REFERAT
CRANIOSYNOSTOSIS
Nama : Aulia Salmah Tandayu
No. Stambuk : N 111 14 024
Pembimbing : dr. Effendy Salim, Sp.A
RUMAH SAKIT UMUM DAERAH UNDATA
PALU
MARET 2015
BAB I
PENDAHULUAN
Craniosynostosis adalah istilah pertama yang diperkenalkan Virchow digunakan untuk penutupan/fusi dini satu atau lebih sutura cranial. Craniosynostosis dapat dikelompokkan menjadi dua kategori. Craniosynostosis primer mengacu pada fusi premature dari satu atau lebih sutura cranial akibat kelainan perkembangan. Penyebabnya adalah diduga sebagai anomali perkembangan dasar tengkorak. Sinostosis sekunder mengacu pada penutupan sutural premature akibat dari penyebab lain seperti kompresi intrauterine dari tengkorak, efek teratogen, atau kurangnya pertumbuhan otak.1
Tulang tengkorak manusia terdiri atas banyak sendi yang dihubungkan oleh sutura. Sutura-sutura tersebut akan menutup setelah pertumbuhan otak sempurna. Dalam kasus dimana sutura-sutura ini menutup lebih awal, akan mengganggu pertumbuhan normal dari otak. Otak yang bertumbuh akan mendesak tengkorak dan dapat tumbuh kearah sutura lain yang terbuka. Penutupan sutura yang prematur dapat berdiri sendiri atau bersamaan dengan kelainan yang lain, menyebabkan bermacam-macam sindrom.1
Craniosynostosis adalah penutupan prematur pada satu atau lebih sutura tulang tengkorak. Berdasarkan Hukum Virchow,
perpendicular kearah garis sutura yang terbatas, yang diperparah dengan pertumbuhan berlebihan secara paralel kearah sutura. Insidens dari Craniosynostosis adalah 1:1000 kelahiran dan penyebabnya multifaktorial. Beberapa teori telah dikemukakan untuk menjelaskan penyatuan sutura yang prematur, seperti gaya in utero intrinsik dan ekstrinsik, sebagaimana perlukaan duramater dan pengaruhnya terhadap pertumbuhan tulang cranial. 2,3
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Definisi
Istilah Craniosynostosis pertama diperkenalkan Virchow dan digunakan untuk penutupan dini satu atau lebih sutura kranial. Pertumbuhan perpendikuler tulang terhadap sutura yang terkena terganggu (teori Virchow). Keadaan ini biasanya tampak saat lahir dan mungkin bersamaan dengan anomali lain. Craniosynostosis didefinisikan sebagai penutupan premature sutura kranialis sebagai primer atau sekunder.1
Craniosynostosis primer merujuk pada penutupan satu sutura atau lebih karena kelainan perkembangan tengkorak. Craniosynostosis primer akibat dari abnormalitas intrinsik sutura cranial. Craniosynostosis sekunder adalah akibat dari kegagalan pertumbuhan dan pembesaran otak.1
2.2 Anatomi
Tulang-tulang pipih tengkorak (frontal, parietal, temporal, dan oksipital) berkembang dengan baik pada bulan kelima kehamilan. Pada waktu lahir, tulang-tulang tersebut dipisahkan satu sama lainnya oleh perekat tipis dan jaringan penyambung, yaitu sutura. Di tempat-tempat pertemuan lebih dari dua tulang, suturanya lebar dan dikenal sebagai ubun-ubun (fontanella). Biasanya fontanella anterior menutup pada usia 20 bulan sedangkan fontanella posterior menutup pada usia 3 bulan.4
Craniosynostosis adalah suatu kondisi di mana sutura bergabung terlalu dini, menyebabkan masalah dengan
pertumbuhan otak dan tengkorak normal. penutupan prematur sutura juga dapat menyebabkan tekanan di dalam kepala untuk meningkat dan tengkorak atau tulang wajah untuk mengubah dari penampilan normal dan simetris.4
Gambar 1: Anatomi kepala
2.3 Epidemiologi
Insiden kraniosisostosis primer sekitar 1 per 2.000 kelahiran. Penyebabnya pada sebagian besar anak belum diketahui. Namun sindrom genetika merupakan 10-20% kasus. Craniosynostosis paling sering adalah sinostosis sagital, diikuti sinostosis koronal. Ada perbedaan kelamin; rasio laki/wanita adalah 4:1 pada sinostosis sagital dan 2:3 pada sinostosis koronal.5
2.4 Etiologi
Kasus familial sering dijumpai, faktor genetik mungkin berperan pada sinostosis koronal. Kasus familial belum pernah dilaporkan pada sinostosis lainnya. Tekanan yang terjadi terhadap tengkorak selama kehidupan fetal mungkin berperan penyebab, karena fetus multipel, posisi fetus abnormal, disproporsi kepala fetus dengan pelvis maternal sering dijumpai pada riwayat klinik
yang berkaitan. Trauma intrauterine mungkin juga menyebabkan Craniosynostosis, karena temuan histologis pada penutupan dini sutura koronal adalah serupa dengan pembentukan kalus atau tahap kuratif dari fraktura diastatik. Penelitian histologi memperlihatkan tidak ada bukti mikroskopik dari sutura pada area dengan abnormalitas klinis maksimum, dan perubahan basis tengkorak adalah sekunder atas obliterasi sutura.4
Etiologi Craniosynostosis belum diketahui, namun hipotesis yang berlaku menunjukan bahwa perkembangan abnormal dasar tengkorak menciptakan gaya berlebihan pada dura yang berperan menggangu perkembangan sutura kranialis.4
2.5 Klasifikasi
Craniosynostosis dapat dibagi dalam jenis primer dan sekunder. Craniosynostosis primer akibat dari abnormalitas intrinsik sutura kranial dan dapat diklasifikasikan menurut sutura yang terkena. Tujuh jenis memiliki bentuk yang khas: 4, 5
1. Brakhisefali: kepala terkompres dan datar akibat penutupan dini sutura koronal bilateral (sinostosis koronal).
2. Skafosefali: kepala memanjang dan sempit akibat penutupan dini sutura sagital (sinostosis sagital).
3. Plagiosefali: kepala tak seimbang atau serong akibat penutupan dini sutura koronal unilateral.
4. Trigonosefali: Kening segitiga atau sempit akibat penutupan dini sutura frontal atau metopik.
5. Oksisefali, akrosefali, turrisefali: kapala runcing atau menjulang akibat penutupan dini semua sutura.
Gambar 2. Brakhisefali
Gambar 3. Skafosefali
Gambar 5. Posterior Plagiosefali
Gambar 6. Trigonosefali
Craniosynostosis sekunder dapat diklasifikasikan sebagai berikut :4, 5
Craniosynostosis sekunder
A. Craniosynostosis sebagai bagian sindroma lain yang diketahui
1. Sindroma Crouzon (kraniofasial disostosis) 2. Sindroma Apert (akrosefalosindaktili)
3. Sindroma Carpenter (akrosefalopolisindaktili)
4. Sindroma Treacher-Collins (mandibulofasial sinostosis)
5. Displasia kraniotelensefalik
6. Hipotelorisme orbital, arinensefali, trigonosefali 7. Tengkorak cloverleaf
B. Craniosynostosis yang berhubungan dengan keadaan lain 1. Penyakit metabolik
a. Hiperkalsemia idiopatik b. Gargoylisme
c. Hipertiroidisme
2. Displasia dan disostosis tulang b. Akhondroplasia
c. Disostosis metafiseal
d. Sindroma Rubinstein-Taybi
3. Craniosynostosis sehubungan dengan mikrosefali 4. Kelainan hematologis (diikuti penebalan diploe akibat
berbagai anemia)
b. Polisitemia vera c. Penyakit sickle cell d. Talasemia
5. Malformasi lain-lain yang berkaitan 6. Trauma
Craniosynostosis dapat mengenai berbagai sutura di tulang kepala : metopik, sagital, lambdoidal atau coronal. Pada Craniosynostosis simpel, satu buah sutura menutup secara prematur, pada sinostosis sutura multiple, dua atau lebih sutura menutup secara prematur. Craniosynostosis dapat muncul berdiri sendiri yang menghasilkan suatu Craniosynostosis nonsindromik, atau penyakit ini dapat muncul bersama-sama dengan kelainan lainnya dalam pola yang dapat dikenali yang membuatnya secara klinis menjadi sindrom yang diakui. Kebanyakan kasus Craniosynostosis nonsindromik terjadi secara sporadik dengan laporan frekuensi 0,6 dari 1000 kelahiran hidup. Craniosynostosis sindromik kebanyakan bersifat genetik, dan memiliki pola autosom dominan, autosom resesif dan pewarisan sifat terkait kromosom X telah diteliti. Lebih dari 90 sindrom yang dilaporkan berhubungan dengan Craniosynostosis, dengan kebanyakan berhubungan dengan kelainan lengan dan tungkai, telinga dan system kardiovaskular.5
Sindrom Apert, Crouzon, Pfeiffer, Saethre-Chotzen dan Carpenter menggambarkan sindrom Craniosynostosis yang diteliti oleh ahli bedah plastik. Sindrom Craniosynostosis familial ini
memberikan beberapa ciri-ciri umum, termasuk midface hypoplasia, pertumbuhan basis crania yang abnormal, wajah yang abnormal serta lengan dan tungkai yang abnormal. Pada faktanya, gambaran craniofacial dari berbagai sindrom ini secara klinis sama, sehingga kelainan pada jari tangan dapat menjadi pembeda diantara bermacam-macam sindrom tersebut.5
2.6 Patofisiologi
Patogenesis kraniosinositosis belum jelas. Pertumbuhan tengkorak ditentukan oleh pertumbuhan otak. Otak menjadi dua lebih besar pada umur satu tahun. Tinjauan perkembangan tengkorak membantu dalam memahami terjadinya Craniosynostosis. Selama perkembangan awal, otak terbungkus oleh lapisan mesenkim. Pada bulan kedua, jaringan tulang nyata pada bagian mesenkim yang sesuai dengan kranium, dan jaringan kartilago yang terbentuk pada dasar tengkorak. Tulang cranium berkembang dengan baik pada bulan kelima kehamilan (frontal, parietal, temporal dan oksipital) dan dipisahkan oleh sutura dan fontanela. Otak tumbuh dengan cepat selama umur-umur tahun pertama dan normalnya tidak terganggu karena pertumbuhan ekuivalen sepanjang garis sutura.6
Pertumbuhan tulang kepala terjadi di sutura tengkorak. Sutura yang mengalami kraniosinositosis dapat tunggal atau multiple. Kraniosinositosis merupakan penutupan dini satu atau lebih tulang tengkorak sehingga menyebabkan bentuk kepala yang khas untuk penutupan setiap sutura. Penutupan sutura sagitalis
mengakibatkan skafosefali, sutura koronaria mengakibatkan plagiosefali dan sutura metopik mengakibatkan trigonosefali. Kraniosinositosis sekuder merupakan penutupan sutura dini karena otak yang tidak berkembang misalnya pada mikrosefali atau sesudah pemasangan pitas serebrospinal. Sutura koronaria dan sagitalis paling sering terjadi.6
2.7 Gejala Klinis
Sebagian besar kasus Craniosynostosis nyata pada saat lahir dan ditendai dengan deformitas tengkorak yang merupakan akibat langsung fusi sutura premature. Palpasi sutura mengungkapkan adanya rigi tulang yang menonjol. Dan fusi sutura dapat diperkuat dengan roentenogram kepala atau scan tulang pada kasus yang meragukan.8
Penutupan premature sutura sagitalis mengakibatkan tengkorak memanjang dan sempit atau skafosefali, Bentuk Craniosynostosis yang paling lazim. Skafosefali disertai dengan oksiput yang menonjol dan dahi lebar, serta fontanela anterior yang kecil atau tidak ada. Keadaan ini adalah sporadik atau lebih lazim pada laki-laki, dan sering menyebabkan kesulitan selama persalinan karena disproporsi kepala panggul. Skafosefali tidak mengakibatkan peningkatan tekanan intracranial atau hidrosefalus, dan pemeriksaan neurologis terhadap penderita yang terkena normal.8
Plagiosefali frontal merupakan bentuk Craniosynostosis paling lazim berikutnya dan ditandai oleh datarnya dahi unilateral,
menonjolkan orbita ipsilateral dan alis, seta telinga disisi yang terkena menonjol. Keadaan ini lebih lazim pada wanita dan merupakan akibat dari fusi premature sutura koronaria dan sfenofrontalis. Tindakan bedah membuahkan hasil yang menyenangkan secara kosmetis. Plagiosefali oksipital paling sering akibat dari posisi saat masa bayi dan lebih lazim pada anak yang tidak bergerak atau cacat, namun fusi atau sklerosis sutura lambdoid dapat menyebabkan ratanya oksipital unilateral dan pencembungan tulang frontalis ipsilateral.8
Trigonosefali merupakan bentuk kraniosinostisis yang jarang karena fusi premature sutura metopik. Anak ini mmempunyai dahi bentuk lunas kapal dan hipotelorisme, serta berisiko disertai kelainan perkembangan otak depan.8
Turrisefali merujuk pada kepala berbentuk kerucut karena fusi premature sutura koronaria dan sering sfenofrontalis dan frontoetmoidalis. Deformitas kleeblattschadel adalah tengkorak berbentuk aneh yang menyerupai daun semanggi. Anak ini memiliki tulang temporal yang sangat menonjol, dan cranium lainnya kontriksi. Hidrosefalus merupakan komplikasi yang lazim.8
Fusi prematur dari hanya salah satu sutura jarang menyebabkan defisit neurologis. Pada keadaan ini, indikasi satu-satunya untuk operasi adalah memperbaiki penampilan kosmetik anak, dan prognosisnya tergantung pada sutura yang terlibat dan pada tingkat kelainan bentuk. Komplikasi neurologis, lebih
mungkin terjadi bila dua sutura atau lebih terfusi dalam hal ini tindakan operasi sangat penting.8
Gangguan genetika yang paling menonjol yang disertai dengan Craniosynostosis meliputi sindrom Crouzon, Apert, Carpenter, Chotzen dan Pfeiffer. Sindrom Crouzon ditandai dengan Craniosynostosis premature dan diwariskan sebagai ciri dominan autosom. Bentuk kepala tergantung pada waktu dan urutan fusi sutura namun yang paling sering mengakibatkan mengurangnya diameter depan ke belakang atau tengkorak brakisefalik karena penutupan sutura koronaria bilateral. Orbita kurang berkembang dan proptosis ocular menonjol. Hipoplasie maksila dan hipertelorisme orbita merupakan gambaran wajah yang khas.8
Sindrom Apert mempunyai banyak tanda yang sama dengan sindrom Crouzon. Namun, sindrom Apert biasanya merupakan keadaan sporadik, meskipun mungkin terjadi pewarisan dominan autosom. Sindrom ini disertai dengan fusi premature banyak sutura, termasuk sutura koronaria, sagitalis, skuamosa, dan lambdoid. Wajah cinderung asimetris, dan mata kurang proptosis dibandingkan dengan sindrom Crouzon. Sindrom Apert ditandai dengan sindaktili jari ke-2, ke-3, dan ke-4 yang dapat menyatu dengan ibu jari dan jari ke-5. Kelainan serupa sering terjadi pada kaki, dan spina servikalis.8
Sindrom Carpenter diwariskan sebagai keadaan resesif autosom, dan banyak fusi sutura cenderung mengakibatkan deformitas kleeblattschadel. Sindaktili jaringan lunak tangan dan kaki selalu ada, dan retardasi mental adalah lazim. Disamping itu,
(namun tidak lazim), kelainan meliputi penyakit jantung kongenital, kekeruhan kornea, coxa valga, dan genu valgum.8
Sindrom Chotzen ditandai dengan Craniosynostosis dan plagiosefali asimetris. Keadaan ini merupakan simdrom genetic yang paling menonjol dan diwariskan sebagai ciri dominan autosom. Sindrom ini disertai dengan asimetris wajah, ptosis kelopak mata, jari-jari pendek, dan sindaktili jaringan lunak jari ke-2 dan ke-3.8
Sindrom Pfeiffer paling sering disertai dengan turrisefali. Mata menonjol dan berjarak lebar, dan ibu jari tangan serta ibu jari kaki pendek dan lebar. Mungkin ada sindaktili jaringan lunak parsial. Sebagian kasus tampak spordik, namun dilaporkan merupakan pewarisan dominan autosom.8
Masing-masing sindrom genetika beresiko anomaly tambahan, termasuk hidrosefalus, meningkatnya tekanan intracranial, papilledema, atrofi optic karena kelainan foramin optic, masalah pernapasan akibat deviasi sekat hidung atau atresia koana, serta gangguan bicara dan tuli.8
2.8 Temuan Radiografik
Deformitas kranial pada Craniosynostosis disebabkan oleh gangguan pertumbuhan perpendikuer terhadap sutura yang tekena dan pertumbuhan kompensatori sutura normal. Pada skafosefali, pertumbuhan lateral perpendikuler terhadap sutura sagital terganggu dan tengkorak menjadi memanjang ke anteroposterior. Deformitas tengkorak terberat tergantung sutura yang terkena. Digital marking tampak pada sekeliling sutura yang terkena atau
pada bagian tengkorak yang tumbuh pada banyak kasus. Digital marking paling jelas pada sinostosis sutural multiple atau total. Bagian yang berfusi dari sutura yang abnormal sering memperlihatkan tidak hanya penutupan garis sutura namun juga sklerosis parasutural.7
Penonjolan lokal bagian yang berfusi mungkin dilihat pada foto polos. Bila diduga disostosis kleidokranial, foto polos dada diperlukan untuk memastikan tiadanya klavikula. CT-scan memperlihatkan tiadanya sutura kranial (yang normalnya ada) dan pendataran serta penebalan tengkorak sekitar sutura yang terkena pada kebanyakan kasus. CT scan juga memperlihatkan perubahan parenkhimal atau anomali intrakranial yang berkaitan seperti hidrosefalus dan malformasi.7
Sidik tulang kalvarial menunjukkan sutura abnormal menjadi area dengan akumulasi radionuklida berkurang atau tiada, disaat pengambilan isotop normal ditemukan pada semua sutura pada mikrokrania.7
2.9 Pertimbangan Operasi
Tindakan terhadap Craniosynostosis ditujukan kepada pemberian kesempatan kepada tengkorak untuk ekspansi. Sutura dibuat secara operasi hingga perubahan yang irreversibel terjadi pada otak. Karena otak pertumbuhannya mencapai 85% pada usia tiga tahun, maka operasi harus dilakukan sesegera mungkin, sebaiknya dalam enam bulan sejak lahir. Sinostosis sutura multiple memerlukan operasi dini untuk membuang tekanan kranium terhadap otak. Bahkan pada sinostosis sutura tunggal, operasi dini
baik dapat dicapai setelah usia satu tahun bila koreksi dikombinasi dengan tindakan bedah terhadap dasar tengkorak.4, 7
Kebanyakan pasien dengan Craniosynostosis sekunder bukan kandidat operasi. Mikrosefali bukan indikasi untuk tindakan bedah. Craniosynostosis pasca operasi pintas tidak selalu menghambat pertumbuhan otak.4, 7
Kraniektomi linear pertama diperkenalkan Lanne-longue pada 1890. Suturektomi mengakibatkan ekspansi tengkorak pada bidang paralel terhadap pertumbuhan yang terhambat sebelumnya. Hasil operasi pertama buruk karena refusi dini sutura berakibat ossifikasi periosteum dan dura. Sejak tehnik yang mencegah refusi sutura dengan penggunaan lembaran tantalum pada tepi tulang oleh Simmons dan Peyton di 1947, berakibat setiap operasi menjadi lebih baik. Film polietilen dan lembaran Silastik juga digunakan. Beberapa ahli bedah-saraf melakukan kraniektomi linear tanpa memakai material yang mencegah refusi, karena penggunaan benda asing menimbulkan kemungkinan infeksi. Larutan fiksasi asam Zenker bisa digunakan pada tepi kraniektomi linear untuk mencegah refusi. Kraniektomi linear terdiri dari pembuangan sutura abnormal, namun kraniektomi paralel bisa dilakukan pada kasus skafosefali untuk melindungi sinus sagital superior (kraniektomi parasagital bilateral). Kraniektomi yang lebih radikal dapat dilakukan pada kasus Craniosynostosis untuk mendapatkan hasil kosmetis yang lebih baik. Operasi bertahap dapat dilakukan untuk sinostosis sutura multipel. 4, 7
Kemajuan rekonstruksi kraniofasial mutakhir memungkinkan dekompresi dan rekonstruksi orbit untuk menghilangkan gejala okular yang menyertai pada sinostosis koronal atau plagiosefali. Operasi radikal untuk setiap deformitas kraniofasial seperti sindroma Crouzon menjadi mungkin. Tindakan bedah rekonstruktif tengkorak, orbit, dan muka mungkin dilakukan pada dua tahap. Suturektomi yang cukup sepenjang dasar tengkorak mungkin membatasi deformitas dan membuat tindakan bedah tambahan tidak perlu. Koreksi satu tahap dari sindroma Crouzon sekarang bisa dilakukan. 4, 7
2.10 Prognosis
Prognosis untuk craniosynostosis bervariasi tergantung pada apakah jahitan kranial satu atau beberapa terlibat atau kelainan lain yang hadir. Prognosis yang lebih baik bagi dengan keterlibatan jahitan tunggal dan tidak ada kelainan yang berhubungan.7
Hal ini penting untuk mendeteksi dan mengobati craniosynostosis awal. Craniosynostosis yang tidak diobati akan tetap sama atau memperburuk sebagai tumbuh seorang anak dan dapat mempengaruhi perkembangan anak mental dan fisik. Kondisi neuromuskuler yang terkait juga dapat mempengaruhi perkembangan anak. Seorang anak dengan craniosynostosis akan memerlukan evaluasi medis yang sedang berlangsung untuk
memastikan bahwa otak, tengkorak, dan tulang wajah yang berkembang dengan baik.7
BAB III PENUTUP
Istilah Craniosynostosis pertama diperkenalkan Virchow dan digunakan untuk penutupan dini satu atau lebih sutura kranial. Craniosynostosis primer merujuk pada penutupan satu sutura atau lebih karena kelainan perkembangan tengkorak. Craniosynostosis primer akibat dari abnormalitas intrinsic sutura cranial. Craniosynostosis sekunder adalah akibat dari kegagalan pertumbuhan dan pembesaran otak.
Insiden kraniosisostosis primer sekitar 1 per 2.000 kelahiran. Penyebabnya pada sebagian besar anak belum diketahui. Namun sindrom genetika merupakan 10-20% kasus. Craniosynostosis paling sering adalah sinostosis sagital, diikuti sinostosis koronal.
Etiologi Craniosynostosis belum diketahui, namun hipotesis yang berlaku menunjukan bahwa perkembangan abnormal dasar tengkorak menciptakan gaya berlebihan pada dura yang berperan menggangu perkembangan sutura kranialis.
Tujuh jenis memiliki bentuk yang khas, Brakhisefali; Skafosefali; Plagiosefali; Trigonosefali; Oksisefali, akrosefali, turrisefali. Gangguan genetika yang paling menonjol yang disertai dengan Craniosynostosis meliputi sindrom Crouzon, Apert, Carpenter, Chotzen dan Pfeiffer.
Tindakan terhadap Craniosynostosis ditujukan kepada pemberian kesempatan kepada tengkorak untuk ekspansi. Sutura dibuat secara operasi hingga perubahan yang irreversibel terjadi pada otak.
DAFTAR PUSTAKA
1. Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM. Ilmu kesehatan anak nelson volume 2. Edisi 15. Jakarta: EGC; 2000.
2. Anonymous. Newborn Guideline 11 – Neurology of Pediatric. March 2001 (cited 2015 March 1); Avaible frrom: <URL:http://www.perinatalservicesbc.ca/NR/rdonlyres/DC56A D11-C5ED-4288-91B2215A8CD9A836/0/NBGuidelinesEye Care11.pdf>.
3. Mallika PS, Asok T, dkk. Craniosynostosis (A Review). 2008 (cited 2015 March 1); Avaible from:<URL: http://www. emfp.org/2008v3n2/pdf/Neonatal_conjunctivitis.pdf>.
4. Childreen’s Craniosynostosis Asossiation. A Guide to Understanding Craniosynostosis. Dallas. 2010.
5. Anonymous. Craniosynostosis Syndrome. (cited 2015 March 108); Available from:<URL:http://www.ucsfbenioffchildrens .org/conditions/ craniosynostosis_syndromes/treatment.html>. 6. Sjamsuhidajat. BUKU AJAR ILMU BEDAH edisi 3. EGC,
Jakarta.2002.
7. Majid A Khan, Craniosynostosis. Diunduh dari http://emedicine .medscape.com/article/407856, pada tanggal 1 Maret 2015.
8. Behrman, Kliegman, Arvin. 2002. Nelson Ilmu Kesehatan
