SINTESIS N -(3-BROMOFENIL)PIRAZINA-2-KARBOKSAMIDA DAN N -(4-BROMOFENIL)PIRAZINA-2-KARBOKSAMIDA DENGAN METODA YAMAGUCHI

(1)

SINTESIS

N

-(3-BROMOFENIL)PIRAZINA-2-KARBOKSAMIDA

DAN

N

-(4-BROMOFENIL)PIRAZINA-2-KARBOKSAMIDA

DENGAN METODA YAMAGUCHI

FIRST AMBAR WATI (1412 100 087)

Dosen Pembimbing : Prof. Mardi Santoso Ph.D

SKRIPSI

Jurusan Kimia ITS

Fakultas Matematika Dan Ilmu Pengetahuan Alam

Institut Teknologi Sepuluh Nopember

Surabaya

(2)

Metodologi, Hasil dan Pembahasan

Latar Belakang, Permasalahan, Tujuan

Kesimpulan

(3)

PENDAHULUAN

9 juta kasus TBC

(1,5 juta meninggal)

56% kasus

Peringkat ke-5 dunia

penderita tuberkulosis sebesar

410.000-520.000

(36.000 kematian)

Negara dengan penderita

TB terbesar

1. India (2-3 juta) 2. China (0,9-1,1 juta) 3. Nigeria (340.000-480.000) 4. Pakistan (370.00-650.000)

Latar Belakang

WHO. (2014). Global Tuberculosis Report 2014

(4)

PENDAHULUAN

Obat anti

tuberkulosis

Lini 1

Pirazinamida

isoniazid

_rifampisin

Ethambutol

streptomycin

(5)

PENDAHULUAN

Obat anti

tuberkulosis

Lini 1

Pirazinamida

isoniazid

_rifampisin

Ethambutol

streptomycin

MDR-TB (

Multi-drug

resistent

)

(6)

PENDAHULUAN

HO DMF, toluena

TEA, Aseton

N

Servusova, B., Vobickova, J., Peterova, P., Kubicek, V., Kunes, J., Dolezal, M., et al. (2013). Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 23, 3589-3591.

Senyawa

MIC (µg/mL)

(11a)

0,78

(11b)

3,13

(11c)

>100

(11d)

6,25

(11e)

3,13

(11f)

3,13

PZA

(3)

12,5-22,5

Senyawa

MIC (µg/mL)

(12a)

25 (12b)

25 (12c)

>100

(12d)

25 (12e)

>100

(12f)

12,5

-

-Pirazinamida

(7)

PENDAHULUAN

N N

OH O

N N

Cl O

N N

SOCl₂

R₁ = H, Cl

R₂ = H, tert-butil

R₃ = 4-CF₃, 2-Br-CH₃, 3-I-4-CH₃

O

toluena

Aseton, piridina

N H R3

H2N

R1

R2

R1

R2

R1

R2

R3

Dolezal, martin dkk . (2009). Molecules, 14, 4180-4189

(8)

PENDAHULUAN

Latar Belakang

OH O

COOH HO

1. 2,4,6-triklorobenzoil klorida, TEA. THF 2. DMAP, toluena

O O

HO O

Cl

Cl Cl

Cl O

Reaksi esterifikasi

(9)

PENDAHULUAN

Latar Belakang

O

OH 1. 2,4,6-triklorobenzoil klorida, TEA, DCM

2. DMAP, _HS

O

S

Cl

Cl Cl

Cl O

Reaksi esterifikasi (pembentukan tioester)

(10)

PENDAHULUAN

PERMASALAHAN

N

N H O

R

(17-18)

N

OH O

+

NH2

THF TEA, DMAP,

Cl

Cl Cl

Cl O

R

(14) (15-16) _{R = 3-Br}₍₁₇₎

(11)

PENDAHULUAN

TUJUAN

Menerapkan metode Yamaguchi sebagai alternatif sintesis

pirazina-2-karboksamida berupa berupa

N-(3-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(17)

dan N-(4-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(18)

N

N H O

R

(17-18)

N

OH O

+

NH2

THF TEA, DMAP,

Cl

Cl Cl

Cl O

R

(14) (15-16) _{R = 3-Br}₍₁₇₎

(12)

METODOLOGI PENELITIAN

Larutan asam pirazina-2-karboksilat (14) (0,094g; 0,76 mmol) dalam 20 mL THF

Trietilamina

(20) (104 µL; 0,75 mmol)

2,4,6-triklorobenzoil klorida (12) (17,2 µL; 0,75 mmol)

Diaduk pada suhu ruang selama 20 menit

Direfluks pada suhu 66ºC selama 1,5 jam (reaksi dipantau dengan KLT)

Larutan

DMAP (13)

(0,092 g; 0,75 mmol)

3-bromoanilina (15)

(54,4 µL; 0,50 mmol

(13)

Monitoring reaksi

_N-

(3-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(17)

Setelah penambahan DMAP (13)

Dan 3-bromoanilina (15)

Keterangan :

1 = asam pirazina- 2-karboksilat (14)

2 = hasil reaksi

3 = 3-bromoanilina(15)

Eluen:

Etil asetat:n-heksana (1:2)

PEMBAHASAN

(14)

METODOLOGI PENELITIAN

Trietilamina

(20) (104 µL; 0,75 mmol)

Direfluks pada suhu 66ºC selama 135 menit (reaksi dipantau dengan KLT)

Larutan

DMAP (13)

(0,092 g; 0,75 mmol)

(54,4 µL; 0,50 mmol

Campuran

Trietilamina (20)

(104 µL; 0,75 mmol)

DMAP (13) (0,092 g; 0,75 mmol)

2,4,6-triklorobenzoil klorida (12) (17,2 µL; 0,75 mmol) Larutan asam

pirazina-2-karboksilat (14) (0,094g; 0,76 mmol) dalam 20 mL THF

(15)

Monitoring reaksi

_N-

(3-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(17)

Setelah penambahan asam pirazina-2 karboksilat (14), trietilamina (20), DMAP (13) dan 2,3,4-trikklorobenzoil klorida (12) yang pertama

Keterangan :

2 = hasil reaksi

Eluen:

PEMBAHASAN

(16)

METODOLOGI PENELITIAN

Trietilamina

(20) (104 µL; 0,75 mmol)

Larutan

DMAP (13)

(0,092 g; 0,75 mmol)

(54,4 µL; 0,50 mmol

Campuran

(104 µL; 0,75 mmol)

DMAP (13) (0,092 g; 0,75 mmol)

Campuran

Direfluks pada suhu 66ºC selama 135 menit (reaksi dipantau dengan KLT) Trietilamina (20)

(104 µL; 0,75 mmol)

DMAP (13) (0,092 g; 0,75 mmol)

(17)

Monitoring reaksi

_N-

(3-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(17)

Setelah penambahan asam pirazina-2 karboksilat (14), trietilamina (20), DMAP (13) dan 2,3,4-trikklorobenzoil klorida (12) yang kedua

Keterangan :

2 = hasil reaksi

Eluen:

PEMBAHASAN

N-

(3-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(17)

(18)

METODOLOGI PENELITIAN

Trietilamina

(20) (104 µL; 0,75 mmol)

Larutan

DMAP (13)

(0,092 g; 0,75 mmol)

(54,4 µL; 0,50 mmol

Campuran

(104 µL; 0,75 mmol)

DMAP (13) (0,092 g; 0,75 mmol)

Campuran

Hasil reaksi*

Direfluks pada suhu 66ºC selama 135 menit (reaksi dipantau dengan KLT) Trietilamina (20)

(104 µL; 0,75 mmol)

DMAP (13) (0,092 g; 0,75 mmol)

(19)

Ditambahkan 30 mL akuades dingin

Diekstraksi dengan diklorometana (2x25 mL)

Fasa Air

Dicuci dengan larutan HCl 5% (3x25 mL), NaOH 5% (3x25 mL), NaHCO

₃

5% (3x25 mL) dan akuades

(2x25 mL)

Dikeringkan dengan MgSO

₄

anhidrat dan diuapkan pada tekanan rendah

N-(3-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(17)

**

diuji kemurnian dengan KLT dan titik leleh dan diidentifikasi struktur

dengan spektroskopi inframerah, spektroskopi NMR dan spektroskopi

massa (ESI)

Dimurnikan dengan kromatografi kolom gravitasi menggunakan eluen kloroform:

n

-heksana (1:1)

(diuji kemurnian dengan KLT)

Hasil reaksi*

Filtrat

disaring

Residu

METODOLOGI PENELITIAN

N-

(3-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(17)

(20)

Hasil

uji

KLT

hasil

pemurnian

N

-(3-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(17)

dengan

kromatografi kolom gravitasi

Eluen : kloroform:

n

-heksana (1:1)

Hasil uji kemurnian dengan KLT

N

-(3-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(17)

hasil sintesis

Eluen :

a = diklorometana: n-heksana (2:1)

b = etil asetat:n-heksana (1:2)

c = etil asetat : kloroform (1:2)

PEMBAHASAN

N-

(3-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(17)

Titik leleh

(21)

PEMBAHASAN

N

H

O

Br

(17)

N-

(3-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(17)

1

_H-NMR

7 proton aromatik

1 proton amina

7,24-7,30 (m, 2H)

7,66 (d, 1H)

8,01 (t, 1H)

8,58 (d, 1H)

8,81 (d, 1H)

(22)

122,91

138,53

118,34

122,79

127,91

130,58

142,51

144,80

147,89

144,04

160,79

13

_C-NMR

PEMBAHASAN

N-

(3-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(17)

N

H

O

Br

(23)

Gugus NH

sekunder

(3282,95 cm

-1

₎

Gugus karbonil

(1672,34 cm

-1

₎

FTIR

PEMBAHASAN

(24)

HASIL ANALISIS

[2M+Na+H]

2+

_pada

_m/z

_290,969

HASIL PERHITUNGAN

[2M+Na+H]

2+

_pada

_m/z

_290,108

PEMBAHASAN

N-

(3-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(17)

(25)

Larutan asam pirazina-2-karboksilat (14) (0,093 g; 0,75 mmol) dalam 20 mL THF

Trietilamina

(20) (104 µL; 0,75 mmol)

Larutan

DMAP (13)

(0,092 g; 0,75 mmol)

(0,087 g; 0,51 mmol

METODOLOGI PENELITIAN

(26)

Monitoring reaksi

_N-

(3-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(17)

Setelah penambahan DMAP (13) dan 4-bromoanilina (16)

Keterangan :

2 = hasil reaksi

Eluen:

PEMBAHASAN

(27)

Trietilamina

(20) (104 µL; 0,75 mmol)

Larutan

DMAP (13)

(0,092 g; 0,75 mmol)

(0,087 g; 0,51 mmol

Campuran

(104 µL; 0,75 mmol)

DMAP (13) (0,092 g; 0,75 mmol)

pirazina-2-karboksilat (14) (0,093 g; 0,75

METODOLOGI PENELITIAN

(28)

Monitoring reaksi

_N-

(3-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(17)

Setelah penambahan asam pirazina-2 karboksilat (14), trietilamina (20), DMAP (13) dan 2,3,4-trikklorobenzoil klorida (12) yang pertama

Keterangan :

2 = hasil reaksi

Eluen:

PEMBAHASAN

(29)

Trietilamina

(20) (104 µL; 0,75 mmol)

Larutan

DMAP (13)

(0,092 g; 0,75 mmol)

(0,087 g; 0,51 mmol

Campuran

(104 µL; 0,75 mmol)

DMAP (13) (0,092 g; 0,75 mmol)

Campuran

Direfluks pada suhu 66ºC selama 1 jam (reaksi dipantau dengan KLT) Trietilamina (20)

(104 µL; 0,75 mmol)

DMAP (13) (0,092 g; 0,75 mmol)

METODOLOGI PENELITIAN

(30)

Monitoring reaksi

_N-

(3-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(17)

Setelah penambahan asam pirazina-2 karboksilat (14), trietilamina (20), DMAP (13) dan 2,3,4-trikklorobenzoil klorida (12) yang kedua

Keterangan :

2 = hasil reaksi

Eluen:

PEMBAHASAN

(31)

Trietilamina

(20) (104 µL; 0,75 mmol)

Larutan

DMAP (13)

(0,092 g; 0,75 mmol)

(0,087 g; 0,51 mmol

Campuran

(104 µL; 0,75 mmol)

DMAP (13) (0,092 g; 0,75 mmol)

Campuran

Hasil reaksi*

Direfluks pada suhu 66ºC selama 1 jam (reaksi dipantau dengan KLT) Trietilamina (20)

(104 µL; 0,75 mmol)

DMAP (13) (0,092 g; 0,75 mmol)

METODOLOGI PENELITIAN

(32)

Ditambahkan 30 mL akuades dingin

Diekstraksi dengan diklorometana (2x25 mL)

Fasa Organik

Fasa Air

Dicuci dengan larutan HCl 5% (25 mL), NaOH 5% (25 mL), NaHCO

₃

5% (25 mL) dan akuades (5 mL)

Dikeringkan dengan MgSO

₄

anhidrat dan diuapkan pada tekanan rendah

N-(4-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(18)

**

diuji kemurnian dengan KLT dan titik leleh dan diidentifikasi struktur

dengan spektroskopi inframerah, spektroskopi NMR dan spektroskopi

massa (ESI)

Hasil reaksi*

Filtrat

disaring

Residu

METODOLOGI PENELITIAN

(33)

Keterangan :

Eluen :

a = diklorometana: n-heksana (2:1)

b = etil asetat:n-heksana (1:1)

c = etil asetat : kloroform (1:2)

METODOLOGI PENELITIAN

N-

(4-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(18)

Titik leleh

(34)

PEMBAHASAN

N-

(4-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(18)

1

_H-NMR

N

H

O

Br

(18)

5 sinyal proton aromatik

Sinyal proton

amina

7,49

(d, 2H)

7,65

(d, 2H)

8,57

(t, 1H)

8,81

(d, 1H)

9,49

(d, 1H)

(35)

PEMBAHASAN

N-

(4-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(18)

117,58

121,42

132,266

142,45

144,80

147,81

136,38

160,75

144,17

13

_C-NMR

N

H

O

Br

(36)

Gugus NH

sekunder

(3344,68 cm

-1

₎

Gugus karbonil

(1678,13 cm

-1

₎

PEMBAHASAN

N-

(4-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(18)

(37)

HASIL ANALISIS

[2M+Na+H]

2+

_pada

_m/z

_291,032

TEORI

[2M+Na+H]

2+

_pada

_m/z

_290,108

PEMBAHASAN

N-

(4-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(18)

(38)

PEMBAHASAN

Perbandingan pergeseran kimia (ppm) senyawa hasil sintesis

(17)

dan

(18)

Proton

Pergeseran kimia (ppm)

N

-(3-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(17)

N

-(4-bromofenil)pirazina-2-karboksamida

(18)

Ar H

7,24-7,30 (m, 2H)

7,49 (d, 2H)

7,66 ( d, 1H)

7,65 (d, 2H)

8,01 (t, 1H)

8,58 (t, 1H)

8,57 (t, 1H)

8,81 (d, 1H)

9,49 (s, 1H)

9,49 (d, 1H)

CONH

9,66 (s, 1H)

9,65 (s, 1H)

Karbon

Pergeseran kimia (ppm)

N

-(3-bromofenil)pirazina-2-karboksamida (17)

N

-(4-bromofenil)pirazina-2-karboksamida (18)

Ar CH

118,34

-

122,79

121,42

127,91

-

130,58

132,27

142,51

142,45

144,80

147,89

147,81

Ar C

122,91

117,58

138,53

136,38

144,04

144,17

(39)

KESIMPULAN

OH O

COOH HO

1. 2,4,6-triklorobenzoil klorida, TEA. THF 2. DMAP, toluena

O

Rendemen (17) 62%

Rendemen (18) 94%

(40)

TERIMA KASIH

Drs. Agus Wahyudi, M.Si

Ketua Penguji

Prof. Mardi Santoso, Ph.D

Dosen Pembimbing dan Penguji

Dra. Ratna Ediati MS., Ph.D

Dosen Penguji

Dr. Yatim Lailun Ni’mah, M.Si

Dr. Yuli Kusumawati, M.Si

DP2M Dikti

Dana Penelitian

Kaliawan, S.T. (Jurusan Teknik Kimia,

Politeknik Negeri Malang)

(Analisis MS)

Lidya Tumewu M.Farm, Apt. (ITD

Unair Kampus C)

(41)

KESIMPULAN

Tahap I

N

Tahap II

(42)

(43)

Jenis Obat Efek Samping

Golongan 1 : Lini Pertama Oral -Pirazinamid -Etambutol

-Isoniazid

-Rifampisin

-Streptomisin

-Gangguan fungsi hati

-Gangguan penglihatan

-Kejang

-Anemia, sesak nafas

-Anemia

Golongan 2 : Suntikan -Kanamycin -Amikacin

-Capreomycin

Sama seperti streptomisin

Golongan 3 : Fluorokuinolin -Levofloksasin -Moksifloksasin

-Mual, muntah, pusing

-Mual, muntah, diare, nyeri sendi, pusing

Golongan 4 : Lini Kedua Oral -Asam para-aminosalisilat

-Cycloserine

-Ethionamide

-Gangguan fungsi hati dan pembekuan

darah

-Depresi, gangguan saraf pusat

-Rambut rontok, anoreksia, impotensi

Golongan 5 : obat yang masih belum jelas manfaatnya dalam pengobatan TB resistan obat

Obat : Clofazimine, Linezolid, Amoxicillin/Clavulanate, Thioacetazone, Imipenem/Cilastatin, Isoniazid dosis tinggi, Clarithromycin, Bedaquilin