HUBUNGAN STRUKTUR
AKTIVITAS TURUNAN
ANTIMIKOBAKTERI
PENDAHULUAN
Obat AntiMikobakteri adalah senyawa yang
digunakan untuk pengobatan penyakit
parasit yang disebabkan oleh mikobakteri.
Penggolongan obat antimikobakteri , dibagi menjadi dua yaitu :
1. Obat antituberkolosis (Mycobacterium
Tuberkulosis)
OBAT ANTI TUBERKULOSIS
Tuberkulosis adalah penyakit yang
disebabkan oleh mycobacterium
tuberkulosis, suatu basil gram- (+). Basil ini
sangat sukar dibunuh dan sesudah
MEKANISME KERJA
Etambutol,Isoniazid dan Tiasetazon
mempunyai sifat sebagai ligan yang dapat membentuk kelat dengan logam logam yang
diperlukan untuk pertumbuhan
mikroorganisme. Meskipun demikian sifat diatas tidak selalu dapat menjelaskan
mekanisme kerja beberapa obat
antituberkulosis lain. Banyak obat
antituberkulosis yang bekerja dengan
menghambat biosintesis dinding sel
Menghambat biosintesis dinding sel
mycobakteri
Penghambatan biosintesis dinding sel meyebabkan kelemahan jaringan dinding sel mycobakteri, tejadi kerusakan membran sel diikuti dengan pecahnya sel karena lisis osmotik sehingga mikroorganisme mengalami
kematian. Obat yang bekerja dengan
SIKLOSERIN
Adalah struktur analog D-Alanin, bekerja dengan menghambat secara kompetitif 2
dari 3 enzim yang terlibat dalam
ISONIAZID
Isoniazid bekerja secara aktif dengan
menghambat biosintesis asam mikolat
dinding sel, kekosongan asam mikolat menyebabkan struktur dinding selmenjadi lemah dan kemudian pecah sehingga mikobakteri mengalami kematian.
Menghambat biosintesis protein
Pirazinamid, etionamid dan protionamid
menghambat sintesis peptida dengan memblok penggabungan asam asam amino yang mengandung sulfur, seperti sistein dan metionin. Kekurangan protein essensial diatas dapat menyebabkan kematian mycobacteri.
Kanamisin dan streptomisin bekerja dengan megikat
Menghambat Biosintesis Asam Nukleat
Asam nukleat berperan penting dala pembelahan sel sehingga penghambatan biosintesis asam nukleat dalam menyebabkan kematian MO.
Etambutol
RIFAMPSIN
BERDASARKAN STRUKTUR KIMIANYA
OBAT ANTI TB DI BAGI :
1. Turunan salisilat : para-amino salisilat (PAS),
PAS Na, PAS K, Benzoilpas Ca, Pashidrasid dan fenilamino salisilat.
2. Turunan Hidrazida : isoniazid dan iproniazid. 3. Turunan Amida Heterosiklik : pirazinamid,
etionamid dan protionamid.
4. Golongan Antibiotik : streptomisin sulfat,
dehidrostreptomisin sulfat, kanamisin sulfat, rifampisin, sikloserin, viomisin sulfat dan
kapreomisin sulfat.
5. Golongan lain-lain : etambutol HCl dan
TURUNAN SALISILAT
Para-amino salisilat : merupakan obat
pertama untuk pengobatan TB, biasanya dikombinasi dengan isoniazid dan
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS TURUNAN P-AMINO
SALISILAT
1. Aktivitas AntiTB maksimum dicapai bila gugus
hidroksi berada ada posisi 2 dan gugus amino bebas pada posisi 4
2. Adanya gugus P-amino menghilangkan aktivitas
analgesik – antipiretik dari asam salisilat dan merupakan bagian yang khas untuk aktivitas antiTB
3. Bentuk ester atau asil dari gugus amino,
menimbulkan efek samping iritasi lambung lebih rendah. Apabila bentuk ester atau asil tersebut cukup labil untuk dihidrolisis secara in vivo , kemungkinan dapat digunakan sebagai antiTB
4. Pembentukan garam Ca dapat menurunkan efek
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS TURUNAN HIDRAZIDA
1. Atom nitrogen ujung dari gugus hidrazid yang bersifat basa sangat penting untuk aktivitas.
2. Pemindahan gugus fungsi hidrazid keposisi 3 (orto) atau komposisi 2 (meta) menghasilkan senyawa yang kurang aktif. 3. Mengubah gugus hidrazid dengan gugus karbonil lain, seperti
amida dan asam hidroksamat menghasilkan senyawa yang tidak aktif.
4. 2,2-dialkil hidrazid menunjukkan aktivitas yang baik, trialkilasi dari hidrazid akan menghilangkan aktivitas.
5. Penggantian satu atom H pada atom N ujung dengan gugus isoprofil (iproniazid), meningkatkan aktivitas antituberkulosis dan psikostimulan, tetapi senyawa ini tidak digunakan lagi karena menimbulkan hepatotoksik.
TURUNAN AMIDA HETEROSIKLIK
Pirazinamid (neotidi, pezeta, razina,
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS TURUNAN PIRAZINAMID :
Hampir seluruh modifikasi struktur pirazinamid
akan menghilangkan aktivitas anti
tuberkulosis.
a. Substitusi gugus amino, hidroksil, klor atau
metil pada cincin pirazin menghasilkan turunan yang aktif.
b. Penggantian gugus karboksamida dengan
asam, ester, piamida, nitril atau asam
hidroksamat menghilangkan aktivitas
antituberkulosis.
c. Penggantian cincin pirazin dengan
LANJUTAN
Etionamid, digunakan terutama untuk
pengobatan ulang tuberkulosis,
dikombinasikan dengan obat tuberkulosis lain. Obat ini sering pula digunakan untuk pengobatan lepra. Etonamid menyebabkan neuritis perifer karena bekerja sebagai antagons terhadap piridoksin dan dapat meningkatkan ekskresinya melalui ginjal.
Oleh karena itu pengobatan dengan
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS TURUNAN ETIONAMID
a. Penggantian cincin piridin dengan
isosteriknya, seperti cincin benzen atau pirazin, akan menghilangkan aktivitas.
b. Mengubah gugus tioamida dengan gugus
amida, amidin atau tiourea akan
enghasilkan aktivitas.
c. Pemindahan gugus tioamida pada posisi 2
Protionamid, pada kadar rendah bersifat bakteriostatif, sedang pada kadar tinggi bersifat sebagai bakterizid. Protionamid digunakan untuk pengobatan tuberkulosis bila obat tuberkulosis primer telah kebal,
biasanya dikombinasi dengan obat
GOLONGAN ANTIBIOTIK
Streptomisin sulfat adalah senyawa
bakterisida yang diisolasi dari streptomyces griseus. Dalam suasana asam, streptomisin terhidrolisis menjadi streptidin dan sterptobiosamin yang merupakan kombinasi dari L-streptosa dan N-metil-L-glukosamin. Sterptomisin digunakan untuk pengobatan
tuberkulosis melalui pemberian
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS TURUNAN STREPTOMISIN
Untuk mengurangi efek toksinnya, telah dilakukan
beberapa modifikasi pada gugu aldehid cincin streptosa sebagai berikut
1. reduksi menjadi alkohol primer, menghailkan
dihidrostreptomisin, yang mempunyai aktivitas sama dengan senyawa induk. Efek toksik terhadap alat keseimbangan lebih rendah dibanding stertomisin tetapi menimbulkan kerusakan fungsi pendengaran lebih besar
2. Mengubah menjadi oksim, fenilhidrazon dan
semikarbazon, menghasilkan senyawa yang kurang aktif
3. Oksidasi menjadi asam karboksilat akan
DIHIDROSTREPTOMISIN SULFAT
Dihidrostreptomisin sulfat mempunyai kegunaan yang sama
dengan streptomisin
Kanamisin Sulfat
Kanamisin sulfat adalah senyawa bakterisida, diisolasi dari
streptomyces, kanamyceticus. Struktur kanamisin terdiri dari kanosamin, deoksistreptamin dan D-glukosamin. Kanamisin efektif terhadap infeksi saluran usus seperti B. dysentery, dan infeksi sistemik yang disebabkan oleh bakteri gram negatif, seperti Klebsiella, proteu, enterobacter, dan serrati, yang sudah kebal terhadap antibiotika lain.
Secara kromatografi dapat dibedakan 3 struktur kanamisin
yaitu kanamisin A, B dan C.
Kanamisin digunakan untuk pengobatan tuberkulosis melalui
pemberian intramuscular, tetapi kurang dianjurkan karena sangat cepat terjadi kekebalan.
RIFAMPISIN
Rifampisin (Kalrifam, Ramicin, Rifampin,
Rimactane, Scanrif) adalah antibiotik semisintetik
yang dihasilkan oleh streptomyces mediterranea.
Merupakan senyawa bakterisida, aktif terhadap sel bakteri yang sedang mengalami multiplikasi dan sel bakteri yang sedang istirahat.
Rifampisin digunakan untuk pengobatan
tuberkulosis dan jepra, biasanya dikombinasi
dengan obat antituberkulosis lain. Pada
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
LANJUTAN
a. Modifikasi pada bagian alifatik molekul
rifampisin menyebabkan penurunan
aktivitas.
b. N,N-disubstitusi asetoksi amida (pada atom
C3 dan C4) menghasilkan senyawa aktif,
SIKLOSERIN
Sikloserin, diisolasi dari streptomyces
orchidaceus, S. garyphalus dan S. lavendulus. Pada in vitro, sikloserin menunjukan aktivitas antibiotika yang relatif lemah terhadap bakteri gram-positif dan gram-negatif, tetapi cukup efektif sebagai antituberkulosis.
Penggunaannya terbatas karena menimbulkan
toksisitas yang cukup besar.
Sebaiknya sikloserin hanya digunakan sebagai
antituberkulosis bila mikobakteri telah kebal tehadap obat-obatan yang lain.
Dalam penggunaannya sikloserin biasanya
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS SIKLOSERIN
a. D-isomer sikloserin mempunyai aktivitas
hanya 10% dibanding L-isomer; walaupun campuran rasetmanya mempunyai efek sinergis.
b. Hilangnya gugus 4-amino menghasilkan
3-isoksazolidon, suatu senyawa yang tidak aktif.
c. Turunan 4-aminooksi (ONH2) tetap aktif
VIOMISIN SULFAT
Viomisin sulfat merupakan peptida siklik yang bersifat basa kuat, dan diisolasi dari streptomyces vinaceus. Obat ini digunakan untuk antituberkulosis sebagai pengganti streptomisin, bila kuman sudah kebal.
Altivitasnya lebih rendah dibanding
streptomisin (± 25%) dengan toksisitas yang lebih besar, yaitu dapat merusak syaraf
KAPREOMISIN SULFAT
Kapreomisin sulfat adalah peptida siklik yang bersifat basa kuat, dan diisolasi dari
streptomyces capreolus.
Kapreomisin digunakan untuk
antituberkulosis sebagai pengganti streptomisin, bila kuman sudah kebal.
GOLONGAN LAIN-LAIN (ETAMBUTOL
HCL DAN TIOASETIAZON)
1. Etambutol HCl ( Abbutol, bacbutol, etibi,
myambutol) adalah senyawa
bakteriostatik), digunakan sebagai
penunjang pengobatan tuberkulosis dari
obat antimikobakteri yang bersifat
bakterisid, sepertiisoniazid dan rifampisin.
2. Etambutol digunakan untuk awal
Isomer dekstro mempunyai aktivitas 200-500 kali
lebih besar dibanding isomer levo
Turunan metoksi, etoksi dan metilamino mempunyai
aktivitas sama dengan senyawa induk, tetapi hanya pada in vivo karena dealkilasi enzimatik hanya terjadi didalam tubuh
Untuk aktivitas maksimal, jarak antara atom-atom
nitrogen harus tetap. Pengubahan jarak , misalnya oleh penyisipan atom C, O, atau S, akan
menghilangkan aktivitas
Penggantian gugus alkohol dengan gugus-gugus
amino, fenoksi atau tio, menghasilkan senyawa dengan aktivitas yang lebih rendah
Penggantian gugus butil sekunder dangan gugus
butil tersier atau gugus isopropil yang tersubstitusi hidroksi, akan menghasilkan aktivitas
Pemindahan gugus hidroksi keposisi 3 atau 4 dari
TIOASETAZON
Tioasetazon adalah senyawa bakteriostatik, digunakan untuk pengobatan tuberkulosis
paru, biasanya dikombinasi dengan
antituberkulosis lain, terutama isoniazid.
