BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2. 1. Defenisi dan Diagnosis Sindrom Nefrotik Relaps Sering
Sindrom nefrotik adalah kondisi klinis yang ditandai dengan proteinuria berat, hipoalbuminemia, edema dan hiperlipidemia sebagai konsekuensi dari peningkatan permeabiilitas glomerulus.4 Terjadinya SN relaps sering jika relaps ≥ dua kali dalam 6 bulan pertama setelah respon awal atau ≥ 4 kali dalam periode satu tahun.1,6,16
2. 2. Pengobatan Sindrom Nefrotik Relaps Sering
Pada SN pertama kali sebaiknya dirawat dengan tujuan pemeriksaan, evaluasi, pengaturan diet, penanggulangan edema, memulai pengobatan dan edukasi orang tua. Kortikosteroid merupakan pilihan pertama pengobatan SN idiopatik. Terapi yang dapat diberikan biasanya prednison.1,6
Apabila pasien termasuk SN relaps sering atau dependent steroid, terdapat beberapa pilihan terapi antara lain pemberian steroid jangka panjang, pemberian levamisol, terapi sitostatik, pilihan terakhir dengan siklosporin.1,6,17 Bila pemberian steroid tidak menunjukkan tanda toksisitas, terapi ini dapat dilanjutkan dengan cara perpanjangan regimen pengobatan.17
hari yang diturunkan perlahan 0.2 mg/kg BB setiap 2 minggu. Penurunan dosis tersebut dilakukan sampai dosis terkecil yang tidak menimbulkan relaps yaitu antara 0.1 sampai 0.5 mg/kg BB selang hari. Dosis ini diteruskan selama 6 sampai 12 bulan. Apabila terjadi relaps pada dosis prednison diatas 0.1 sampai 0.5 mg/kg BB maka diterapi dengan prednison 1mg/kg BB dalam dosis terbagi diberikan setiap hari sampai terjadi remisi. Setelah remisi maka prednison diberikan 0.8 mg/kg diberikan secara selang hari, kemudian diturunkan 0.2 mg/kgBB setiap 2 minggu, sampai pada satu tahap di atas dosis prednison pada saat terjadi relaps yang terakhir. Bila relaps terjadi pada dosis prednison rumat diatas 0.5 mg/kg BB selang hari, tetapi dibawah 1 mg/kg selang hari tanpa efek samping yang berat, dapat dikombinasikan dengan levamisol 2.5 mg/kgBB selama empat sampai 12 bulan, atau langsung diberikan siklofosfamid jika relaps pada prednison > 1 mg/kg BB.1,6
2. 3. Hubungan Pemberian Steroid Terhadap Trombositosis
aktivasi transkripsi termasuk interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), interleukin-2 (IL-2), interleukin-8 (IL-8), TNF-α dan LT-α yang meningkat pada SN relaps. Interleukin-6 dapat menyebabkan peningkatan produksi trombosit yang akhirnya akan memicu terjadinya trombositosis.18
Faktor lain yang dapat menyebabkan trombositosis adalah pengobatan steroid, yaitu sebagai akibat dari pelepasan trombosit dari limpa ke dalam sirkulasi darah.8,19 Kortikosteroid digunakan luas sebagai pengobatan pada SN yang dapat meningkatkan insidens tromboemboli pada pasien SN.20 Untuk mencapai remisi, pasien SN relaps sering membutuhkan pengobatan steroid selama 6 sampai 12 bulan. Pada pasien dengan pengobatan steroid jangka pendek, transkripsi sitokin diregulasi oleh NF-kB (IL-1, IL-2 dan IL-6) dengan cepat menurun. Sementara pengobatan steroid jangka panjang menunjukkan hasil yang berbeda, dimana sel T masih tetap berada di infiltrat meskipun transkripsi interferon-alpha (IFN-α) hampir ablasi. Sebaliknya, makrofag terus memproduksi sitokin selama mendapat pengobatan steroid. Ini dapat menjelaskan peningkatan jumlah trombosit pada pasien yang menerima pengobatan steroid jangka panjang.8
trombosit yang diproduksi di sumsum tulang sekitar 85 sampai 90% dan di paru-paru 10 sampai 15%. Setiap megakariosit dapat menghasilkan 1000 sampai 5000 trombosit dan sekitar 1 x 1011 trombosit per hari yang dihasilkan dalam kondisi normal.11 Produksi trombosit dikendalikan oleh sitokin trombopoietin.4,11 Jumlah normal trombosit dalam darah manusia adalah 150 sampai 350 × 109 /l dan memiliki umur sekitar 8 sampai 10 hari, yang kemudian mengalami proses penuaan yang ditandai dengan hilangnya reseptor permukaan dan penghapusan berikutnya oleh sel fagosit dari sistem retikuloendotelial.4,11,21 Peran trombosit in vivo dalam hemostasis adalah membentuk sumbat trombosit yang terjadi melalui 3 proses yaitu adhesi, aktivasi trombosit dan agregasi. Perlekatan trombosit dengan pembuluh darah yang melibatkan reseptor glikoprotein Ib (GP1b) dan faktor von Willebrand disebut sebagai proses adesi. Setelah itu terjadi aktivasi trombosit yang menimbulkan perubahan bentuk trombosit yang menyebabkan terjadinya penglepasan isi granula α dan dense granules seperti adenosine diphosphate (ADP), serotonin, katekolamin serta ekspresi dari reseptor GPIIb - IIIa. Tahap terakhir pada proses pembentukan sumbat trombosit adalah terjadinya agregasi trombosit yang melibatkan fibrinogen atau faktor von Willebrand.22-24
Platelet distribution width mengukur variasi ukuran trombosit yang
meningkatnya proporsi trombosit muda maka juga terjadi peningkatan MPV.25 Mean platelet volume adalah ukuran rata-rata trombosit yang ditemui dalam sampel darah.4,26 Platelet distribution width dan MPV merupakan biomarker fungsi dan aktivasi trombosit.27,28 Aktivasi trombosit menyebabkan perubahan ukuran trombosit sehingga meningkatan MPV dan PDW.29 Ukuran trombosit ditentukan dan diatur pada saat produksi trombosit dari megakariosit. Mean platelet volume telah terbukti berhubungan dengan fungsi dan aktivasi trombosit sebagai agregasi, sintesis tromboksan, pelepasan β-thromboglobulin, fungsi prokoagulan atau ekspresi molekul adesi.26,30,31
Mean platelet volume meningkat ketika produksi dan penghancuran
Nilai referensi dari MPV bervariasi tergantung pada analisa hematologi. Kisaran volume trombosit 7.5 sampai 11.5 femtoliter (fL, 1 fL adalah sama dengan 1 mikrometer kubik) setara dengan 2.65 sampai 2.9 µm diameter.26
2. 5. Hubungan Mean Platelet Volume dengan Trombosis dan Inflamasi
Di sisi lain, MPV telah terbukti memainkan peran penting dalam proses trombosis dan inflamasi dari beberapa penyakit. Aktivasi trombosit berhubungan dengan patofisiologi penyakit yang menyebabkan trombosis dan inflamasi.15 Hiperaktivasi trombosit dapat meningkatkan agregasi trombosit yang menimbulkan trombosis, akibatnya pembuluh darah menjadi tersumbat. Salah satu cara untuk menilai fungsi trombosit dengan memeriksa agregasi trombosit.23 Aktivasi trombosit yang berukuran lebih besar dapat diukur dengan MPV.33 Mean platelet volume yang tinggi menunjukkan peningkatan ukuran rata-rata trombosit dan merupakan proporsi relatif trombosit besar. Pada kondisi tromboemboli, trombosit besar dilepaskan dari sumsum tulang karena stimulasi trombopoiesis oleh sitokin inflamasi (seperti : IL-1, TNF-α, IL-6).34 Trombosit yang lebih besar dengan MPV yang tinggi secara hemostasis lebih reaktif dan menghasilkan sejumlah besar faktor protrombotik yaitu tromboksan A2 (TxA2) yang meningkatkan
timbul sebagai faktor risiko independen untuk terjadinya tromboemboli, stroke dan infark miokard.35 Beberapa bukti dari studi prospektif dan meta analisis menunjukkan adanya suatu hubungan antara peningkatan MPV dengan risiko trombosis.15 Penelitian di Korea pada Desember 2010 sampai Maret 2012 terhadap pasien deep vein thrombosis (DVT) dibandingkan dengan subjek kontrol dimana didapatkan bahwa MPV yang meningkat dibandingkan kontrol dan MPV merupakan faktor risiko signifikan terjadinya DVT.34 Namun pada penelitian retrospektif di Turki pada tahun 2012 terhadap 110 pasien yang didiagnosa DVT dengan Doppler ultrasonography ditemukan bahwa tidak ditemukan perbedaan yang signifikan niali MPV antara pasien DVT dan kontrol.36
Gambar 2.1. Hubungan MPV dengan trombosis dan inflamasi15
2. 6. Mean Platelet Volume Terhadap Risiko Trombosis pada Sindrom
Nefrotik
darah, penghentian kaskade pembekuan melalui beberapa inhibitor dan penghancuran bekuan yang terbentuk melalui plasmin. Kelainan pada salah satu proses mendukung koagulasi yang dapat menyebabkan trombosis. Trombosis pada SN mungkin timbul dari hilangnya preferensial protein yang terlibat dalam penghambatan hemostasis sistemik, peningkatan sintesis dari faktor yang menyebabkan trombosis, atau dengan aktivasi lokal dari sistem hemostasis glomerulus. Mekanisme terakhir mungkin dapat menjelaskan kecenderungan vena ginjal sebagai trombosis pada pasien SN.39 Pada awal 1840, trombosis vena ginjal adalah tromboemboli pertama diakui terkait dengan SN.40 Faktor lainnya seperti stasis vena yang berhubungan dengan imobilitas atau cedera vena yang berhubungan dengan prosedur kateterisasi, juga mungkin memainkan peran terjadinya trombosis.39
trombosit, yang merupakan stimulus untuk agregasi trombosit.Peningkatan kadar kolesterol low density lipoprotein (LDL) juga dapat meningkatkan agregasi trombosit pada pasien dengan SN.39 Hiperkolesterolemia dapat menyebabkan hiperfungsi trombosit dengan mempengaruhi diglyceride lipase dan fosfolipase A2, yang terlibat dalam pelepasan asam arakidonat
dari fosfolipid trombosit.4
Baru-baru ini MPV dapat dijadikan sebagai penanda pada berbagai penyakit seperti halnya jumlah trombosit.3 Terdapat beberapa bukti bahwa peningkatan jumlah trombosit dan aktivasi trombosit berkontribusi pada hiperkoagulabilitas dari nefrosis, dimana MPV merupakan indikator indirek dari aktivasi trombosit.3,9 Hiperaktivasi trombosit dapat meningkatkan agregasi trombosit yang menimbulkan trombosis, akibatnya pembuluh darah menjadi tersumbat.23
Pemeriksaan agregasi trombosit (Light transmission aggregometry =
LTA) merupakan pemeriksaan fungsi trombosit yang bertujuan untuk mendeteksi abnormalitas fungsi trombosit dengan menggunakan agonist/agregator seperti ADP, kolagen, trombin, ristocetin, epineprin dan
2. 7. Kerangka Konseptual
Gambar 2.2. Kerangka konseptual
Interleukin-6
Trombositosis Hipoalbuminemia
Pe agregrasi trombosit
Hiperkolesterolemia
Tromboksan A2
Trombosis
MPV
= Yang diteliti Tes agregasi
trombosit
