TESIS SPESIALIS
EKSPRESI IMUNOHISTOKIMIA
HUMAN EPIDIDYMIS PROTEIN 4
PADA JARINGAN KISTA OVARIUM BENIGNA
OLEH:
Abdul Gafur
PEMBIMBING:
Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG(K)
dr. Muhammad Rusda, M.Ked(OG), SpOG(K)
PENYANGGAH:
Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K)
dr. T.M. Ichsan, SpOG
dr. Hayu Lestari Haryono, M.Ked(OG), SpOG
DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
P
P
E
E
N
N
E
E
L
L
I
I
T
T
I
I
A
A
N
N
I
I
N
N
I
I
D
D
I
I
B
B
A
A
W
W
A
A
H
H
B
B
I
I
M
M
B
B
I
I
N
N
G
G
A
A
N
N
T
T
I
I
M
M
5
5
P
P
E
E
M
M
B
B
I
I
M
M
B
B
I
I
N
N
G
G
:
:
Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG(K)
dr. Muhammad Rusda, M.Ked(OG), SpOG(K)
P
P
E
E
M
M
B
B
A
A
N
N
D
D
I
I
N
N
G
G
:
:
Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K)
dr. T.M. Ichsan, SpOG
dr. Hayu Lestari Haryono, M.Ked(OG), SpOG
Diajukan Untuk Melengkapi Dan Memenuhi Syarat Menyelesaikan
Program Pendidikan Dokter Spesialis
LEMBAR PENGESAHAN
Penelitian ini telah disetujui oleh TIM – 5 :
PEMBIMBING :
Prof. dr. Delfi Lutan, M.Sc, SpOG(K)
Pembimbing I
dr. Muhammad Rusda, M.Ked(OG), SpOG(K)
Pembimbing II
PENYANGGAH
Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG (K)
dr. T.M. Ichsan, SpOG
KATA PENGANTAR
Dengan nama Allah Yang Maha Pengasih Lagi Maha Penyayang.
Segala puji dan syukur saya panjatkan kehadirat Allah SWT, berkat ridho dan
karunia-Nya penulisan tesis spesialis ini dapat diselesaikan.
Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi salah
satu syarat untuk memperoleh gelar spesialis dalam bidang Obstetri dan
Ginekologi. Sebagai manusia biasa, saya menyadari bahwa tesis ini banyak
kekurangannya dan masih jauh dari sempurna, namun demikian besar harapan
saya kiranya tulisan sederhana ini dapat bermanfaat dalam menambah
perbendaharaan bacaan khususnya tentang :
“EKSPRESI IMUNOHISTOKIMIA HUMAN EPIDIDYMIS PROTEIN 4
PADA JARINGAN KISTA OVARIUM BENIGNA ”
Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah saya
menyampaikan rasa terimakasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya
kepada yang terhormat :
1. Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. Runtung Sitepu SH,MH dan
Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Dr. dr. Aldi
Rambe, Sp.S(K), yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk
mengikuti Program Magister Kedokteran Klinis dan Program Pendidikan
Dokter Spesialis di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Medan.
2. Dr. dr. Makmur Sitepu, M.Ked(OG), SpOG(K), Ketua Departemen Obstetri
dan Ginekologi FK-USU Medan; dr. Indra G. Munthe, M.Ked(OG),
dr. Riza Rivany, SpOG(K), Ketua Program Studi Dokter Spesialis Obstetri
dan Ginekologi FK-USU Medan; Dr. dr. Sarma N Lumbanraja, SpOG(K),
Sekretaris Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU
Medan; yang telah bersama-sama berkenan membimbing saya
menyelesaikan Program Magister Kedokteran Klinis dan Program
Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi di Fakultas
Kedokteran USU Medan.
3. Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG(K), selaku Ketua Departemen Obstetri
dan Ginekologi FK-USU Medan pada saat saya diterima mengikuti
Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi; Dr. dr. Fidel Ganis
Siregar, M.Ked(OG),SpOG.K., selaku Sekretaris Departemen Obstetri dan
Ginekologi FK-USU Medan; Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG(K), selaku
selaku Ketua Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi
FK-USU Medan; dr. M. Rhiza Tala, M.Ked(OG),SpOG(K), selaku Sekretaris
Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan;
yang telah bersama-sama berkenan menerima saya untuk mengikuti
Program Magister Kedokteran Klinis Obstetri dan Ginekologi dan Program
Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi di Fakultas
Kedokteran USU Medan.
4. Prof. dr. Delfi Lutan, M.Sc, SpOG(K) selaku pembimbing tesis saya, yang
telah memberikan kesempatan dan bimbingan kepada saya dalam
melakukan penelitian ini sekaligus sebagai pembimbing utama saya
bersama dengan dr. Muhammad Rusda, M.Ked(OG), SpOG(K) yang telah
meluangkan waktu yang sangat berharga untuk membimbing, memeriksa,
Fauzie Sahil, SpOG(K) ; dr. T.M. Ichsan, Sp.OG ; dan dr. Hayu Lestari
Haryono, M.Ked(OG), SpOG, selaku penyanggah dan narasumber yang
dengan penuh kesabaran telah meluangkan waktunya yang sangat
berharga untuk membimbing, memeriksa, dan melengkapi penulisan tesis
ini hingga selesai. Semoga ilmu yang dokter – dokter berikan dipandang
Allah SWT sebagai amal jariyah di hadapan-Nya, Amin Ya Rabbal „Alamiin.
5. Dr. dr. Hotma Partogi Pasaribu, M.Ked(OG), SpOG selaku Ayah Angkat
yang telah banyak mengayomi, membimbing, memberi motivasi dan
memberikan perhatian serta nasehat-nasehat yang bermanfaat kepada
saya dalam menghadapi masa-masa sulit selama pendidikan.
6. Seluruh Staf Pengajar di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU
Medan, yang secara langsung telah banyak membimbing dan mendidik
saya sejak awal hingga akhir pendidikan. Semoga dipandang amal jariyah
di hadapan Allah SWT.
7. Direktur RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan
dan sarana kepada saya untuk bekerja sama selama mengikuti pendidikan
magister kedokteran dan pendidikan dokter spesialis di Departemen
Obstetri dan Ginekologi FKUSU.
8. Direktur RSUD Dr. Pirngadi Medan dan Kepala SMF Obstetri dan
Ginekologi RSUD Dr. Pirngadi Medan dr. Syamsul Arifin Nst, M.Ked(OG),
SpOG(K) dan segenap staf pengajar dan pegawai administrasi yang telah
memberikan kesempatan dan sarana kepada saya untuk bekerja selama
mengikuti pendidikan Magister Kedokteran dan pendidikan dokter spesialis
9. Direktur RSU Haji Mina Medan dan Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi
dr. H. Muslich Perangin – angin, SpOG, MHA yang telah memberikan
kesempatan dan sarana kepada saya untuk bekerja selama mengikuti
pendidikan Magister Kedokteran dan pendidikan dokter spesialis di
Departemen Obstetri dan Ginekologi.
10. Kepala Rumkit Tk II Kesdam I/BB dan Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi
dr. Taufik Mahdi, SpOG, Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi saat saya
masuk pendidikan, dr. M Yazim Yacub, SpOG yang telah memberikan
kesempatan dan sarana kepada saya untuk bekerja selama mengikuti
pendidikan Magister Kedokteran dan pendidikan dokter spesialis di
Departemen Obstetri dan Ginekologi.
11. Direktur RS Sundari Medan dan Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi
ayahanda dr. H.M. Haidir, SpOG, MHA dan Ibu Bidan Hj. Sundari Usman,
Am.Keb yang telah memberikan kesempatan dan sarana kepada saya
untuk bekerja selama mengikuti pendidikan Magister Kedokteran dan
pendidikan dokter spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi.
12. Direktur RS Pendidikan USU Medan dan koordinator PPDS
dr.Arvitamuriany T. Lubis, M.Ked(OG), SpOG, yang telah memberikan
kesempatan dan sarana saya untuk bekerja selama mengikuti pendidikan
Magister Kedokteran dan pendidikan dokter spesialis di Departemen
Obstetri dan Ginekologi.
13. Kepala Departemen Patologi Anatomi FK USU dr. T.Ibnu Alferaly,
M.Ked(PA), Sp.PA(K), pembimbing tesis dari departemen PA dr. Lydia,
Nafiah. Terimakasih saya ucapkan atas bantuan yang banyak selama
proses penelitian berlangsung.
14. Teman – teman sejawat yang membantu saya dalam pengerjaan penelitian
ini, dr. Aurora M Farrah, M.Ked(OG), SpOG, dr. Tonny Simarmata,
M.Ked(OG), SpOG, dr. Titi Amalia, M.Ked(OG), SpOG, dr. Imran P Lubis,
M.Ked(OG), SpOG, dr. Azano Syahriza, dr. D Irsat Syafardi, dr. Luthfi
Aditiarahman, dr. Citra Lestari Hsb, dr. Sofwatul Mardiah, dr. Irvan Arifianto,
dr. Tri Ebta Mayniar, dr. Istia Asri Parinda, dr. Sofyan, dr. Rafi Adnani, dan
adinda dr. Effinia KH Siregar.
15. Teman seangkatan, senior – senior saya serta seluruh teman sejawat
PPDS, yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, terima kasih atas
kebersamaan, bantuan, dorongan semangat dan doa yang telah diberikan
selama ini.
16. Pegawai administrasi departemen Obgyn FK USU, Kak Rahmi Mimie, Vina
Lisvia, Anggi, Maya, Ibu Hj Sosmalawaty, Ibu Zubaedah, Kak Tuti, Kak
Asih dan Kak Yus. Terimakasih atas bantuan dan kebersamaan selama ini.
17. Dokter muda, Bidan, Paramedis, Pegawai, serta para pasien di seluruh
rumah sakit tempat saya pernah bertugas, yang daripadanya saya banyak
memperoleh pengetahuan dan pengalaman baru.
Sembah sujud, hormat dan terima kasih yang tidak terhingga saya
sampaikan kepada kedua Orang Tua saya yang tersayang dan terkasih,
Ayahanda dr. H. M. Haidir, SpOG, MHA dan Ibunda Hj. Yuliana Lubis. yang
telah membesarkan, membimbing, mendoakan, serta mendidik saya dengan
penuh kasih sayang dari sejak kecil hingga kini, memberi contoh yang baik
selama mengikuti pendidikan ini. Sembah sujud, hormat dan terima kasih yang
tidak terhingga saya sampaikan kepada bapak mertua H. Eldy Mustafa, SH,
MH dan ibu mertua Hj. Halimahtussa’diyah, yang telah banyak membantu,
mendoakan, dan memberikan dorongan dan perhatian kepada saya selama
mengikuti pendidikan ini.
Buat istriku yang tercinta dan tersayang dr. Nully Musdiyah dan
anak-anakku Ghaly Attaya Rizqillah, Gania Shamila Shezan yang mempunyai
kesetiaan, kesabaran dan kasih tanpa batas kepada saya sebagai suami dan
ayah yang memiliki banyak kekurangan dalam hal waktu dan perhatian kepada
keluarga karena tuntutan pendidikan. Semoga Allah SWT senantiasa
menjadikan kita pasangan dan keluarga yang sakinah mawaddah warrahmah
selamanya. Terimakasih yang tidak terhingga, adik-adikku Siti Salamah Syinta
Devi, SE dan Anindita Putri Asmarani, S.Ikom, serta adik ipar M Ihsan Nasution, SS , terima kasih atas bantuan, dorongan semangat dan doa yang
telah diberikan selama ini. Ucapan terimakasih yang khusus saya ucapkan
untuk adik ipar, adinda Fella Eldyah, SH, atas bantuan banyak saat saya
menjalani semester I. Akhirnya kepada seluruh keluarga handai tolan yang
tidak dapat saya sebutkan namanya satu persatu, yang telah banyak
memberikan bantuan, baik moril maupun materil, saya ucapkan banyak terima
kasih. Semoga Allah SWT senantiasa memberikan berkah-Nya kepada kita
semua. Amin Ya Rabbal ‟Alamin.
Medan, 2017
DAFTAR ISI
2.1.2. Insidensi dan Faktor Risiko...10
2.1.2.1. Insidensi...10
2.1.2.2. Faktor Risiko...11
2.1.3. Diagnosis Diferensial Untuk Tumor Ovarium...15
2.1.4. Klasifikasi...22
2.1.5. Perkembangan Tumor Jinak Ovarium...25
2.1.5.1. Tumor Jinak yang Merupakan Hasil Variasi Fisiologis...28
2.1.5.2 Tumor Jinak yang Disebabkan Penyimpangan Perkembangan...29
2.1.5.3.Tumor Jinak yang Disebabkan Gangguan Pertumbuhan...30
2.2. Human Epididymis Protein 4...31
2.2.1. Struktur Human Epididymis Protein 4...32
2.2.2. Regulasi Ekspresi Human Epididymis Protein 4 pada Jaringan...36
2.2.3. Peran Human Epididymis Protein 4 pada Perkembangan Tumor Ovarium...43
3.8.2. Bahan Penelitian...59
3.8.3. Instrumen Penelitian...61
3.9. Analisis Data...63
3.10. Definisi Operasional...63
3.11. Alur Penelitian...66
BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN...67
4.1. Hasil Penelitian...67
4.1.1. Karakteristik Subjek Penelitian...68
4.1.2. Distribusi Histopatologi Kista Ovarium Benigna...69
4.1.3. Ekspresi Imunohistokimia HE4 pada Jaringan Kista Ovarium Benigna dan Ovarium Normal...70
4.1.4. Ekspresi Imunohistokimia HE4 pada Jaringan Kista Ovarium Benigna Berdasarkan Histopatologi...71
4.2. Pembahasan...72
BAB 5 SIMPULAN DAN SARAN...78
5.1. Simpulan...78
5.2. Saran...78
DAFTAR PUSTAKA...79
DAFTAR GAMBAR
Nomor Judul Halaman
Gambar 1 Asal dari Tiga Tipe Utama Tumor Ovarium...23
Gambar 2 Perkembangan dari Kista Inklusi Kortikal dari Epitel Tuba...27
Gambar 3 Model Struktural dengan Karakteristik WAP domain inti 4
Disulfida dari Protein Elafin Ovarium...35
Gambar 4 Mekanisme yang Diusulkan Untuk Perkembangan Tumor
yang Dipengaruhi Turunan WAP Termasuk
DAFTAR TABEL
Nomor Judul Halaman
Tabel 3.7 Prosedur Pewarnaan ... 58
Tabel 3.8.3.1. Penilaian Proportion Score (PS) dan Intensity Score (IS)...61
Tabel 3.8.3.2. Interpretasi Score Allred...62
Tabel 4.1.1. Karakteristik Subjek Penelitian...68
Tabel 4.1.2. Distribusi Histopatologi Kista Ovarium Benigna ... 69
Tabel 4.1.3. Ekspresi Imunohistokimia HE4 pada Jaringan Kista Ovarium Benigna dan Ovarium Normal...70
DAFTAR SINGKATAN
CA 125 : Carbohydrate antigen125
CIC : Cortical Inclusion Cyst
ECM : Extracellular Matrix
EGF : Epidermal Growth Factor
EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor
ER : Estrogen Receptor
HE4 : Human Epididymis Protein 4
HIF : Hypoxia Inducible Factor
IOTA : International Ovarian Tumor Analysis
MAPK : Mitogen Activated Protein Kinase
OSE : Ovarian Surface Epithelial
ROMA : Risk of Ovarian Malignancy Algorithm
RT-PCR : Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction
SEER : Surveillance, Epidemiology, and End Results
SLPI : Secretory Leucocyte Proteinase Inhibitor
TVUS : Transvaginal Ultrasonography
VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor
WAP : Whey Acidic Protein
EKSPRESI IMUNOHISTOKIMIA HUMAN EPIDIDYMIS PROTEIN 4
PADA JARINGAN KISTA OVARIUM BENIGNA Abdul Gafur, Delfi Lutan, M. Rusda,
M. Fauzie Sahil, T.M. Ichsan, Hayu Lestari Haryono
Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
RSUP Haji Adam Malik
Jl. Bunga Lau No. 17, Medan Tuntungan, Medan
Abstrak
Latar Belakang: Sampai saat ini belum banyak diketahui tentang peran dan spesifisitas HE4 pada berbagai kondisi penyakit ginekologis jinak dan sangat penting untuk mengenali kondisi potensial penyebab hasil positif palsu pada penggunaan penanda tumor ini.
Tujuan : Untuk mengetahui karakteristik pasien penderita kista ovarium benigna, distribusi histopatologis kista ovarium benigna, mengetahui ekspresi HE4 pada berbagai jaringan kista ovarium benigna dan ovarium normal serta mengetahui ekspresi HE4 berdasarkan jenis histopatologisnya.
Metode : Suatu penelitian observasional analitik dengan rancangan case control. Pada penelitian ini dilakukan pulasan imunohistokimia Human
Epididymis Protein 4 terhadap blok paraffin berbagai jaringan kista ovarium jinak (n=20) dan ovarium normal (n=20) lalu dilakukan interpretasi oleh ahli patologi anatomi dengan penilaian menggunakan skor allred.
Hasil: Subjek penelitian kelompok kista ovarium benigna terbanyak dengan usia 20-50 tahun, usia menarche ≤12 tahun, paritas ≥1, IMT normal sedangkan kelompok ovarium normal terbanyak dengan usia >50 tahun, usia menarche
≤12 tahun, paritas ≥1, IMT normal. Distribusi histopatologi kista ovarium benigna terbanyak dengan jenis epitel yaitu cystadenoma musinosum. Secara statistik ada hubungan yang bermakna antara kista ovarium benigna dengan ekspresi HE4 (p<0.001; p< 0.05; OR 0.4; CI 95%) namun tidak ada hubungan yang bermakna antara subtipe histopatologi kista ovarium benigna dengan ekspresi HE4.
Kesimpulan : Ada hubungan yang bermakna antara kista ovarium benigna dengan ekspresi HE4. Dibutuhkan penelitian lebih lanjut mengenai HE4 untuk lebih memahami perannya pada patofisiologi terjadinya kista ovarium benigna.
HUMAN EPIDIDYMIS PROTEIN 4 IMMUNOHISTOCHEMISTRY
EXPRESSION IN BENIGN OVARIAN CYST Abdul Gafur, Delfi Lutan, M. Rusda,
M. Fauzie Sahil, T.M. Ichsan, Hayu Lestari Haryono
Obstetrics and Gynecology Department Medical Faculty of Sumatera Utara University
Adam Malik General Hospital
Jl. Bunga Lau No. 17, Medan Tuntungan, Medan
Abstract
Background : Little is known about the role of HE4 and its diagnostic specificity in benign ovarian cyst, and it is important to consider potential cause of false-positive results observed with this tumor markers suggested for use in ovarian cancer.
Objective : To determine the characteristic of patient with benign ovarian cyst, to determine hystopathologic distribution of benign ovarian cyst, to determine HE4 expression in various benign ovarian cyst tissue and normal ovaries and to determine HE4 expression base from hystopathologic type.
Method : This analytic observational study was performed with case control design. In this study, Human Epididymis Protein 4 immunohystochemistry staining was performed in various benign ovarian cyst (n=20) and normal ovaries (n=20) and interpretation was performed by pathologist using allred score.
Results : Most of benign ovarian cyst group aged 20 – 50, menarche ≤12 years old, parity ≥1, and normal body mass index. Most of the benign ovarian cyst hystopathologic distribution is epithelial origin which is mucinous cystadenoma.
