukungan

dan menghiburku



Teman – teman seperjuangan farmasi angkatan 2010

PRAKATA

Alhamdulillah, segala puji bagi Allah Rabb semesta alam yang telah melimpahkan

rahmat dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan penelitian dan penulisan

skripsi yang menjadi salah satu persyaratan untuk memperoleh derajat sarjana S1 di

Fakultas Farmasi Uiversitas Muhammadiyah Purwokerto.

Penulis menyadari bahwa skripsi ini dapat selesai juga atas bantuan beberapa pihak. Oleh

karena itu penulis ingin menyampaikan rasa terima kasih kepada:

1. Bapak Dr. H. Syamsuhadi Irsyad, SH, M.H selaku Rektor Universitas

Muhammadiyah Purwokerto

2. Ibu Dr. Nunuk Aries Nurulita, M.Si., Apt selaku dekan Fakultas Farmasi

Universitas Muhammadiyah Purwokerto

3. Dr.Asmiyenti Djaliasrin Djalil, M.Si selaku dosen pembimbing I yang telah

banyak memberikan bantuan berupa arahan dan masukan selama kegiatan

penelitian dan penulisan skripsi.

4. Suparman, M.Sc.,Apt selaku dosen pembimbing II yang telah banyak

memberikan bantuan berupa arahan dan masukan selama kegiatan penelitian dan

penulisan skripsi.

5. Semua dosen dan karyawan Fakultas Farmasi Universitas Muhammadiyah

Purwokerto yang telah memberikan bekal bagi kehidupan.

6. Teman-teman Farmasi Angkatan 2010 terima kasih dukungannya.

7. Semua pihak yang telah membantu penulis dalam menulis skripsi ini

Penulis menyadari bahwa skripsi ini masih jauh dari sempurna. Oleh karena itu saran dan

kritik yang membangun selalu penulis terima dengan hati yang lapang. Semoga karya ini

bermanfaat bagi perkembangan ilmu pengetahuan dan kesehatan.

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

DATA PRIBADI

Nama Lengkap : Kheriyah

Tempat, Tanggal Lahir : Purbalingga, 01 Oktober 1990 Jenis Kelamin : Perempuan

Agama : Islam

Telepon : 087837065777

E‐ mail : ckheriyah@yahoo.com

RIWAYAT PENDIDIKAN

1. Lulus Madrasah Ibtidaiyah Muhammadiyah 1 Tetel (Tahun 2002) 2. Lulus SMP N 1 Pengadegan (Tahun 2005)

3. Lulus SMA N 1 Rembang (Tahun 2008)

4. Mahasiswa Universitas Muhammadiyah Purwokerto (Tahun 2014)

ORGANISASI YANG PERNAH DIIKUTI

1. BEM Fakultas Farmasi Universitas Muhammadiyah Purwokerto (Tahun 2011)

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ... i

HALAMAN PERSETUJUAN ... ii

HALAMAN PENGESAHAN ... iii

HALAMAN PERNYATAAN ... iv

INTISARI ... v

ABSTRACT... vi

MOTTO ... vii

HALAMAN PERSEMBAHAN...viii

PRAKATA ...ix

RIWAYAT HIDUP ... x

DAFTAR ISI... xi

DAFTAR TABEL...xii

DAFTAR GAMBAR...xiii

DAFTAR LAMPIRAN...xiv

BAB I. PENDAHULUAN... 1

A. Latar Belakang ... 1

B. Perumusan Masalah... 3

C. Tujuan Penelitian... 3

D. Manfaat Penelitian ... 3

A.3. Jenis_–jenis Penyakit Kanker ... 7

A.4. Pengobatan Kanker ... 9

B. Terapi Fotodinamik (Photodynamic Therapy/PDT)... 10

B.1. Kelebihan Dan Kelemahan PDT ... 12

B.2. Penggunaan PDT... 12

B.3. Obat PDT yang telah disetujui di Amerika Serikat untuk mengobati kanker ... 13

B.4. Mekanisme PDT... 14

C. Senyawa Feoforbida... 16

D.HKSA (Hubungan Kuantitatif antara Struktur dan Aktifitas)... 18

E. Aplikasi yang digunakan dalam HKSA ... 19

BAB III. METODE PENELITIAN ... 22

A.Jenis Dan Rancangan Penelitian ... 22

B. Variabel Penelitian ... 22

C. Definisi Variabel Operasional ... 22

D. Waktu Dan Tempat Penelitian ... 23

E. Alat Dan Bahan ... 23

F. Cara Penelitian... 23

F.1 Pemodelan Struktur Molekul ... 24

F.2 Optimasi Geometri... 29

F.3 Perhitungan Prediktor ... 29

F.4 Analisis Statistik ... 30

F.5 Validasi Model... 31

BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN ... 33

A. Pemodelan Struktur Senyawa Turunan Feoforbida... 33

B. Desain Senyawa Baru Penghambat Sel Kanker ... 41

BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN ... 46

DAFTAR PUSTAKA ... 47

DAFTAR TABEL

Tabel 1. Daftar prediktor ... 30

Tabel 2. Nilai Deskriptor Senyawa Turunan FeoforbidaDengan Metode Optimasi MM... 34

Tabel 3. Nilai Deskriptor Senyawa Turunan FeoforbidaDengan Metode Optimasi DFT ... 35

Tabel 4. Kombinasi DeskriptorNilai r, r2dan Fhitung/FtabelSenyawa Training Set Dengan Metode Optimasi MM... 35

Tabel 5. Kombinasi DeskriptorNilai r, r2danFhitung/FtabelSenyawa Training Set Dengan Metode Optimasi DFT ... 36

Tabel 6. Hasil Uji Validitas model HKSA Dengan Metode MM... 37

Tabel 7. Hasil Uji Validitas model HKSA Dengan Metode DFT ... 37

Tabel 8. Nilai IC50Eksperimen dan Prediksi dengan Metode Optimasi MM ... 38

Tabel 9. Nilai IC50 Eksperimen dan Prediksi dengan Metode Optimasi DFT ... 39

Tabel 10. Struktur Sampel Dengan Metode Optimasi MM dan Dengan Metode Optimasi DFT ... 41

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Pengobatan Dengan PDT (PhotodynamicTherapy)... 11

Gambar 2. Mekanisme Penggunaan PDT (PhotodynamicTherapy)... 13

Gambar 3. Skema Pembentukan Feoforbidapada Sel Tanaman hijau... 16

Gambar 4. Struktur Senyawa Feoforbida... 17

Gambar 5. Struktur Senyawa Antikanker sebagai Training set... 24

Gambar 6. Struktur Senyawa Antikanker sebagai Test set... 26

Gambar 7. Struktur Senyawa Sampel ... 28

Gambar 8. Kurva Hubungan antara IC50Eksperimendan IC50Prediksi dengan Metode Optimasi MM ... 39

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Visual dari Prediktor 24 Senyawa Antikanker...50 Lampiran 2. Visual dari Prediktor 12 Senyawa Antikanker...52 Lampiran 3. Visual dari Prediktor Senyawa Feoforbidadan turunannya

Dengan Metode Optimasi DFT...54 Lampiran 4. Hasil uji SPSS...55 Lampiran 5. Perhitungan Nilai IC50Prediksi Pada 12 Senyawa

Antikanker (tesset) Menggunakan pemodelan