HUBUNGAN EKSPRESI HER-2/NEU DAN HORMONAL RESEPTOR DENGAN GRADING HISTOPATOLOGI PADA PENDERITA KANKER
PAYUDARA WANITA USIA MUDA
CORRELATION BETWEEN HER-2/NEU AND HORMONAL RECEPTOR WITH HISTOPATHOLOGY GRADING ON YOUNG WOMEN
BREAST CANCER
Abd. Rahman, Daniel Sampepajung, William Hamdani
Bagian Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin
Alamat Korespondensi:
Abd. Rahman Bagian Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran
Universitas Hasanuddin, Makassar, 90245 HP: 081341084469
Abstrak
Kanker payudara merupakan tumor ganas yang paling banyak ditemukan dengan angka kematian yang cukup tinggi pada wanita. Penelitian ini bertujuan mengetahui hubungan ekspresi HER-2/neu, estrogen reseptor, dan progesteron reseptor dengan grading histopatologi pada penderita kanker payudara usia muda. Penelitian crosssectional dilakukan pada 32 penderita kanker payudara. Jaringan payudara diperiksa dengan metode imunuhistokimia untuk menilai hubungan ekspresi HER-2/neu, estrogen reseptor, dan progesteron reseptor dengan grading histopatologi pada penderita kanker payudara usia muda diuji dengan uji statistik chi-square. Dari 32 penderita, ekspresi Her-2/Neu didapatkan pada 18 kasus (56,2%), estrogen reseptor positif pada 12 kasus (37,5%), dan progesteron reseptor positif pada 14 kasus (43,8%). Analisis statistik menunjukkan bahwa tidak ada hubungan bermakna antara Her-2/Neu, estrogen reseptor dan progesteron reseptor dengan grading histopatologi (p>0,05). Ekspresi Her-2/Neu, estrogen reseptor dan progesteron reseptor positif umumnya dijumpai pada derajat keganasan sedang. Tidak terdapat hubungan Her-2/Neu, estrogen reseptor dan progesteron reseptor dengan grading histopatologi.
Kata kunci: Kanker payudara, Her-2/Neu, estrogen reseptor, progesteron reseptor, grading histopatologi
Abstract
Breast cancer is a malignant type of tumor which is most frequently found and with reasonably high incidence rate among women. The aim of the study is to discover the relationship between HER-2/Neu expression, estrogen and progesterone receptors status with histopathology grading among under 40 years old women. The method of the study is a crossectional study involving 32 breast cancer patients. The breast tissue was examined with immunohistochemical method to discover the relationship between HER-2/Neu expression, estrogen and progesterone receptors status and histopathology grading of under 40 years old women tested with chi-square Test. The result of the study indicated that out of 32 patients, HER-2/Neu expressions werw indicated in 18 cases (56,2%), estrogen receptor positive in 12 cases (37,5%), and progesterone receptor positive in 14 cases (43,8%). Statistic analysis indicated that there is no significant correlation between histopathology grading and HER-2/Neu expressions, estrogen with progesterone receptors respectively. HER-2/Neu expressions, positivity of estrogen receptor and progesterone receptor were commonly found in moderate grade tumor. There is no significant correlation was found between histopathology grading and HER-2/Neu expressions, and estrogen with progesterone receptor status.
PENDAHULUAN
Kanker payudara merupakan tumor ganas yang paling banyak ditemukan dengan angka kematian yang cukup tinggi pada wanita. Di Eropa Barat, Amerika Utara dan negara maju lain, insiden kanker payudara menempati peringkat pertama kanker pada wanita. Di Amerika Serikat, insiden diperkirakan 120 kasus per 100.000 wanita. Menurut American
Cancer Society, diperkirakan ada 211.240 kasus baru kanker payudara pada tahun 2005, atau
sekitar 32,1% dari seluruh kanker pada wanita, dengan kematian sekitar 40.870 kasus akibat kanker payudara (Makhoul, 2006). Angka kematian ini dapat ditekan jika terdapat cara untuk memprediksi perjalanan kanker payudara dan hasil/respon terhadap terapi.
Di negara barat, 10% kanker payudara disebabkan faktor gentik. Diduga diturunkan secara Autosomal dominan, artinya anggota keluarga mempunyai gen yang abnormal tapi tidak berkembang menjadi KPD. Saat ini gen KPD yang dikenal adalah: BRCA1, BRCA2, dominan pada wanita Yahudi di Eropa Timur (Askhenazi) dan 2,5% nya mengalami mutasi (Bardia et al., 2006).
Di Indonesia, berdasarkan laporan Badan Registrasi Kanker-Ikatan Ahli Patologi Indonesia (BRK-IAPI) kanker payudara merupakan keganasan kedua terbanyak pada wanita setelah kanker servix dan terdapat kecenderungan insidennya meningkat dari tahun ke tahun, tercatat sebesar 16,53% pada tahun 1994, meningkat menjadi 19,18% tahun 1999, dan 19,88% di tahun 2001 (Kartika et al., 2009).
KPD usia muda adalah keganasan payudara yang terjadi pada wanita berusia di bawah 35 tahun. Penelitian lain menyebutkan batasan penderita KPD usia muda pada umur di bawah 40 tahun dan di bawah 50 tahun. Wanita yang terlalu cepat menstruasi di bawah 12 tahun atau menopause di atas umur 55 tahun, meningkatkan risiko terjadinya kanker payudara (Sttersten et al., 2005).
HER-2/neu merupakan suatu protoonkogen yang termasuk dalam golongan epidermal
growth factor receptor (EGFR). Gen HER2/neu berlokasi pada kromosom 17q21, mengkode
185 kD glikoprotein transmembran dengan aktifitas tyrosin kinase yang berperan dalam proses tranduksi sinyal untuk proliferasi dan differensiasi sel kanker. Dipermukaan sel-sel payudara normal terdapat sekitar 20.000 reseptor HER-2, sedangkan pada sel KPD terdapat 1,5 juta reseptor HER-2. Pada pertumbuhan KPD terjadi amplifikasi gen, pada keadaan normal terjadi dua penggandaan gen HER2, sedangkan pada KPD terjadi penggandaan berlipat ganda, sehingga terjadi overekspresi protein HER-2 pada permukaan sel, berkaitan dengan peningkatan aktifitas sel kanker, tumor tumbuh lebih cepat, lebih agresif, kurang sensitif terhadap terapi hormonal dan kemoterapi dan berhubungan dengan prognosis jelek dan angka kekambuhan yang tinggi.
Data penelitian memperlihatkan bukti yang kuat bahwa estrogen memegang peranan dalam perkembangan dan pertumbuhan kanker payudara. Sekitar 2/3 wanita penderita kanker payudara berumur <50 tahun mempunyai ekspresi ER positif, sementara sekitar 80% tumor pada wanita berusia >50 tahun adalah ER positif. Hal ini mempunyai implikasi terapeutik yang signifikan (Payne, 2008). Secara umum konsentrasi ER lebih rendah pada wanita premenopause daripada post menopause. Adanya ER berhubungan secara signifikan dengan derajat inti yang tinggi dan derajat histopatologi yang rendah, tidak adanya nekrosis, dan usia pasien yang lebih tua (Rosai, 2004).
Progesteron Reseptor (PR) adalah gen yang diregulasi oleh estrogen, karena itu ekspresinya mengindikasikan adanya jalur ER yang sedang aktif. Penilaian ekspresi PR dapat membantu memprediksi respons terhadap terapi hormonal secara lebih akurat. Sejalan dengan hal ini ada beberapa fakta yang menyatakan bahwa tumor-tumor dengan ekspresi PR yang positif mempunyai respons lebih bagus terhadap tamoxifen, baik pada penderita dengan metastase dan sebagai terapi adjuvant. Sekitar 55-65% kanker payudara adalah PR+. Tumor-tumor PR+ menunjukkan prognosis lebih bagus daripada PR-. Dari penelitian-penelitian yang sudah ada telah dinyatakan bahwa PR+ sangat sedikit didapatkan pada tumor dengan ER-, sehingga PR yang positif kuat pada kasus dengan ER yang tampaknya negatif bisa merupakan indikator adanya ER negatif palsu.
Berdasarkan latar belakang tersebut, maka tujuan penelitian ini untuk mengetahui hubungan ekspresi HER-2/neu, estrogen reseptor, dan progesteron reseptor dengan grading histopatologi pada penderita kanker payudara usia muda.
BAHAN DAN METODE
Lokasi Penelitian
Penelitian ini dilakukan di sub bagian Bedah Onkologi RS dr. Wahidin Sudirohusodo dan rumah sakit jejaring di Makassar.
Desain Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian observasional dengan desain cross secsional untuk menilai hubungan ekspresi HER-2/Neu, estrogen reseptor, dan progesteron reseptor dengan grading histopatologi pada penderita kanker payudara wanita muda.
Populasi dan Sampel
Populasi penelitian adalah wanita penderita kanker payudara yang dirawat di sub bagian Bedah Onkologi RS Dr. Wahidin Sudirohusodo Makassar dan jejaringnya. Sampel penelitian adalah seluruh populasi terjangkau yang memenuhi kriteria penelitian, diperoleh berdasarkan urutan masuknya di rumah sakit dan setuju untuk dilakukan pemeriksaan status HER-2, ER, dan PR selama kurun waktu penelitian. Sampel penelitian diambil dari jaringan tumor pada wanita penderita kanker payudara yang telah didiagnosis sebagai kanker payudara (sesuai pemeriksaan klinis dan histopatologi). Besar sampel pada penelitian ini adalah 32 sampel.
Metode Pengumpulan Data
Penderita kanker payudara yang memenuhi kriteria inklusi dicatat umur, tanda vital (frekuensi nadi, pernapasan, tekanan darah, suhu dan tingkat kesadaran), gejala klinik, faktor resiko, stadium klinis, serta diagnosa klinisnya. Memberikan penjelasan kepada penderita dan keluarganya mengenai tindakan operasi dan prosedur pemeriksaan patologi anatomi yang akan dilakukan. Sampel adalah jaringan yang diambil dari jaringan kanker penderita, dengan ukuran yang disesuaikan dengan stadium klinis wanita penderita kanker payudara kemudian jaringan dibawa ke Bagian Patologi Anatomi RSWS Makassar untuk dilakukan pemeriksaan ekspresi HER-2/neu, ER, PR, dan grading histopatologinyanya.
Teknik Analisis Data
dalam bentuk grafik dan tabel. 2). Analisis bivariat terdiri dari: a). Uji Mann-Whitney digunakan untuk analisis data variabel bebas skala nominal dengan variabel tergantung skala ordinal (dalam bentuk nilai), yang datanya tidak terdistribusi normal dan mempunyai varians yang berbeda. b) Uji x2 (Chi-square) digunakan untuk analisis data variabel bebas skala nominal dengan variabel tergantung skala ordinal (dalam bentuk klasifikasi), yang datanya tidak terdistribusi normal dan tidak berpasangan. Keputusan hasil pengujian hipotesis ditetapkan sebagai berikut: tidak bermakna, bila p > 0.05, bermakna, bila p≤ 0.05.
HASIL
Telah dilakukan penelitian observasional dengan metode penelitian crosssectional untuk mengetahui hubungan ekspresi HER-2/neu, estrogen reseptor, dan progesteron reseptor dengan grading histopatologi pada penderita kanker payudara usia muda.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa tidak ada hubungan bermakna antara Her-2/Neu, estrogen reseptor dan progesteron reseptor dengan grading histopatologi (p>0,05). Ekspresi Her-2/Neu, estrogen reseptor dan progesteron reseptor positif umumnya dijumpai pada derajat keganasan sedang. Tidak terdapat hubungan Her-2/Neu, estrogen reseptor dan progesteron reseptor dengan grading histopatologi.
Pada penelitian ini didapatkan penderita kanker payudara wanita usia muda dengan rentang usia antara 24 tahun hingga 40 tahun. Kelompok umur 36-40 tahun adalah kelompok terbanyak pada penelitian ini yaitu sebanyak 22 orang (68.75%), diikuti kelompok umur 31-35 tahun, sebanyak 7 orang (21.88%), kemudian kelompok umur 26-30 tahun sebanyak 2 orang (6.25%), dan yang paling sedikit yaitu kelompok umur 20-25 tahun sebanyak 1 orang (3.13%)
Berdasarkan penentuan stadium klinis penderita pada penelitian ini ditemukan yang terbanyak adalah stadium III sebanyak 17 penderita (53,1%), kemudian stadium IV berjumlah 11 penderita (34,4%), dan sisanya 4 penderita (12,5%) adalah stadium II sedangkan stadium I tidak ditemukan.
Berdasarkan hasil pemeriksaan imunohistokimia (IHC) menunjukkan Her-2/Neu yang negatif adalah sebanyak 12 orang (37.50%), Her-2/Neu “+1” sebanyak 2 orang (6.30%), Her-2/Neu “+2” sebanyak 5 orang (15.60)%, dan Her-2/Neu “+3” sebanyak 13 orang (40.6%). (Tabel 10) Penilaian “-‘’ dan “+1” dikategorikan negatif, dan penilaian “+2” dan “+3” dikategorikan positif, sehingga dengan demikian ekspresi Her-2/Neu sebanyak 18
penderita (56,20%).
Hasil pemeriksaan imunohistokimia (IHC) untuk status ER negatif diperoleh 20 orang (62.50%) sedangkan status ER positif ditemukan sebanyak 12 orang (37.50%). Hasil pemeriksaan imunohistokimia (IHC) untuk status PR negatif diperoleh 18 orang (56.30%) sedangkan status PR positif ditemukan sebanyak 14 orang (43.80%).
Hasil analisis hubungan ekspresi Her-2/Neu penderita kanker payudara wanita usia muda dengan grading histopatologi ditemukan penderita dengan Her-2/Neu negatif menunjukkan derajat keganasan sedang (moderate grade) yang terbanyak sebanyak 7 orang (58,3%), diikuti derajat keganasan tinggi (high grade) sebanyak 3 orang (25,0%), dan paling sedikit derajat keganasan rendah (low grade) sebanyak 2 orang (16,7%), penderita dengan Her-2/Neu positif 1 menunjukkan derajat keganasan sedang (moderate grade) sebanyak 1 orang (50,0%), diikuti derajat keganasan tinggi (high grade) sebanyak 1 orang (50,0%), dan derajat keganasan rendah (low grade) tidak ada. Penderita dengan Her-2/Neu positif 2 menunjukkan derajat keganasan sedang (moderate grade) sebanyak 4 orang (80,0%), diikuti derajat keganasan rendah (low grade) sebanyak 1 orang (20,0%), dan derajat keganasan tinggi (high grade) tidak ada. Penderita dengan Her-2/Neu positif 3 menunjukkan derajat keganasan sedang (moderate grade) sebanyak 8 orang (61,5%), diikuti derajat keganasan tinggi (high
grade) sebanyak 5 orang (38,5%), dan derajat keganasan rendah (low grade) tidak ada
(lampiran, Tabel 1).
Hasil analisis hubungan status PR penderita kanker payudara wanita usia muda dengan grading histopatologi ditemukan penderita dengan PR yang negatif menunjukkan derajat keganasan sedang (moderate grade) yang terbanyak sebanyak 10 orang (55.6%), diikuti derajat keganasan tinggi (high grade) sebanyak 7 orang (38.9%), dan paling sedikit derajat keganasan rendah (low grade) sebanyak 1 orang (5.6%), sedangkan penderita dengan ER positif menunjukkan derajat keganasan sedang (moderate grade) juga yang terbanyak sebanyak 10 orang (71.4%), diikuti derajat keganasan tinggi (high grade) sebanyak 2 orang (14.3%), dan derajat keganasan rendah (low grade) sebanyak 2 orang (14.3%), (lampiran, Tabel 3).
PEMBAHASAN
Penelitian ini menunjukkan bahwa tidak ada hubungan bermakna antara Her-2/Neu, estrogen reseptor dan progesteron reseptor dengan grading histopatologi (p>0,05). Ekspresi Her-2/Neu, estrogen reseptor dan progesteron reseptor positif umumnya dijumpai pada derajat keganasan sedang. Tidak terdapat hubungan Her-2/Neu, estrogen reseptor dan progesteron reseptor dengan grading histopatologi.
Banyak pasien datang berobat sudah dalam stadium lanjut, hal ini dapat disebabkan oleh beberapa faktor antara lain pengetahuan yang rendah/ketidaktahuan penderita, rasa malu, rasa takut dioperasi, faktor jarak atau geografis dan masalah sosial ekonomi. Mereka menganggap bahwa mereka masih terlalu muda untuk menderita KPD.
Dengan penyuluhan yang intensif masyarakat dapat mengetahui apa yang dimaksud KPD dengan segala akibatnya, bagaimana tanda-tanda KPD dan cara mendeteksi dini KPD, dalam hal ini masyarakat diajarkan cara memeriksa payudara sendiri (SADARI) dan apabila menemukan kelainan kemana mereka harus memeriksakan diri. Beberapa metode deteksi dini terus mengalami perkembangan. Kematian oleh KPD lebih sedikit pada wanita yang melakukan pemeriksaan SADARI dibandingkan yang tidak. Walaupun sensitivitas SADARI untuk mendeteksi hanya 26%, bila dikombinasikan dengan mammografi maka sensitivitas mendeteksi secara dini menjadi 75%.
tipe yang paling sering secara histologis: Infiltrasi Duktal Carsinoma, ± 75% dari semua kasus kanker payudara, Infiltrasi Lobular Carsinoma, ± 5-10% dari semua kasus kanker payudara, Tubular Carsinoma, ± 2% dari semua kasus kanker payudara, Medulare Carsinoma, ± 5-7% dari semua kasus kanker payudara, Mucinous atau Colloid Carsinoma, ± 3% dari semua kasus kanker payudara (Zager et al., 2006).
Angka survival rata-rata penderita kanker payudara dengan overexpresi Her-2/neu adalah 3 tahun, sedang yang tanpa Her-2/neu overekspresi adalah 6-7 tahun (Mirshahidi, 2005). Overpresi Her-2/neu pada kanker payudara berhubungan dengan penurunan angka harapan hidup secara keseluruhan, reseptor steroid yang negatif, dan peningkatan resistensi terapi anti hormonal, serta prognosis yang jelek. Yang paling penting adalah penderita kanker payudara dengan overekspresi Her-2/neu (+2 dan +3) akan berespon secara bermakna terhadap terapi yang menggunakan antibodi monoklonal anti HER-2/Neu, secara spesifik mengenali protein ini dan memberikan keuntungan tambahan dibandingkan dengan terapi sistemik yang ada sebelumnya.
Dalam transformasi neoplastik, akan terjadi amplifikasi gen Her-2/neu, di mana hal ini dianggap merupakan inisiasi aktifitas onkogenik Her-2/neu. Amplifikasi yang dimaksud adalah terdapatnya minimal 5 kopi gen dalam 1 sel. Adanya amplifikasi gen akan meningkatkan transkipsi gen yang selanjutnya akan meningkatkan m-RNA Her-2/neu dan akhirnya meningkatkan produksi protein Her-2/neu. Dengan bertambahnya protein Her-2/neu, maka aktifitas proliferasi akan bertambah.
Status ER negatif tertinggi pada penderita dengan derajat keganasan sedang (moderate
grade) dibandingkan dengan derajat keganasan rendah dan tinggi (low grade dan high grade),
hal yang sama juga ditunjukkan status ER positif pada penderita dengan derajat keganasan sedang (moderate grade) dibandingkan dengan derajat keganasan rendah dan tinggi (low
grade dan high grade) menunjukkan pada penderita kanker payudara usia muda semakin ke
arah derajat keganasan sedang (moderate grade) semakin tinggi.
ER sebagai faktor transkripsi yang bekerja pada inti ini akan meregulasi aktifitas estrogen. Selektivitas hormonal (estrogen) terhadap reseptor inti untuk bekerja pada jaringan tertentu menunjukkan perbedaan mekanisme yang spesifik yaitu pada selektivitas basis ligand, selektivitas basis reseptor dan spesifik struktur fungsional jaringan. Dengan demikian sangat mungkin terdapat kaitan yang erat antara penilaian derajat keganasan berdasarkan aktivitas biologik (fungsional) dan morfologik inti dengan penilaian aktivitas biologik ER pada inti. Karsinoma payudara yang mengekspresikan ER cenderung pada diferensiasi histologik baik hingga sedang (Fisher et al., 2005).
Pemahaman kompleksitas mekanisme dan jalur (pathway) kerja dari ikatan ligand-estrogen reseptor hingga terjadinya transkripsi DNA akan semakin memperkuat penilaiaan prognosis dan prediksi respon terapi target sel. Secara klinik pasien dengan status ER positif memiliki kemungkinan terbaik terhadap respon terapi endokrin. Oleh karena itu akurasi penilaian ER sangat penting dalam penanganan penderita kanker payudara.
Amplifikasi gen memainkan peranan yang penting dalam hal progresi dan inisiasi tumor, termasuk di dalamnya kanker payudara. Secara umum ada hubungan antara amplifikasi gen Her-2 dengan meningkatnya jumlah kopi kromosom 17 per sel tumor. Amplifikasi atau expresi berlebihan protein HER-2 ditemukan pada 10%-34% kasus kanker payudara (Hamdani, 2004).
Hasil analisis hubungan status PR penderita kanker payudara wanita usia muda dengan grading histopatologi ditemukan penderita dengan PR yang negatif menunjukkan derajat keganasan sedang (moderate grade) yang terbanyak sebanyak 10 orang (55.6%), diikuti derajat keganasan tinggi (high grade) sebanyak 7 orang (38.9%), dan paling sedikit derajat keganasan rendah (low grade) sebanyak 1 orang (5.6%), sedangkan penderita dengan PR positif menunjukkan derajat keganasan sedang (moderate grade) juga yang terbanyak sebanyak 10 orang (71.4%), diikuti derajat keganasan tinggi (high grade) sebanyak 2 orang (14.3%), dan derajat keganasan rendah (low grade) sebanyak 2 orang (14.3%).
Ekspresi PR positif tertinggi pada penderita dengan tingkat keganasan sedang dibandingkan dengan tingkat keganasan baik dan jelek hal yang sama pada ekspresi PR negatif menunjukkan tertinggi pada tingkat keganasan sedang.
diperhatikan bahwa dari 32 sampel penelitian ini hanya 9,40% saja tergolong tumor dengan diferensiasi baik (low grade), sedangkan yang diferensiasi sedang (moderate grade) dan diferensiasi jelek (high grade) masing-masing 62,50% dan 28,10%. Hal ini menunjukkan bahwa kebanyakan penderita yang dioperasi cenderung datang dengan derajat keganasan yang sudah lanjut.
KESIMPULAN DAN SARAN
Peneliti menyimpulkan bahwa penderita yang mengalami ekspresi Her-2/Neu adalah sebesar 18 kasus (56,2%), sedang yang tidak mengalami ekspresi Her-2/Neu sebesar 14 kasus (43,8%). Penderita yang memiliki ER positif adalah 12 kasus (37,5%), sedang yang ER negatif sebesar 20 kasus (62,5%). Penderita yang memiliki PR positif adalah 14 kasus (43,8%), sedang yang PR negatif sebesar 18 kasus (56,3%). Penderita yang mengalami ekspresi Her-2/Neu, ER positif, dan PR positif umumnya ditemukan pada moderate grade. Tidak terdapat berhubungan yang bermakna antara Her-2/Neu, ER dan PR dengan grading histopatologi (p ≥ 0,05). Peneliti menyarankan agar dilakukan penelitian lanjutan karena penelitian ini masih jauh dari sempurna. Perlu penelitian lanjutan klinikopatologik yang berhubungan dengan pemberian terapi pada kanker payudara usia muda dan prediksi respon terapi.
DAFTAR PUSTAKA
Bardia et al. (2006). Recretional Physical Activity and Risk of Post Menopause Breast Cancer
Based on Hormon Receptor Status. Arch Intern Med.
Fisher et al. (2005). Report: Correlation of primary breast cancer histopathology and
estrogen receptor content. Breast cancer research and treatment J. - Vol. 1 N 1.
Hamdani. (2004). Profil Gena HER-2/NEU pada Penderita Kanker Payudara di Makassar. Karya Akhir Pendidikan Spesialisasi Bedah Onkologi FK UNHAS Makassar.
Kartika et al. (2009). Ekspresi Protein HER-2/neu, Status Reseptor Estrogen dan Progesteron
Pada Berbagai Derajat Keganasan karsinoma Payudara Duktal Invasif Wanita Usia Muda. Majalah Patologi.
Makhoul. (2006). Breast Cancer; avialable athttp://www.emedicine.com.
Mirshahidi. (2005). Breast Cancer. In Bethesda Handbook of Clinical Oncology, 2nd edition, Lippincott Williams & Wilkins. Los Angeles.
Payne. (2008). Predictive marker in breast cancer the present. Hystopatology. Rosai. (2004).Breast in Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology. 9thEds. Elsevier.
Sttersten et al. (2005). Breast Cancer Epidemiology: Myths and Science; avialable at:
http://www.son.wisc.edu/ce/programs/asynch/bccd/BrCa1/1-3-pathogenesis.htm. Zager et al. (2006). Invasive Breast Cancer. MD Anderson Surgical Oncology Handbook, 4th
Tabel 1. Hubungan Antara Ekspresi Her-2/Neu dengan Grading Histopatologi
Tabel 2. Hubungan antara Status ER dengan Grading Histopatologi
Status ER Jumlah
Tabel 3. Hubungan antara Status PR dengan Grading Histopatologi
