Bone Metastasis

TINJAUAN PUSTAKA

TINJAUAN PUSTAKA

BONE METASTASES

BONE METASTASES

Oleh Oleh Tr

Tri Anna Fitriai Anna Fitrianini

(H1A 012 060) (H1A 012 060)

Pemimin! Pemimin!

"r# $e%i An&ar%ati M#'e S*#+a" "r# $e%i An&ar%ati M#'e S*#+a"

KEPA

KEPANITE+AAN NITE+AAN K,INIK K,INIK  BA-IAN +A$IO,O-I BA-IAN +A$IO,O-I

FAKU,TAS KE$OKTE+AN UNI.E+SITAS MATA+AM FAKU,TAS KE$OKTE+AN UNI.E+SITAS MATA+AM

+SU$ P+O.INSI

+SU$ P+O.INSI NUSA TEN--A+A BA+ANUSA TEN--A+A BA+ATT 2016

BAB I BAB I

PENDAHULUAN PENDAHULUAN

Metastasis merupakan penyebaran kanker dari satu bagian tubuh ke bagian Metastasis merupakan penyebaran kanker dari satu bagian tubuh ke bagian tubuh lainnya. Tumr yang dibentuk leh sel yang telah menyebar disebut !tumr  tubuh lainnya. Tumr yang dibentuk leh sel yang telah menyebar disebut !tumr  metastasis" atau !metastais". Tumr metastais mengandung sel yang sama dengan metastasis" atau !metastais". Tumr metastais mengandung sel yang sama dengan tumr asalnya. #el$sel kanker dapat keluar dari suatu tumr primer yang ganas% dan tumr asalnya. #el$sel kanker dapat keluar dari suatu tumr primer yang ganas% dan kemudian menyebar ke bagian tubuh lainnya melalui peredaran darah ataupun aliran kemudian menyebar ke bagian tubuh lainnya melalui peredaran darah ataupun aliran lim&e. Metastasis 'uga dapat ter'adi melalui penyebaran langsung.Apabila sel kanker  lim&e. Metastasis 'uga dapat ter'adi melalui penyebaran langsung.Apabila sel kanker  melalui aliran lim&e% maka sel$sel tersebut dapat terperangkap di dalamkelen'ar lim&e% melalui aliran lim&e% maka sel$sel tersebut dapat terperangkap di dalamkelen'ar lim&e%  biasanya

 biasanya yang yang terdekat terdekat dengan dengan lkasi lkasi primernya. primernya. Apabila Apabila sel sel ber'alanber'alan melalui peredaran darah% maka sel$sel tersebut dapat menyebar ke seluruh tubuh% melalui peredaran darah% maka sel$sel tersebut dapat menyebar ke seluruh tubuh% mulai tumbuh% dan membentuk tumr

mulai tumbuh% dan membentuk tumr baru% prses ini disebut metastasis.baru% prses ini disebut metastasis. Tu

Tulanlang g daldalah ah salsalah ah satsatu u rgrgan an tartarget get yanyang g palpaling ing sersering ing menmen'ad'adi i temtempatpat met

metastastasiasis. s. ()* ()* paspasien ien dendengan gan kankkanker er akaakan n menmengalagalami mi metmetastastasiasis s tultulang. ang. TuTulanlang$g$ tulang +ertebra merupakan tempat paling sering mengalami metastasis tulang. ,anker  tulang +ertebra merupakan tempat paling sering mengalami metastasis tulang. ,anker   payudara%

 payudara% prstat% prstat% dan dan paru paru menyebabkan menyebabkan lebih lebih dari dari -/ -/ kasus kasus metastasis metastasis keke tu

tulalangng.M.Metetasastatasisis s ke ke tutulalang ng dadapapat t memenynyebebababkakan n sstetellititik ik yyanang g mumungngkikinn men

mengakigakibatbatkan kan &ra&raktuktur r patpatllgik gik yaiyaitu tu patpatah ah tultulang ang yanyang g spspntantan. n. MetMetastastasiasiss +er

+ertebtebra ra dapadapat t menymenyebabebabkan kan nyernyeri% i% insinstabitabilitlitas% as% dan dan 0ed0edera era sarsara&. a&. Di&Di&usi usi melmelalualuii si

siststem em +en+ena a BaBatstsn n memerurupapakan kan prprsses es dadasasar r dadari ri memetataststasasis is +e+ertrtebebrara% % tetetatapipi  penyebaran

 penyebaran 'uga 'uga mungkin mungkin melalui melalui sistem sistem lim&atik lim&atik dan dan arterial arterial atau atau melaluimelalui  penyebaran

 penyebaran langsung. langsung. #atu #atu kali kali sel sel kanker kanker mengin+asi mengin+asi tulang% tulang% sel sel tersebut tersebut akanakan mempr

memprduksi duksi &akt&aktr r pertupertumbuhan mbuhan yang yang menstmenstimulaimulasi si akti+akti+itas itas stesteblastblastik ik atauatau s

stetellititik ik yayang ng memenynyebebababkakan n reremmdedeliling ng tutulalang ng dedengngan an pepelelepapasasan n &a&aktktr r   pertumbuhan lain

 pertumbuhan lain yang menghasilkan yang menghasilkan siklus destruksi tulang siklus destruksi tulang dan pertumbuhan dan pertumbuhan tumr tumr  lkal.

lkal.

Tu'uan Penulisam1 Tu'uan Penulisam1

• Untuk mengetahui gambaran radilgi yang khas pada kasus bne metastases

• Umtuk mrngetahui kelainan apa sa'a yang didapatkan pada kasus bne metastases

• Untuk memembedakan gambaran radilgi setiap 'enis kanker yang menyebabkan metastases ke tulang

BAB II

A# $EFINISI

Penyakit tulang yang umumnya disingkat MBD 3 Metastatic Bone Disease)ini adalah penyebaran sel$sel kanker dari tumr melalui aliran darah hingga ke tulang. Hal ini menyebabkan rasa sakit% keretakan tulang% dan akibat$akibat klinis lainnya. MBD umumnya dikaitkan dengan kanker payudara% kanker prstate% kanker paru% kanker gin'al dan kanker tirid.4%*

B# EPI$EMIO,O-I

Tumr primer yang paling sering menyebakan metastasis tulang adalah kanker prstat% payudara% gin'al% tulang% dan tirid. Insidensi metastasis tulang dari studi tpsi adalah 5*/ 365$-7/8 pada kanker payudara% 9-/ 3**$-7/8 pada kanker   prstat% 6(/ 3(-$9/8 pada kanker tirid% *9/ 3*$77/8 pada kanker paru% dan

lainnya. ,anker payudara merupakan tumr maligna paling umum dan merupakan  penyebab metastasis tulang pada :anita. #ekitar 5/ pasien dengan kanker payudara yang meninggal memiliki bukti radilgis metastasis skeletal sebelum meninggal% dan 6/ kasus% tulang merupakan tempat metastasis pertama. ;eseptr estrgen% sialprtein% parathyroid-related peptide 3PTHrP8% dan 9< gen lain yang berhubungan dengan &aktr pertumbuhan &ibrblast% merupakan penanda predikti& dari rekurensi tulang.4

/# PATO-ENESIS

2aringan tulang mengalami prses lan'ut resrpsi dengan peran dan steklas% dan remdeling% melalui peran steblas. Pada pasien nrmal% prses ini seimbang. Pada sel kanker% keseimbangan ini hilang dan lisis% menebal% atau lesi ber0ampur  dihasilkan. Lesi stelitik merupakan penyebab stimulasi akti+itas steklastik yang dibarengi dengan penurunan akti+itas steblastik% bukan karena e&ek langsung dari

sel tumr ke tulang. Lesi steblastik merupakan ekspresi dari peningkatan  pembentukan tulang sekitar sel tumr berhubungan dengan ketidakseimbangan akti+itas stelitik dan gangguan pergantian tulang. #ekali sel kanker mengin+asi tulang% sel tersebut memprduksi &aktr pertumbuhan yang se0ara langsung menstimulasi akti+itas steklas dan)atau steblastik yang menyebabkan remdeling tulang dan lebih lan'ut pelepasan &aktr pertumbuhan yang menyebabkan suatu siklus  'ahat destruksi tulang dan pertumbuhan tumr lkal.(%7

Pat!enei Metatai Oteliti' 

#el tumr memprduksi IL$4$9$-$44% PgE(% T=>a% T=>b% E=>% ?E=>% TN>% @#>$4% =M$@#>% dan M$@#>% yang mana dapat se0ara langsung atau tidak langsung menstimulasi akti+itas steklas dan kemudian resrpsi tulang. Enim prtelitik% seperti asam pspat% asam hidrlase% alkalin pspatase% MMP$(% MMP$<% dan katepsi ,% sepertinya terlibat dan &ase a:al pembentukan metastasis tulang menurunkan membran basal tulang% mem&asilitasi di&usi tumr dan pelepasan sitkin matriks tulang dan stimulasi prli&erasi sel. #el tumr dapat meningkatkan resrpsi tulang  'uga menstimulasi respn imun yang berhubungan dengan tumr dengan pelepasan

&aktr akti+asi steklastik. PTHrP yang diprduksi leh sel kanker berperan kun0i dalam resrpsi tulang menstimulasi akti+itas steklas hal itu lebih sering pada kanker payudara metastasis 3<(/8 dibanding yang bukan metastasis. PTHrP dan IL 4$ 9$44 menginduksi resrpsi tulang steklastik menstimulasi steblas dan sel strmal untuk memprduksi akti+atr reseptr ligan &aktr nuklear 3n&,b8 &aktr ini  berhubungan ke reseptrnya pada prekursr steklastik menginduksi prli&erasi dan di&erensiasinya. ,erusakan tulang sebagai knsekuensi didapat% mem&asilitasi &aktr   pertumbuhan melepaskan prli&erasi sel tumr% seperti T=>b% I=>% >=>% PD=>% BMP% yang menstimulasi prduksi PTHrP dan kemudian stelisis. #ehingga siklus 'ahat terus berlangsung1 stelisis dan pelepasan &aktr pertumbuhan menstimulasi  prli&erasi sel tumr dan kemudian pertumbuhan sel metastasis. Biasanya prduksi CP= leh steblas menetralisir stimulasi ligan ;AN,% telah telah didemnstrasikan

 bah:a pelepasan CP= tereduksi pada 'alur sel kanker payudara M@>$5 yang tergantung estrgen. 2uga ekspresi IL$9 pada sel kanker prstat dan payudara menstimulasi sel steklas dan memperkuat e&ek PTHrP pada steklas.(%7

Fa'tr "alam Pre Metatati

Tumr sel dari kanker payudara dan prstat bentuk klni kanker metastasis  pada tulang lebih mudah daripada yang dilakukan sel tumr dari 'enis kanker lainnya% menun'ukkan bah:a mereka mengekspresikan &entipe yang membantu dalam prses metastasis. Berbagai &aktr telah terlibat dalam prses metastasis% termasuk enim  prtelitik% Cell   Adhesion Molecules 3@AMs8% dan &aktr pertumbuhan. Enim  prtelitik yang diperlukan untuk sel tumr untuk melepaskan dari tempat utama mereka% menyerang sekitarnya 'aringan lunak% masuk dan keluar dari pembuluh darah% dan mendegradasi matriks tulang. Matriks metallprteinase 3MMP8 telah terlibat dalam resrpsi tulang dan perkembangan tumr. @AMs% seperti integrin% memainkan peran penting dalam in+asi tumr% metastasis% dan prli&erasi. ,ehilangan @AMs di tempat utama mem&asilitasi pelepasan sel kanker dari tumr primer. Demikian pula% peningkatan ekspresi @AMs di lkasi metastasis mungkin diperlukan  bagi sel untuk menangkap dan melekat pada matriks ekstraseluler. Integrin% yang  paling berlimpah dari @AMs% terlibat dalam angiogenesis dan yang diperlukan untuk 

=ambar .4 #kema mekanisme metastatis tumr pada tulang

$# ETIO,O-I

#keletn% setelah paru$paru dan hati% adalah tempat yang paling umum ketiga

 penyakit metastasis% dan penyakit metastatik merupakan keganasan yang paling

umum dari tulang. ,anker prstat% payudara% paru$paru% gin'al% dan tirid sebanyak 

-/ mengalami metastase ke tulang. ,e0enderungan untuk kerangka aksial terlihat

mungkin karena penyebaran ke aliran darah di +ena Batsn di pleksus. Di&usi melalui

sistem +ena Batsn merupakan prses dasar dari metastasis +ertebra% tetapi

 penyebaran 'uga mungkin melalui sistem lim&atik dan arterial atau melalui

 penyebaran langsung #e0ara keseluruhan% tempat yang paling umum dari metastasis

 prksimal. Pada akral 3yaitu% distal8 mengalami metastasis ke tangan dan kaki ter'adi%

 biasanya paling sering berasal dari paru$paru primer.9

E.MANIFESTASI K,INIS

Biasanya metastase ke tulang bersi&at asimtmatis. =e'ala yang biasanya dikeluhkan yaitu17%5

 Nyeri tulang

Adanya masa pada 'arinan lunak yang mengakibatkan1

 $kmpresi langsung struktur yang berdekatan dengan massa 'aringan lunak ekstra sseus $ teraba massa $kelainan bentuk $ &raktur patlgis F# MO$A,ITAS +A$IO,O-I $ >t pls

#eperti halnya dengan lesi tulang lainnya% metastase tulang bisa sulit untuk  diidenti&ikasi pada &t pls . Dalam banyak kasus lainnya lesi terlihat karena kerusakan krteks% atau adanya terlihat s0lersis.

5%-$ @T5%-$s0an

@T tidak memiliki peran dalam penilaian utama untuk kehadiran metastasis 3ke0uali untuk daerah yang sulit untuk gambaran seperti tulang belakang8 tapi sangat baik untuk mende&inisikan tingkat keterlibatan tulang dan membantu menilai risik &raktur patlgis. Mdalitas pen0itraan paling sensiti+e untuk  men0ba dan mengidenti&ikasi kedua lesi sklertik dan litik 

Peranan M;I sangat sensiti+e terhadap penilain metaastes pada tulang terutama 'ika ditemukan lesi ataupun untuk mendeteksi lesi metastasis intra medulla demikian 'uga untuk tulang$tulang dengan rngga sumsum tulang yang  besar seperti +ertebra.

5%--amaran ra"il!i

Metastases tulang merupakan gabungan dari prses resrpsi tulang dan pembentukan tulang% biasanya gambaran yang sering terlihat yaitu144

- _{metastasis litik}  $metastasis sklertik 

$0ampuran litik dan metastasis sklertik 

=ambaran radilgik dari metastasis tulang kadang$kadang bisa memberi petun'uk  dari mana asal tumr. #ebagian besar prses metastasis memberikan gambaran lytik yaitu bayangan radilusen pada tulang. #edangkan gambaran blastik adalah apabila kita temukan lesi dengan densitas yang lebih tinggi dari tulang sendiri. ,eadaan yang Iebih 'arang ini kita temukan pada metastasis dari tumr primer 1  prstat% payudara% lebih 'arang pada karsinma kln% paru% pankreas.44

=ambar 4 1 >t pls lumbal dan pel+is. Tampak gambaran steblastik multipel  pada s. ilium detra serta +ertebra L6 dan #4 pada penderita @a. Prstat

=ambar (. Metastasis tulang meta0arpal I. ;adigra&i menun'ukkan lesi stelitik   pada tulang meta0arpal I pada serang pria yang mengalami karsinma paru.

=ambar *. >raktur patlgis. ;adigra&i menun'ukkan &raktur pada lesi stelitik   pada &emur distal pada :anita yang mengalami karsinma paru.

=ambar 6 1 >t pel+is. Metastasis @a. Prstate. Tampak gambaran stelitik pada  primal &emur.

=ambar 7 1 &t pls &emur. Tampak gambaran lesi litik pada dia&isis &emur yang khas untuk renal 0ell 0ar0inma

=ambar 9. >t abdmen * psisi. Tampak gambaran lesi sklertik di 0rpus ?th multiple terutama ?th9% -% ?L 4$(% kmpresi 0rpus ?th - dan ?L 4. #uspek bne metastases multiple di 0rpus +ertebra thra0alis dan lumbalis pada pasien 0a mammae.

=ambar 5 1 @T$ s0an +ertebra ptngan Aial tampak gambaran 0ampuran lesi stelitik pada 0rpus +ertebra thrakalis serang :anita 66 tahun dengan @a. paru.

=ambar -. @T Fs0an thra ptngan sagital. Tampak gambaran steblastik dan stelitik pada +ertebra thrakalis serang penderita @a. Paru

 M;I

=ambar < 1 M;I thrakalis ptngan sagital pada pasein dengan @a. Mammae. Tampak gambaran lesi pada 0rpus +ertebra T44.

=ambar 4. M;I pel+is ptngan aial serang laki$laki dengan @a. Prstate. Tampak gambaran T4

 Bne #0intigraphy

Bne s0intigraphy à _{metde pemeriksaan nuclear medicine menggunakan}

Te0hnetium$<<m 3<<m_{T08 yang paling sederhana% sangat sensiti& tapi tidak} 

spesi&ik dimana prinsip pemeriksaan ini adalah mendeteksi adanya  peningkatan metablisme pada tulang yang ter'adi disekitar lesi ) metastasis

=ambar 44. bne s0intigraphy pada pasien dengan @a. Prstate Tampak gambaran !ht lesin" pada tulang$tulang aial yang menun'ukkan adanya metastasis tulang.

 Psitrn Emissin Tmgraphy 3PET8

PET adalah metde +isualisasi metablisme tubuh menggunakan radiistp  peman0ar psitrn . Ber&ungsi untuk mengetahui ke'adian di tingkat sel yang

=ambar 4( . PET s0an pada pasien dengan @a. Paru. 3A8 4->D= PET menun'ukkan tumr primer 3panah merah8 dengan metastasis pada lim&ndul 0la+i0ula kntralateral 3panah hi'au8. 3B8 gambaran focal uptake pada tulang humerus kanan yang di0urigai sebagai metastasis tulang dari 0a. Paru tersebut.

-# PENATA,AKSANAAN Terapi Nn$>armaklgi

Terapi nn$&armaklgi disini merupakan terapi untuk mengntrl nyeri 3 pain control)yang dialami pada pasien. Penatalaksanaan ini akan membantu bat 3terapi &armaklgi8 beker'a lebih baik% tetapi tidak bleh digunakan sebagai pengganti bat.

Terapi nn$&armakalgi untuk nyeri antara lain 1

4. Hipnsis atau pengalih perhatian terapi% yang bertindak melalui krteks pre$&rntal untuk menurunkan persepsi ) sensasi rasa sakit.

(%7%-(. Akupunktur dapat beker'a dengan menyebabkan pelepasan piid endgen.

 (%7%-*. Menggunakan suhu untuk mem&asilitasi kntrl nyeri dengan kemasan atau  bantalan pemanas.

 (%7%-6. #timulasi &isik 3pi'at% tekanan% dan getaran8 dari tt atau sara& dapat mem&asilitasi relaksasi dan meredakan sakit ke'ang tt atau kntraksi.

 (%7%-7. Transcutaneous electrical nerve stimulation 3TEN#81 #ebuah arus listrik ringan

diterapkan pada kulit di tempat rasa sakit.

 (%7%-Tera*i Farma'l!i 4. ;aditerapi

;aditerapi berperan penting dalam pengbatan pasien kanker dengan keluhan karena metastase tulang. Dalam literatur% ada banyak bukti tentang e&ekti+itas untuk mengbati nyeri tulang% untuk mendrng remineralisasi untuk memperkuat tulang stabil% dan untuk mengbati keluhan neurlgis karena sara& atau kmpresi sumsum tulang belakang. 5%<%4

Tindakan raditerapi merupakan pengbatan lkal yang sangat e&ekti& untuk  menghilangkan rasa nyeri. Dari se'umlah penderita tumr ganas dengan metastasis  pada tulang yang mendapat radiasi pada lesi di tulangnya% </ dari pend erita tersebut menun'ukkan perbaikan subyekti& yang bermakna yaitu berupa hilangnya perasaan nyeri. 5%<%4

(. Bi&s&nat

Tulang adalah situs yang paling umum untuk metastasis 'auh dari tumr padat% dan interaksi antara kanker dan tulang meningkatosteoklasmediated  resrpsi tulang. Cleh karena itu% bi&s&nat yang mun0ul sebagai kmpnen penting dari pera:atan untuk 

 pasien dengan malignan lan'utan yang melibatkan tulang. Bi&s&nat mengikat erat  pada permukaan tulang. #elama resrpsi tulang% bat ini di0erna leh steklas% dimana mereka bertindak sebagai analg stabil substrat ter&s&rilasi% menghambat lebih lan'ut penyerapan tulang atau menginduksi apptsis. #elain man&aat yang ditetapkan bi&s&nat dalam pengaturan kanker stadium lan'ut% bukti yang mun0ul menun'ukkan bah:a agen ini memiliki e&ek antitumr dan e&ekti& men0egah steprsis pada pasien yang menerima terapi sittksik atau hrmnal untuk 

kanker tahap a:al. 5%<

*.Pembedahan

Telah terbukti bah:a tindakan$tindakan di atas bisa memperpan'ang kehidupan penderita$penderita tumr ganas dengan metastasis. Crtpedi dan bedah tulang belakang dapat memberikan paliati& signi&ikan untuk pasien dengan ge'ala

yang timbul karena keterlibatan metastasis tulang5%<%4

6. ,emterapi

Dalam hal keganasan tulang adalah salah satu yang paling sering terkena rgan. Penyakit tulang metastatik dikaitkan dengan mrbiditas yang signi&ikan dan kmplikasi yang parah dan telah men'adi kualitas yang semakin penting dari masalah kehidupan. Empat mdalitas pengbatan utama yang saat ini digunakan untuk   pengellaan metastase tulang adalah pengbatan medis 3termasuk kemterapi%

 bi&s&nat% dan terapi hrmn8% raditerapi% radi&armasi dan pembedahan.5%<%4

,emterapi mempunyai peranan yang terbatas dalam penanggulangan metastase tumr ganas ke tulang. Dari seluruh tumr ganas yang sering menyebar di tulang maka karsinma payudara merupakan 'enis yang paling respnsi& terhadap  pengbatan kemterapi. kemterapi telah menun'ukkan untuk men'adi pengbatan

yang e&ekti& atas mana'emen keseluruhan dari pasien dengan metastase tulang%

5. ain Control 

48 Analgesik nn$piid seperti aspirin% N#AID lainnya% atau parasetaml% 'uga dapat diberikan 'ika diperlukan untuk mengatasi rasa sakit tertentu atau ge'ala terkait

(8 Analgesik piid seperti kdein% dihydr0deine% atau tramadl ditambah analgesik  nn$piid.

*8 Analgesik piid kuat seperti mr&in ral analgesik nn$piid 'uga bisa diberikan.

BAB III KESIMPU,AN

Metastases tulang adalah penyebaran sel$sel kanker dari tumr melalui aliran darah hingga ke tulang. Tumr primer yang paling sering menyebakan metastasis tulang adalah kanker prstat% payudara% gin'al% tulang% dan tirid. Metastases tulang  biasnya paling sering di daerah +ertebra% pel+is% dan ekstremitas. Insidensi metastasis tulang dari studi tpsi adalah 5*/ 365$-7/8 pada kanker payudara% 9-/ 3**$-7/8  pada kanker prstat% 6(/ 3(-$9/8 pada kanker tirid% *9/ 3*$77/8 pada kanker   paru% dan lainnya. ,anker payudara merupakan tumr maligna paling umum dan

merupakan penyebab metastasis tulang pada :anita. =ambaran radilgi yang  biasanya ditemukan pada metastases tulang berupa metastases litik% sklertik% ataupun 0ampuran antara litik dan sklertik. Mdalitas radilgi yang umunya digunakan dalam menilai metastases pada tulang yaitu1 &t pls tulang% @t$s0an% dan M;I.

$AFTA+ PUSTAKA

4.#0utellari et al. Metastatic !one disease1 "trategies for #maging . Miner+a Med. <63(8155$<.(*

$.#us:r.Penyebaran Tumr =anas di Tulang %Apek Diagnstik dan Terapi.2akara %Uni+ersitas Indnesia. $&&'.

*. ,ardamakis% Dimitris% ?assilis ?assiliu% Ed:ard @h:. Bone Metastases % A Translational and Clinical Approach. #pringer #0ien0e G Business Media B.?.(< 6.#:eetman% #ean @.  Martindale *9th The Complete drug (eference. U,1 Pharma0euti0al Press. (<

7 . Allan Liptn% MD. Pathphysilgy & Bne Metastases1 H: This ,n:ledge May Lead t

Therapeuti0 Inter+entin% (9 dis0ussin (4*$6% (49$5% (4<$(.

9. 2a0&sky% Da+id 2. et al. (6. Metastatic Disease to Bone. @lini0al ;e+ie: Arti0le 1 Hspital Physi0ian.

5. Brant E% Helms @A. >undamentals & diagnsti0 radilgy. Lippin0t illiams and ilkins.3(58 I#BN1 5-4594*7(

-. =uille+in ;% ?allee 2N% La&itte > et$al. #pine metastasis imaging1 re+ie: & the literature.2 Neurradil. (5 *6378 *44$(4.

<. The British Pain #0ietys.Cancer ain Management . Lndn. (4

4. Bauer% Larry.  Applied Clinical harmacokinetics $ndedition. U#A 1 The M0=ra:$Hill @mpanies%

In0.(-44. ;0k:d @A% Bu0hl ;% M.D. @@ et$al. ;0k:d and =reens >ra0tures in Adults. Lippin0tt illiams J ilkins. 3(48 I#BN149765955*