i
PADA ANAK DENGAN KEGANASAN HEMATOLOGI YANG MENDAPAT KEMOTERAPI
TESIS
CHRISTINA HASIBUAN 147041202/ IKA
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK – SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN 2019
ii
PADA ANAK DENGAN KEGANASAN HEMATOLOGI YANG MENDAPAT KEMOTERAPI
TESIS
Untuk memperoleh gelar Magister Kedokteran Klinik di Bidang Ilmu Kesehatan Anak / M.Ked (Ped) pada Fakultas Kedokteran Universitas
Sumatera Utara
CHRISTINA HASIBUAN 147041202/ IKA
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIKSPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN 2019
i
Mencegah Mukositis Oral pada Anak dengan Keganasan Hematologi yang Mendapat Kemoterapi
Nama Mahasiswa : Christina Hasibuan No. Induk Mahasiswa : 147041202
Program : Magister Kedokteran Klinik
Konsentrasi : Ilmu Kesehatan Anak
Menyetujui, Komisi Pembimbing
Prof. dr. Hj Bidasari Lubis, Sp.A(K) Ketua
dr. Ayodhia Pitaloka Pasaribu, MKed(Ped), Sp.A(K), Phd(Clin Trop Med) Anggota
Mengetahui,
Ketua Program Studi Kedokteran Klinik Dekan
Dr.dr. Rodiah R Lubis, MKed(Oph),Sp.M(K)Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe,Sp.S(K) NIP. 19760417 200501 2 002 NIP. 19660524 199203 1 002
ii Tanggal : 6 Maret 2019
Penguji :
Penguji I
Prof. Chairul Yoel, SpA(K) NIP. 19500504 197706 1 001
Penguji II Penguji III
dr. Josia Ginting, SpPD KPTI, FINASIMdr. Karina Sugih Arto MKed(Ped),Sp.A(K)
NIP. 140 151 081 NIP. 19820602 200812 2 003
Mengetahui,
Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak FK USU/RSUP H. Adam Malik Medan
dr. Supriatmo, M.Ked(Ped), Sp.A(K) NIP. 19650821 199101 1 001
iii
Perbandingan Efektivitas antara Larutan Kumur Sodium Bikarbonat dan Nacl 0,9% dalam Mencegah Mukositis Oral pada Anak dengan Keganasan
Hematologi yang Mendapat Kemoterapi
TESIS
Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi, dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.
Medan, Maret 2019
Christina Hasibuan
iv
Puji dan syukur penulis panjatkan ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas berkat dan rahmat-Nya penulis dapat menyelesaikan tesis ini, yang merupakan salah satu tugas akhir dalam menyelesaikan pendidikan magister kedokteran di Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Dengan selesainya penulisan tesis ini, saya ingin menyampaikan terimakasih kepada:
1. Pembimbing utama saya Prof. dr. Bidasari Lubis, Sp.A(K) dan dr. Ayodhia Pitaloka Pasaribu, M.Ked(Ped), SpA(K), Phd(Clin Trop Med) sebagai pembimbing kedua yang telah meluangkan waktu dan pikirannya untuk membimbing saya dalam menyelesaikan tesis ini.
2. Dr. Selvi Nafianti, M.Ked(Ped), SpA(K) selaku ketua program studi Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
3. Dr. Supriatmo, M.Ked(Ped), SpA(K) selaku ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
4. Prof. dr. Chairul Yoel, SpA(K), dr. Josia Ginting, SpPD KPTI, FINASIM, dan dr. Karina Sugih Arto, M.Ked(Ped), SpA(K), selaku penguji yang telah memberikan kritik dan saran untuk memperbaiki tesis ini.
v Pusat Haji Adam Malik Medan.
6. Seluruh dosen dan staf pengajar di Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
7. Ayahanda Charles Hasibuan dan Ibunda Nursalam Elselina Siagian yang sangat saya cintai dan hormati yang telah memberikan dukungan moril dan materil yang sangat besar selama pendidikan ini. Semoga budi baik yang telah diberikan mendapat imbalan dari Tuhan Yang Maha Esa.
8. Seluruh teman-teman di bagian Ilmu Kesehatan Anak yang ikut membantu dalam penelitian ini.
Saya menyadari bahwa tesis ini masih memiliki kekurangan, oleh karena itu saya sangat mengharapkan kritik dan saran untuk penyempurnaannya. Akhir kata, saya berharap semoga tesis ini dapat memberikan manfaat bagi setiap orang yang menggunakannya.
Medan, Maret 2019
Penulis
vi Halaman judul
Lembaran Persetujuan Pembimbing i
Pernyataan ii
Ucapan Terima Kasih iii
DAFTAR ISI v
DAFTAR TABEL viii
DAFTAR GAMBAR ix
DAFTAR SINGKATAN DAN TANDA x
Abstrak xi BAB 1. PENDAHULUAN 1 1.1. Latar belakang 1 1.2. Perumusan masalah 2 1.3. Hipotesis 3
1.4. Tujuan penelitian 3
1.4.1. Tujuan umum 3 1.4.2. Tujuan khusus 3 1.5. Manfaat penelitian 4 BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA 5 2.1. Anatomi, histologi dan fisiologi rongga mulut 5
2.2. Mukositis oral 7 2.2.1. Faktor risiko mukositis oral 9 2.2.2. Patogenesis mukositis oral 14
2.2.3. Tanda dan gejala mukositis oral 20
2.2.4. Dampak mukositis oral 21
2.2.5. Skala penilaian dan stadium mukositis oral 23
vii
2.3.2. Sodium bikarbonat 32
2.4. Kerangka teori 36
2.5. Kerangka konsep 37
BAB 3. METODOLOGI PENELITIAN 38
3.1 Desain penelitian 38
3.2 Tempat dan waktu penelitian 38
3.3 Populasi dan sampel 38
3.4 Teknik pengambilan sampel 38
3.5 Perkiraan besar sampel 38
3.6 Kriteria inklusi dan eksklusi 40
3.7 Persetujuan penelitian 40
3.8 Etika penelitian 40
3.9 Cara kerja dan alur penelitian 40
3.10 Identifikasi variabel 46
3.11 Definisi operasional 46
3.12 Rencana pengolahan dan analisis data 49
BAB 4. HASIL PENELITIAN 50
BAB 5. PEMBAHASAN 60
BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN 70
6.1. Kesimpulan 70
6.2. Saran 70
BAB 7. RINGKASAN 71
viii Lampiran
1. Penjelasan penelitian
2. Lembar persetujuan setelah penjelasan
3. Protokol perawatan mulut dengan menggunakan larutan kumur sodium bikarbonat
4. Protokol perawatan mulut dengan menggunakan larutan kumur NaCl 0,9%
5. Kuesioner
6. Skala penilaian mukositis oral 7. Lembar observasi perawatan mulut 8. Biaya penelitian
9. Etika penelitian
10. Protokol kemoterapi leukemia limfoblastik akut (Standard risk) 11. Protokol kemoterapi leukemia limfoblastik akut (High risk) 12. Protokol kemoterapi leukemia mieloblastik akut
13. Protokol kemoterapi limfoma non Hodgkin 14. Protokol kemoterapi limfoma Hodgkin
ix
Tabel 2.1 Polimorfisme gen beberapa agen kemoterapi yang terdapat
dalam daftar informasi farmakogenomik FDA 11
Tabel 2.2 Berbagai skala penilaian dan stadium mukositis oral 25
Tabel 2.3 Komponen dasar protokol perawatan mulut 28
Tabel 2.4 Panduan klinis MASCC/ISOO pada mukositis oral 34
Tabel 4.1 Karakteristik demografi subjek penelitian 52
Tabel 4.2 Perbandingan hasil pengamatan pada saat minggu ke-2 dan ke-4 setelah intervensi 53
Tabel 4.3 Jumlah kejadian mukositis oral selama pemantauan 55
Tabel 4.4 Rerata survival onset mukositis oral 2 minggu setelah intervensi 57
Tabel 4.5 Rerata survival onset mukositis oral 4 minggu setelah intervensi 58 Tabel 4.6 Hubungan faktor risiko terhadap kejadian mukositis oral 59
x
Gambar 2.1 Risiko terjadinya mukositis oral berdasarkan jenis terapi
keganasan 7
Gambar 2.2 Jenis agen kemoterapi yang berkerja spesifik terhadap siklus sel dan tidak spesifik terhadap siklus sel 14 Gambar 2.3 Patogenesis mukositis oral pada fase up-regulation dan
produksi molekul pembawa signal tahap lanjut 17 Gambar 2.4 Patogenesis mukositis oral pada fase signaling dan
amplifikasi
18
Gambar 2.6 Kerangka teori penelitian 36 Gambar 2.7 Kerangka konsep penelitian 37
Gambar 4.1 Diagram CONSORT 51
Gambar 4.2 Kurva survival Kaplan Meier untuk onset mukositis oral 2
minggusetelah intervensi 57
Gambar 4.3 Kurva survival Kaplan Meier untuk onset mukositis oral 4
minggusetelah intervensi 58
xi
MASCC/ISOO : Multinational Association of Supportive Care in Cancer and TheInternational Society of Oral Oncology
DNA : Deoxyribonucleic acid CCSA : Cell cycle specific agents CCNSA : Cell cycle non specific agents ROS : Reactive oxygen species TNF- : Tumor necrosis factor α WHO : World Health Organization
SB : Sodium bikarbonat
LLA : Leukemia limfoblastik akut
xii
preventing oral mucositis in children with hematologic malignancy undergoing chemotherapy
Christina Hasibuan, Chairul Yoel, Josia Ginting†, Ayodhia Pitaloka Pasaribu, Bidasari Lubis
Department of Child Health, Medical School – Universitas Sumatera Utara†Department of Internal Medicine, Medical School – Universitas Sumatera
Utara
Background. Oral health care is recommended for preventing oral mucositis or the progression of oral mucositis itself, one of its component is mouthwash.
Sodium bicarbonate (SB) or NaCl 0.9% is still recommended, which one is more effective remains to be established.
Methods. In April until December 2018, we conducted a prospective open-label randomized trial comparison of 4 weeks oral health care with NaCl 0.9% and SB mouthwash in pediatric patients with hematologic malignancy undergoing chemotherapy. Oral mucositis was assessed with WHO Oral Toxicity Scale and all patients were confirmed not having oral mucositis before the intervention. The primary outcome was incidence of oral mucositis after 4 weeks of treatment.
Result. Sixty-nine patients were included. There were no sigificant difference in patients characteristics at baseline between two groups. From Kaplan Meier curve, there was no significant difference between the two groups for mean onset of oral mucositis in SB (11.32 days, median 10 days) and NaCl 0.9% group (11.93 days, median 11 days) (P=0.763), but duration of oral mucositis was significantly different which in SB and NaCl 0.9% group were 4.86 days and 7.39 days respectively (P=0.004). At the end of this study, incidence of oral mucositis was 47.8% in SB group and 48% in NaCl 0.9% group (P=0.768). Oral hygiene became a risk factor for oral mucositis (P=0.001, RR 1.96, 95% CI 1.28-2.98).
Conclusion. SB was not superior compared to NaCl 0.9% as mouthwash for preventing oral mucositis, but duration of oral mucositis was shorter in SB group.
Keywords. oral mucositis; mouthwash; children; chemotherapy
xiii
hematologi yang mendapat kemoterapi
Christina Hasibuan, Chairul Yoel, Josia Ginting†, Ayodhia Pitaloka Pasaribu, Bidasari Lubis
Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran – Universitas Sumatera Utara†Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran – Universitas
Sumatera Utara
Latar belakang.Perawatan mulut direkomendasikan dalam rangka mencegah mukositis oral. Salah satu komponen perawatan mulut adalah berkumur. Sodium bikarbonat (SB) ataupun NaCl 0,9% masih direkomendasikan, namun mana yang lebih efektif diantara kedua larutan kumur tersebut masih belum diketahui.
Metode. Penelitian ini merupakan uji klinis terbuka dengan randomisasiterhadap pasien anak yang didiagnosis dengan keganasan hematologi yang menjalani kemoterapi. Penelitian ini berlangsung mulai April 2018 sampai Desember 2018.
Mukositis oral dinilai menggunakan WHO Oral Toxicity Scaledan semua pasien dipastikan tidak mengalami mukositis oral sebelum intervensi. Luaran utama yang dinilai adalah angka kejadian mukositis oral antara kelompok yang menggunakan larutan kumur SB dan NaCl 0,9% setelah 4 minggu intervensi.
Hasil.Terdapat 69 pasien dalam penelitian ini. Tidak terdapat perbedaan karakteristik antara kedua kelompok. Kurva Kaplan Meier menunjukan tidak ada perbedaan rerata onset mukositis oral pada kelompok SB (11.32 hari, median 10 hari) and NaCl 0,9% (11.93 hari, median 11 hari) (P=0.763), namun durasi mukositis oral berbeda signifikan dimana pada kelompok SB 4,86 hari sedangkan pada kelompok NaCl 0,9% 7,39 hari(P=0.004). Setelah 4 minggu intervensi didapatkan insiden mukositis oral pada kelompok SB dan NaCl 0,9%
berturut-turut sebesar 47.8% dan 48% (P=0.768). Kesehatan mulut menjadi faktor risiko terjadinya mukositis oral (P=0.001, RR 1.96, IK 95%1.28-2.98).
Kesimpulan. SB tidak superior dibandingkan NaCl 0.9% sebagai larutan kumur untuk mencegah muositis oral, namun durasi mukositis oral lebih singkat pada kelompok SB.
Kata kunci.mukositis oral; berkumur; anak; kemoterapi
BAB 1 PENDAHULUAN
1.1. Latar belakang
Mukositis oral sering ditemukan pada pasien yang mendapat kemoterapi dan/atau radioterapi sebagai terapi antikanker.1,2Angka kejadian mukositis oral pada penderitakanker secara keseluruhan berkisar antara 30%-80% dan relative risk untuk terjadinya mukositis oral pada pasien yang mendapat kemoterapi dosis standar sebesar 40%.3,4Penelitian di Mesir dan India menunjukan angka kejadian mukositis oral pada anak penderita kanker yang mendapat kemoterapi sebesar 53,3% dan 58,1%.5,6 Di Indonesia, data mengenai angka kejadian mukositis oral pada anak masih sedikit. Berdasarkan penelitian di Yogyakarta, 42,4% anak penderita kanker yang dirawat di RSUP dr. Sardjito mengalami mukositis oral.7Mukositis oral dapat meningkatkan morbiditas dan mortalitas pasien sehinggaperawatan mulut diharuskan pada setiap penderita kanker yang menjalani kemoterapi dan/atau radioterapi.8,9
Cukup banyak penelitian yang telah dilakukan mengenai perawatan mulut untuk pasien-pasien yang mendapat terapi antikankerdan terlihat jelas bahwa jenis larutan kumur dalam perawatan mulut masih menjadi topik utama pada sebagian besar penelitian.10-12 Beberapa jenis larutan kumur yang menjadi perhatian beberapa tahun terakhir antara lain sukralfat, povidon iodin, klorheksidin, alopurinol, dan larutan kumur yang mengandung antijamur,12-14akan
1
tetapi Multinational Association of Supportive Care inCancer and The International Society of Oral Oncology (MASCC/ISOO) tahun 2014 dan beberapa panduan klinis lain masih menyarankan penggunaan larutan sodium bikarbonat ataupun NaCl 0,9% sebagai larutan kumur dalam protokol perawatan mulut.2,15,16 Penelitian yang membandingkan sodium bikarbonat dan NaCl 0,9% sampai saat ini masih sedikit. Penelitian di Tamilnadu yang mengevaluasi efektivitas sodium bikarbonat dan NaCl 0,9% pada pasien dengan kanker orofaringeal menunjukan larutan sodium bikarbonat lebih efektif dalam mengurangi derajat keparahan mukositis oral.17 Oleh karena itu, penelitian lebih lanjut mengenai efektivitas sodium bikarbonat dan NaCl 0,9% dalam mencegah mukositis oral pada populasi yang berbeda masih diperlukan.
1.2. Perumusan masalah
Perawatan mulut disarankan dalam praktik klinis sebagai salah satu cara mencegah atau mengurangi risiko mukositis oral. Bukti klinis mengenai efektivitasantar larutan kumurdalam mencegah mukositis oral, terutama antara sodium bikarbonat dan NaCl 0,9% masih sedikit. Oleh karena itu, diperlukan penelitian lebih lanjut untuk menilai efektivitaslarutan kumur sodium bikarbonat dan NaCl 0,9% dalam mencegah mukositis oral pada anak dengan keganasan hematologiyang mendapat kemoterapi.
1.3. Hipotesis
Perawatan mulut dengan menggunakan sodium bikarbonatlebih efektif dibandingkan NaCl 0,9% dalam mencegah mukositis oral pada anak dengan keganasan hematologi yang mendapat kemoterapi.
1.4. Tujuan penelitian 1.4.1. Tujuan umum
Membandingkanefektivitas perawatan mulut antara yang menggunakan larutan kumur sodium bikarbonat dan NaCl 0,9%dalam mencegah mukositis oral pada anak dengan keganasan hematologiyang mendapat kemoterapi.
1.4.2. Tujuan khusus
1. Mengetahui gambaran karakteristik anak dengan keganasan hematologiyang mengalami mukositis oraldi RSUP Haji Adam Malik, Medan.
2. Mengidentifikasi proporsi mukositis oral dan proporsi stadium mukositis oral sesudah melakukan perawatan mulut dengan menggunakan larutan kumur sodium bikarbonat.
3. Mengidentifikasi proporsi mukositis oral dan proporsi stadium mukositis oral sesudah melakukan perawatan mulut dengan menggunakan larutan kumur NaCl 0,9%.
4. Membandingkan proporsi mukositis oral sesudah melakukanperawatan mulut antara kelompok yang menggunakan larutan kumur sodium bikarbonat dan NaCl 0,9%.
5. Mengidentifikasi faktor risiko yang mempengaruhi kejadian mukositis oral pada anak dengan keganasan hematologiyang mendapat kemoterapi.
1.5. Manfaat penelitan
1.5.1. Manfaat di bidang akademik
Memberikan gambaran dan informasi lebih lanjut terkait mukositis oral dan pengaruh perawatan mulut pada anak dengan keganasan hematologi yang mendapat kemoterapi.
1.5.2. Manfaat di bidang pelayanan
1. Memberikan tatalaksana pencegahan mukositis oral yang lebih efektif pada anak dengan keganasan hematologi yang mendapat kemoterapi.
2. Memberikan masukan dalam membuat standar prosedur operasional perawatan mulut pada anak dengan keganasan hematologi yang mendapat kemoterapi.
1.5.3. Manfaat di bidang pengembangan penelitian
Sebagai sumber informasi untuk penelitian selanjutnya, dimana terdapat beberapa aspek yang dapat diteliti lebih lanjut antara lain hubungan antara derajat keparahan mukositis oral terhadap pola kolonisasi mikroorganisme rongga mulut maupun adanya pengaruh polimorfisme genetik terhadap toksisitas agen kemoterapi yangdigunakan pada protokol kemoterapi anak dengan keganasan hematologi.
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Anatomi, histologi dan fisiologi rongga mulut
Jaringan lunak rongga mulut terdiri dari mukosa pipi, bibir, gingiva, lidah, palatum, dan dasar mulut. Struktur jaringan lunak rongga mulut terdiri dari lapisan tipis jaringan mukosa yang licin, halus, fleksibel, dan dapat berkeratin ataupun tidak berkeratin. Secara histologis, mukosa oral (rongga mulut) terdiri dari tiga lapisan yaitu:18
1. Lapisan epitelium, merupakan lapisan terluar dari mukosa mulut. Struktur dari lapisan ini berupa epitel skuamosa berstratifikasi yang terdiri dari stratum korneum, stratum granulosum, stratum spinosum dan stratum basalis.
2. Membran basalis, merupakan pemisah antara lapisan epitelium dengan lamina propria. Membran basalis akan berdiferensiasi menjadi berbagai sel epitel skuamosa.
3. Lamina propria, pada lapisan ini terdapat ujung-ujung serabut saraf nyeri, raba dan suhu. Selain itu, terdapat juga pleksus pembuluh darah, kelenjar, serabut kolagen dan elastin serta sel-sel fibroblas, sel makrofag dan sel mast yang penting untuk respon infalamasi maupun infeksi.
Sel epitel skuamosa pada mukosa oral akan mengalami pergantian setiap 7 sampai 14 hari. Sel epitel secara teratur akan selalu beregenerasi melalui aktivitas pembelahan sel. Pembelahan sel tercepat terjadi pada area tidak
berkeratin yang tipis, seperti pada dasar mulut dan bawah lidah. Pembelahan sel epitel berlapis terjadi pada lapisan germinal, yaitu sel-sel yang paling dekat dengan membran basalis, selanjutnya sel akan meninggalkan membran basalis dan masuk ke tahap diferensiasi.18
Aktivitas pembelahan sel dipengaruhi oleh beberapa faktor diantaranya infiltrasi ringan sel inflamasi subepitel yang akan menstimulasi pembelahan sel ataupun inflamasi berat yang menyebabkan penurunan aktivitas proliferasi.
Proliferasi sel epitel distimulasi oleh peptide growth factor yaitu epidermal growth factor (EGF), transforming growth factor-α (TGF-α), platelet derived growth factor (PDGF) dan interleukin 1 (IL-1). Obat-obatan termasuk kemoterapi juga dapat membatasi aktivitas proliferasi epitel terutama pada mukosa yang tidak berkeratin sehingga menyebabkan mukosa oral lebih tipis dan memudahkan terbentuknya ulkus. Apabila waktu pergantian sel-sel epitel lebih lama maka akan terjadi ulserasi, akibatnya fungsi membran mukosa sebagai pelindung mekanis menjadi terganggu dan mukosa menjadi lebih mudah terinfeksi.18
Di dalam rongga mulut juga terdapat flora normal yaitu bakteri gram positif, bakteri gram negatif dan jamur. Kolonisasi tersebut tidak menimbulkan kerusakan mukosa rongga mulut pada individu yang sehat, namun pada penderita kanker dapat terjadi ketidakseimbangan dari mikroorganisme komensal yang disebabkan oleh faktor pasien sendiri ataupun kemoterapi/radioterapi yang didapat. Hal ini dapat berkontribusi terhadap terjadinya kerusakan sel-sel epitel rongga mulut.19
2.2. Mukositis oral
Mukositis didefinisikan sebagai respon peradangan sel epitel mukosa yang meliputi rongga mulut, esofagus dan saluran pencernaan.Sedangkan mukositis oral merupakan peradangan yang terbatas pada mukosa rongga mulut yang meliputi mukosa pipi, bibir, gingiva, lidah, palatum dan dasar mulut.1,2Pada pasien yang mendapat kemoterapi, keadaan ini timbul akibatadanya interaksi yang kompleks antara kerusakan jaringan mulut, keadaan lingkungan di rongga mulut, derajat penekanan sumsum tulang dan faktor predisposisi intrinsik pasien.7
Gambar 2.1 Risiko terjadinya mukositis oral berdasarkan jenis terapi keganasan4
Angka kejadian mukositis oral pada populasi penderita kanker secara keseluruhan mencapai 30%-80%. Diperkirakan risiko mukositis oral pada pasien yang mendapat kemoterapi dosis standar sekitar 40%, pada pasien yang
mendapat kemoterapi dosis tinggi termasuk yang sedang menjalani transplantasi sumsum tulang sekitar 85-95%, pada pasien yang mendapat radioterapi khususnya pada keganasan kepala dan leher sekitar 30%-60% dan pada pasien yang mendapat kemoterapi dan radioterapi dapat mencapai 90% atau lebih.3,4
Penelitian di Hongkong dan Maroko menunjukan bahwa angka kejadian mukositis oral pada penderita kanker anak dan remaja yang menjalani kemoterapi mencapai 41% dan 55,6%.20,21 Penelitian di Mesir dan India pada anak penderita kanker yang mendapat kemoterapi menunjukan bahwa komplikasi oral berupa mukositis merupakan salah satu komplikasi paling sering yang diakibatkan sitotoksisitas agen kemoterapi, yaitu sebesar 53,3% dan 58,1%.5,6 Sedangkan penelitian di Brazil pada anak berusia dibawah 12 tahun yang mendapat kemoterapi menunjukan adanya peningkatan angka kejadian mukositis oral sebesar 6 kali lipat, dari 3,9% menjadi 17,8%, setelah 1 bulan menjalani kemoterapi.22
Penelitian di Maroko pada penderita kanker anak berusia dibawah 16 tahun menunjukan bahwa insiden mukositis oral pada kelompok keganasan hematologi dan tumor solid sebesar 59,8% dan 48,6%. Pada kelompok keganasan hematologi, pasien dengan leukemia akut dan limfoma non Hodgkin menunjukan proporsi mukositis oral yang lebih tinggi yaitu 66,1% dan 64,8%.
Sedangkan pada kelompok tumor solid, pasien dengan sarkoma dan neuroblastoma menunjukan proporsi mukositis oral yang lebih tinggi yaitu 62,5%
dan 61,1%.21Beberapa penelitian lainnya menunjukan angka kejadian mukositis
oral yang bervariasi, seperti padapenelitian yang dilakukan di India, Meksiko, Brazil dan Arab Saudi, dimana dilaporkan angka kejadian mukositis oral pada penderita leukemia limfoblastik akut (LLA) sebesar 20,6%, 38,77%, 46% dan 23,3%.23-26Hal ini dapat terjadi mengingat terdapat berbagai macam faktor yang dapat mempengaruhi terjadinya mukositis oral.1,27,28Pengamatan pada mukosa oral anak-anak dengan leukemia limfoblastik akut di Polandia selama periode kemoterapi, mulai dari 48 jam sampai 6 bulan, melaporkanbahwa intensitas lesi mukositis yang timbul dan adanya periode tanpa lesi berhubungan dengan intensitas kemoterapi yang didapat.29
2.2.1. Faktor risiko mukositis
Faktor risiko terjadinya mukositis dapat dibagi menjadi dua, yaitu faktor terkait pasien dan faktor terkait terapi.1,27,28
1. Faktor terkait pasien yang berisiko menimbulkan mukositis antara lain:
a. Usia
Anak dan dewasa diatas usia 50 tahun lebih rentan dan sering mengalami mukositis. Pada anak, hal ini kemungkinan besar disebabkan oleh mitosis sel epitel yang lebih cepat. Sedangkan pada dewasa di atas usia 50 tahun, mukositis lebih rentan dan sering terjadi karena proses repair DNA yang buruk dan kemampuan katabolisme obat yang menurun.1,27,28
b. Jenis kelamin
Penelitian di Czech mengemukakan bahwa wanita lebih rentan terhadap komplikasi kemoterapi dan jenis kelamin mempunyai peran penting
sebagai faktor risiko independen serta prediktor terjadinya mukositis oral pada kemoterapi dosis tinggi.30 Namun, penelitian terbaru di Brazil dan Irak pada anak penderita kanker yang mendapat kemoterapi mengemukakan bahwa pengaruh jenis kelamin terhadap angka kejadian dan derajat keparahan mukositis oral akibat kemoterapi masih belum jelas.25,31
c. Jenis keganasan
Pasien dengan keganasan hematologidi Maroko lebih rentan mengalami mukositis oral yang berat dibandingkan pasien dengan tumor solid (relative risk 2,3). Penelitian tersebut juga menunjukan bahwa risiko mukositis oral pada pasien dengan limfoma non Hodgkin dan leukemia akut 2,1 dan 1,7 kali lebih besar dibandingkan keganasan lainnya.21Risiko mukositis oral yang lebih besar pada pasien dengan keganasan hematologi dihubungkan dengan kondisi neutropenia dan imunosupresi.28 Kondisi neutropenia akan menyebabkan kemampuan proteksi menurun dan risiko terjadinya kolonisasi mikroba pada daerah yang mengalami kerusakan epitel meningkat, hal ini akan berujung pada peningkatan produksi sitokin yang akan menyebabkan progesifitas mukositis.27,28 Neutropenia secara signifikan berhubungan dengan risiko terjadinya mukositis oral, dimana pasien dengan neutropenia derajat 1-2 dan derajat 3-4 mempunyai relative risk berturut-turut 4,59 dan 9,19.20
d. Genetik
Penelitian meta analisis menunjukan bahwa terdapat hubungan antara poliformisme metilentetrahidrofolat reduktase (MTHFR) dan toksisitas metotreksat. Polimorfisme MTHFR C677T mempunyai hubungan signifikan terhadap mukositis oral (odds ratio 3,68) dan risiko tersebut akan bertambah sebesar 2,12 kali lipat pada ras Afrika dan Asia.32 Penelitian di Turki melaporkan bahwa polimorfisme gen XRCC1 dalam repair DNA mempengaruhi toksisitas, walaupun penelitian tersebut mendefinisikan mukositis secara umum, tidak spesifik terhadap mukositis oral ataupun gastrointestinal. Polimorfisme XRCC1 Arg 399 Gln dianggap sebagai salah satu faktor risiko terjadinya mukositis berat (odds ratio 1,92).33
Tabel 2.1Polimorfisme gen beberapa agen kemoterapi yang terdapat dalam daftar informasi farmakogenomik Food and Drug Administration (FDA)34
Gen Agen kemoterapi Respon vs toksisitas
Tumor
BRAF Vemurafenib Respon
KIT Imatinib Respon
EGFR Cetuximab, Erlotinib, Gefitinib, Panitumumab
Respon
KRAS Cetuximab, Panitumumab Respon
Sel germinal
G6PD Rasburicase Toksisitas
TPMT Cisplatin, 6-MP, 6-TG Toksisitas
UGT1A1 Irinotecan, Nilotinib Toksisitas
DPYD Capecitabine Toksisitas
e. Kesehatan rongga mulut
Status periodontal yang buruk, misalnya penyakit periodontal yang sudah ada, menempatkan pasien pada risiko yang lebih besar terhadap terjadinya
mukositis oral.1,27,28 Hal ini didukung oleh penelitian di Irak yang melaporkan bahwa individu dengan higiene mulut yang buruk mempunyai risiko yang lebih besar untuk terjadinya mukositis oral derajat dua atau lebih (odds ratio 4,23). Selain itu, individu dengan skor gingiva dan plak ≥ 2 memiliki risiko yang lebih besar untuk mengalami mukositis oral yang berat (odds ratio 3,6).31
f. Episode mukositis sebelumnya
Setelah fase penyembuhan mukosa oral tampak normal, namun proses yang telah berlangsung sebelumnya membuat lingkungan mukosa oral berubah secara signifikan sehingga risiko terjadinya mukositis kembali dan komplikasi akibat kemoterapi berikutnya lebih tinggi.35 Hal ini sejalan dengan penelitian di Hongkong dimana anak dan remaja yang mempunyai riwayat mukositis oral mempunyai risiko yang lebih tinggi terhadap kemungkinan terjadinya mukositis oral berikutnya (odds ratio 3,94).20
g. Status gizi
Pada malnutrisi terjadi defisit energi, protein dan mikronutrien, hal ini menyebabkan gangguan regenerasi epitel/jaringan bahkan dapat menyebabkan gangguan fungsi sistem imun yang dapat meningkatkan risiko infeksi.1,27,28 Berdasarkan penelitian di Hongkong, individu dengan berat badan rendah sebelum memulai kemoterapi mempunyai risiko yang lebih besar terhadap terjadinya mukositis oral (odds ratio 0,91 dengan P=0.013).36
2. Faktor terkait terapi
Mukositis oral yang diinduksi oleh kemoterapi biasanya terjadi pada pasien- pasien yang menderita keganasan hematologi, hal ini disebabkan oleh mielosupresi yang intens dan berkepanjangan. Sedangkan mukositis oral yang diinduksi oleh radioterapi biasanya terjadi pada pasien-pasien yang mengalami keganasan kepala dan leher, hal ini terjadi akibat paparan langsung rongga mulut terhadap radiasi.28 Faktor-faktor yang berkontribusi terhadap terjadinya mukositis terkait kemoterapi/radioterapi antara lain jenis agen kemoterapi atau radiasi yang digunakan, dosis, dan fase pengobatan.1,27,28
Berdasarkan mekanisme kerjanya, agen kemoterapi terbagi menjadi dua kelompok yaitu agen kemoterapi yang bekerja spesifik terhadap siklus sel (cell cycle spesific agents, CCSA) dan tidak spesifik terhadap siklus sel (cell cycle non spesific agents, CCNSA). Mayoritas agen kemoterapi termasuk dalam kelompok CCSA. Kelompok CCSA bekerja terutama pada sel-sel yang aktif membelah dan berkaitan dengan fase-fase tertentu dalam siklus sel.Agen kemoterapi yang bekerja spesifik terhadap siklus sel terutama pada fase sintesis DNA, seperti metotreksat dan 5-Flurourasil, akan bersifat lebih mukotoksik dibandingkan yang bekerja tidak spesifik terhadap siklus sel.37,38Di samping itu, beberapa agen kemoterapi tertentu seperti metotreksat dan etoposid disekresikan ke dalam saliva sehingga meningkatkan risiko terjadinya mukositis oral secara langsung.28,39Penelitian di Maroko
menyatakan bahwa metotreksat merupakan satu-satunya agen kemoterapi yang berhubungan dengan perburukan mukositis oral (relative risk 1,7).21 Selain mekanisme kerja agen kemoterapi, fase pengobatan juga mempengaruhi terjadinya mukositis oral. Penelitian di India, yang mengevaluasi manifestasi oral penderita leukemia limfoblastik akut yang mendapat kemoterapi, melaporkan bahwa manifestasi oral berupa mukositis lebih sering terjadi pada anak yang menjalani kemoterapi fase induksi.23
Gambar 2.2 Jenis agen kemoterapi yang berkerja spesifik terhadap siklus sel dan tidak spesifik terhadap siklus sel37
2.2.2. Patogenesis mukositis
Patogenesis mukositis masih belum dapat dijelaskan secara menyeluruh.
Hipotesis mengenai bagaimana mekanisme terjadinya mukositis dan bagaimana proses penyembuhan pada mukositis masih berdasarkan data-data dari hewan
percobaan dan data-data klinis, akan tetapi sebagian besar dari data tersebut masih bersifat spekulatif. Secara umum proses terjadinya mukositis dapat disebabkan oleh toksisitas langsung maupun tidak langsung dari agen kemoterapi pada mukosa oral.27,28,35
2.2.2.1. Toksisitas langsung
Secara umum mukositis oral terjadi akibat efek inhibisi langsung dari agen kemoterapi/radioterapi terhadap proliferasi dan replikasi DNA sel-sel epitel mukosa oral yang mengakibatkan menurunnya kemampuan regenerasi sel-sel epitel basal mukosa oral. Hal ini pada akhirnya akan menyebabkan terjadinya atrofi mukosa oral, rusaknya kolagen dan terbentuknya ulserasi. Secara klinis, efek mukotoksik dari agen kemoterapi pada mukosa oral timbul tidak lama setelah kemoterapi dimulai, puncaknya terjadi pada hari ke-7 atau ke-10 terapi.27 Literatur lainnya menyatakan mukositis oral terjadi 1 minggu setelah kemoterapi dimulai dan mencapai puncaknya pada minggu ke-2 setelah kemoterapi dimulai.35
Terdapat lima fase terbentuknya mukositis yang meliputi fase inisiasi, fase up-regulation dan produksi molekul pembawa sinyal, fase signaling dan amplifikasi, fase ulseratif atau bakteriologik dan fase penyembuhan. Masing- masing fase merupakan konsekuensi dari serangkaian proses yang terkait dengan pelepasan sitokin dan growth factor, efek langsung kemoterapi pada epitelium, mikroorganisme komensal rongga mulut dan status sistem hematopoietik pasien.27,28,35
1. Fase inisiasi
Respon stres oksidatif dan pembentukan reactive oxygen species (ROS) oleh agen kemoterapi atau radiasi nampaknya merupakan proses primer dari keseluruhan mekanisme yang memicu terjadinya mukositis. Reactive oxygen species (ROS) secara langsung menyebabkan kerusakan sel, jaringan dan pembuluh darah. Aktivasi ROS dan kemampuan ROS untuk menstimulasi sejumlah faktor transkripsi nampaknya menjadi penanda fase inisiasi dari mukositis.27,28,35
2. Fase up-regulation dan produksi molekul pembawa sinyal
Paparan kemoterapi menyebabkan kerusakan DNA pada sel epitel basal mukosa oral melalui beberapa mekanisme antara lain pelepasan reactive oxygen species (ROS) atau proses enzimatik atau aktivasi faktor transkripsi pada berbagai macam elemen selular (epitel, endotel, dan jaringan penyokong), semua proses tersebut terjadi secara simultan. Selama proses tersebut berlangsung, enzim sfingomielinase dan seramid sintase, yang mengkatalisasi sintesis seremid, akan teraktivasi baik secara langsung oleh agen kemoterapi ataupun secara tidak langsung oleh ROS dan tumor necrosis factor-α (TNF-α). Hal ini akan menyebabkan terjadinya apoptosis dari sel-sel epitel basal dan submukosa. Selain itu, terjadi juga kerusakan fibronektin pada jaringan penyokong yang akan mengaktivasi makrofag dan kerusakan jaringan lebih lanjut yang diperantarai oleh matriks metaloproteinase (MMP) dan produksi TNF-α.27,28,35
Gambar 2.3 Patogenesis mukositis oral pada fase up-regulation dan produksi molekul pembawa signal tahap lanjut35
3. Fase signaling dan amplifikasi
Setelah terjadi pelepasan mediator-mediator inflamasi sebagai respon dari proses di atas, maka terjadilah serangkaian mekanisme umpan balik positif
yang menimbulkan amplifikasi dan berlanjutnya proses kerusakan jaringan.
Karena kerusakan terjadi terutama pada sel-sel epitel basal dan submukosa, maka secara klinis mukosa oral tampak normal.Fase signaling dan amplifikasi mempunyai peranan yang besar terhadap terbentuknya lesi ulseratif. Pada fase ini akan terjadi penurunan regenerasi sel-sel epitel yang nantinya akan menyebabkan atrofi mukosa oral.
Gambar 2.4 Patogenesis mukositis oral pada fase signaling dan amplifikasi27
Fase ini biasanya terjadi pada hari ke-4 atau hari ke-5 setelah kemoterapi dimulai. Pada tahap ini adanya mikrotrauma oleh karena aktivitas sehari-hari seperti berbicara, menelan dan mengunyah dapat memicu terjadinya ulserasi.27,28,35
4. Fase ulserasi atau bakteriologik
Fase ulserasi atau bakteriologik adalah fase dimana manifestasi dari gejala klinis sangat menonjol. Pada fase ini terjadi atrofi mukosa oral yang disebabkan oleh kerusakan dan kematian sel-sel epitel basal mukosa oral.
Lesi ulseratif yang timbul dapat menjadi fokus kolonisasi mikroorganisme, dan infeksi sekunder merupakan hal yang lazim terjadi. Adanya invasi dari mikroorganisme tersebut akan menyebabkan aktivasi makrofag yang berujung pada produksi dan pelepasan sitokin proinflamasi. Pada keadaan neutropenia, mikroorganisme dapat menginvasi pembuluh darah submukosa sehingga terjadi bakteremia atau sepsis.27,28,35
5. Fase penyembuhan
Pada fase ini terjadi reepitelisasi pada lesi ulseratif yang ditandai dengan berpindahnya sel-sel epitel ke sisi bawah lesi yang kemudian berproliferasi sehingga menebal menjadi mukosa yang normal. Fase ini biasanya terjadi pada hari ke-12 sampai hari ke-16, tetapi tergantung oleh beberapa faktor yaitu tingkat proliferasi sel epitel, pembentukan kembali flora normal, status hematopoietik dan ada tidaknya faktor yang menggangu penyembuhan luka seperti iritasi mekanis. Walaupun setelah fase penyembuhan mukosa oral tampak normal, akan tetapi proses yang telah berlangsung sebelumnya membuat lingkungan mukosa oral berubah secara signifikan. Akibatnya, pasien mempunyai risiko yang lebih besar terhadap episode mukositis oral
berikutnya dan risiko terjadinya komplikasi akibat kemoterapi berikutnya lebih tinggi.27,28,35
2.2.2.2. Toksisitas tidak langsung
Toksisitas tidak langsung merupakan bagian dari fase ulserasi atau bakteriologik, dimana proses inflamasi yang menimbulkan kerusakan barier mukosa oral disertai dengan kondisi mielosupresi menyebabkan menurunnya kemampuan pasien dalam menghambat masuknya patogen sehingga individu terkait menjadi rentan terhadap infeksi baik infeksi bakteri, virus maupun jamur.
Onset mukositis oral yang dipengaruhi kondisi mielosupresi bervariasi, tergantung kepada waktu dimana nilai neutrofil mencapai titik terendah.
Biasanya terjadi mulai dari hari ke-10 sampai hari ke-21 setelah kemoterapi dimulai.27,28,35
2.2.3. Tanda dan gejala mukositis oral
Tanda-tanda mukositis oral sangat bervariasi, mulai dari kemerahan atau bengkak sampai dengan terjadinya ulserasi dalam yang dapat disertai dengan perdarahan. Adanya bercak putih lunak pada mulut atau lidah juga merupakan salah satu tanda mukositis. Lokasi terjadinya lesi juga bervariasi, mulai dari bibir, gusi, lidah, dasar mulut, palatum sampai daerah faring.1,2,28Penelitian di Indiamelaporkan bahwa lokasi tersering terjadinya mukositis yaitu pada mukosa bukal (34,4%), diikuti oleh mukosa labial (24,1%), lidah (22,4%) dan palatum (6,9%).23Sedangkan menurut penelitian di Mesir terdapat tiga lokasi tersering
terjadinya mukositis yaitu pada daerah bawah lidah (72,5%), mukosa bukal dan labial (48,75%), dan palatum (36,25%).5
Adapun gejala yang muncul dapat berupa nyeri pada mulut atau tenggorokan, mulut terasa kering atau terbakar saat makan dan kesulitan menelan atau berbicara. Kondisi ini dapat berlanjut sehingga menyebabkan ketidakmampuan untuk mentoleransi makanan baik dalam bentuk padat maupun cair. Hal ini akan membatasi asupan oral yang berakibat pada terjadinya penurunan berat badan bahkan malnutrisi dan dehidrasi.1,2,28 Mukositis juga dapat menjadi portal masuk bagi mikroorganisme baik itu bakteri, virus maupun jamur. Individu dengan imunitas yang menurun menjadi rentan terhadap infeksi bahkan dapat mengalami sepsis.27
2.2.4. Dampak mukositis oral
Mukositis oral perlu menjadi perhatian klinisi karena mukositis oral dapat memberikan dampak negatif antara lain penurunan kualitas hidup, pengurangan dosis terapi antikanker yang nantinya akan mempengaruhi efektivitas terapi dan peningkatan biaya perawatan.8,9 Penurunan kualitas hidup dapat berupa kesulitan mengunyah, menelan, ataupun berbicara. Selain itu, dapat juga terjadi gangguan pengecapan, gangguan tidur, depresi dan kelelahan.8,32Penelitian di Brazil, yang dilakukan pada penderita kanker usia 14 sampai 20 tahun, yang bertujuan menilai pengaruh mukositis oral terhadap kualitas hidup menunjukan bahwa 60,8% penderita kanker mengalami ketidaknyamanan secara fisik (nyeri), 52,7% mengalami keterbatasan fisik dan 50,8% mengalami ketidaknyamanan
secara psikologis.32 Sedangkan penelitian multisentra yang dilakukan di Hongkong pada anak dan remaja yang mendapat kemoterapi menunjukan adanya hubungan signifikan antara mukositis oral yang berat terhadap kebutuhan terapi pengganti cairan (adjusted odds ratio 5,4). Selain itu, sekitar 5% pasien mengalami penundaan kemoterapi (≤ 5 hari), namun tidak ada yang membutuhkan modifikasi dosis atau mengalami keadaan kritis yang perlu perawatan intensif.8
Penelitian di Texas pada penderita tumor solid dan limfoma menunjukan bahwa pasien dengan mukositis mengalami pengurangan dosis kemoterapi 2 kali lipat lebih sering dibandingkan pasien tanpa mukositis, namun tidak terdapat perbedaan dalam hal penundaan siklus kemoterapi berikutnya. Pada mukositis oral derajat satu atau dua, risiko pengurangan dosis kemoterapi meningkat lebih dari 2 kali lipat (odds ratio 2,31). Sedangkan pada mukositis oral derajat tiga atau empat, risiko pengurangan dosis kemoterapi hampir mencapai 2 kali lipat (odds ratio 1,95). Selain itu, risiko infeksi pada pasien yang mengalami mukositis selama siklus kemoterapi lebih tinggi (73%) dibandingkan tanpa mukositis (36%), walaupun durasi dan derajat neutropenia tidak berbeda jauh. Penurunan berat badan dan kelelahan juga lebih sering dijumpai pada pasien dengan mukositis.
Rata-rata biaya perawatan pada pasien dengan dan tanpa mukositis berturut- turut $ 6.277 US per siklus dan $ 3.893 US per siklus. Peningkatan biaya perawatan pada mukositis derajat 1-2 sebesar $ 2.725 US per siklus dan pada mukositis derajat 3-4 sebesar $ 5.565 US per siklus.9
2.2.5. Skala penilaian dan stadium mukositis oral
Hambatan utama dalam penilaian mukositis oral adalah kurangnya teknik yang terstandarisasi dalam menilai mukositis oral secara tepat. Selama 20 tahun terakhir telah banyak instrumen yang dikembangkan dalam bentuk skala penilaian yang berfungsi untuk mengevaluasi perubahan mukosa rongga mulut.
Beberapa skala penilaian mukositis oral yang dapat digunakan antara lain WHO Oral Toxicity Scale, National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI- CTC), Western Consortium for Cancer Nursing Research(WCCNR), Oral Mucositis AssessmentScale (OMAS),Oral Assessment Guide (OAG),dan Oral Mucositis Index (OMI).1,41,42
Secara garis besar semua skala penilaian memiliki klasifikasi yang hampir sama akan tetapi adakalanya klasifikasi tersebut tidak dapat disamakan dengan klasifikasi yang ada pada skala penilaian lain walaupun keduanya digunakan untuk mendeskripsikan suatu keadaan yang sama. Misalnya, untuk mendeskripsikan gejala nyeri digunakan pembagian berdasarkan derajat keparahan yaitu „ringan‟, „sedang‟ atau „berat‟ namun pada skala penilaian lainnya digunakan pembagian berdasarkan „perlunya analgetik‟ atau „perlunya narkotik‟. Begitu pula dengan terminologi untuk mendeskripsikan lesi yang bervariasi. Hal ini menyebabkan sulitnya untuk mendapatkan suatu skala penilaian yang cocok atau dapat diterapkan di berbagai macam situasi klinis.41
Dalam praktik sehari-hari, WHO Oral Toxicity Scale sering digunakan untuk penilaian mukositis oral, terlepas dari telah tervalidasi atau tidak. Sekitar
400 uji klinis yang dievaluasi sebagai komponen tinjauan kedokteran berbasis bukti untuk panduan praktik klinis menunjukan bahwa mayoritas penelitian menggunakan WHO Oral Toxicity Scale, disampingNational Cancer Institute- Common Toxicity Criteriasebagai instrumen penilaian mukositis oral.35Satu hal yang perlu diingat, kunci utama dari penilaian mukositis oral adalah penggunaan skala penilaian secara konsisten selama pasien menjalani pengobatan, oleh karena itu penilaian dengan menggunakan skala penilaian sederhana dan lebih praktis tetap dapat dilakukan.41
Tabel 2.2. Berbagai skala penilaian dan stadium mukositis oral42 Instrumen atau
skala penilaian Komponen penilaian Skala Keterangan
National
Cancer Institute Common
Toxicity Criteria (NCI-CTC)
Penilaian klinis:
Letak anatomi lesi tidak dinilai
0 = tidak ada lesi;
1 = eritema mukosa;
2 = ulserasi atau pseudomembran yang tersebar;
3 = ulserasi atau pseudomembran yang konfluens, berdarah dengan trauma minor;
4 = nekrosis jaringan, perdarahan spontan, danberisikomengancam nyawa
Tidak mengikutsertakan penilaian fungsional, pasientif atau nyeri
Oral
Assessment Guide (OAG)
Penilaian klinis:
Suara, menelan, bibir, lidah, saliva, membran mukosa, gingiva dan gigi geligi
Setiap aspek memiliki skala 1-3:
1 = normal,
2 = terganggu tetapi fungsi atau barier mukosamasih baik,
3 = fungsi atau barier mukosa tidak ada
Jelas, informatif dan secara klinis relevan; area membran mukosa tidak dibedakan
Oral Mucositis Assessment Scale (OMAS)
Penilaian klinis:
Eritema dan ulserasi pada 8 lokasi anatomis rongga mulut.
Laporan pasien:
Keluhan pasientif seperti nyeri, kesulitan menelan dan kemampuan makan
Eritema 0 (tidak ada) sampai 2 (berat);
Pembentukan ulserasi 0 (tanpa lesi) sampai 3 (> 3 cm2);
Laporan pasien:
Skala 0 (tidak ada masalah) sampai 100(sangat bermasalah); kemampuan makan dikategorikan menurut jenis makanan
Mengikutsertakan penilaian fungsional, objektif dan pasientif, dan fokus pada membran mukosa; tidak menilai perubahan mukosa oral lainnya dan mungkin membutuhkan pelatihan terlebih dahulu dalam mengunakannya
Oral Mucositis Index (OMI)
Penilaian klinis:
Bibir, mukosa bukal, mukosa labial, dasar mulut, palatum mole dan lidah; semua area dinilai apakah terdapat atrofi, ulkus dan/atau eritema
Atrofi, ulserasi, eritema dan edema; skor 0 (tidak ada) sampai 3 (berat) dan setiap skor dijumlahkan
Fokus penilaian baik; tidak mengikutsertakan penilaian fungsional atau pasientif (nyeri)
Western Consortium forCancer Nursing Research (WMLNR)
Penilaian klinis dari variabel pasientif: lesi, warna danperdarahan
Skala 0–3:
0 = tidak ada lesi, warna pink, tanpa perdarahan; 1 = 1–4 lesi, warna kemerahan, tanpa perdarahan;
2 = > 4 lesi, warna merah, perdarahan saatmakandanmembersihkan mulut;
3 = lesi saling menyatu, warna sangat merah,perdarahan spontan
Penilaian objektif, pasientif danfungsional digabungkan sehingga penilaian skor sulit dilakukan dengan tepat
World Health Organization (WHO)
Penilaian klinis:
letak anatomi lesi tidak dinilai dengan jelas
0 = tidak ada;
1= nyeri dengan/tanpa eritema;
2 = eritema, ulkus, pasien masih dapat menelanmakanan;
3 = ulkus dengan eritema luas, pasien tidakdapat menelan makanan padat;
4 = nutrisi per oral tidak memungkinkan
Tidak dilakukan penilaian nyeri dengan jelas
2.3. Perawatan mulut
Secara umum perawatan mulut dipertimbangkan sebagai dasar untuk tercapainya kesehatan, integritas dan fungsi mukosa oral yang optimal. Literatur menyatakan bahwa perawatan mulut dapat meminimalisasi terjadinya mukositis oral pada pasien yang mendapat kemoterapi dan/atau radioterapi. Perawatan mulut dapat mengurangi kolonisasi mikroorganisme rongga mulut, mengurangi nyeri, serta mencegah terjadinya infeksi pada jaringan lunak rongga mulut yang berisiko berkembang menjadi infeksi sistemik. Kepatuhan dalam melakukan perawatan mulut akan mengurangi lama dan derajat keparahan mukositis.42-
44Suatu tinjauan sistematis yang mencakup 52 penelitianpada penderita kanker yang mendapat radioterapi, kemoterapi, ataupun transplantasi sumsum tulang tanpa membedakan apakah intervensi yang dilakukan ditujukan untuk pencegahan ataupun pengobatan mukositis oral menyarankan melakukan perawatan mulut pada semua kelompok umur dan pada semua modalitas terapi kanker.12
Komponen dasar dari perawatan mulut meliputi evaluasi kondisi rongga mulut, edukasi pasien dan keluarga, penyikatan gigi, flossing dan berkumur.
Cukup banyak penelitian yang telah dilakukan untuk menguji efektivitas protokol perawatan mulut, walaupun terdapat variasi pada komponen protokol perawatan mulut antar penelitian tersebut. Mayoritas penelitian menguji efektivitasprotokol perawatan mulut dalam pencegahan mukositis oral dan hanya tiga penelitian yang menguji efektivitas protokol perawatan mulut sebagai terapi untuk mukositis
oral. Hasil dari penelitian tersebut melaporkan bahwa protokol perawatan mulut mempunyai efek positif dalam pencegahan mukositis baik pada populasi dewasa maupun anak.16,42Berdasarkan penelitian di Hongkong, melakukan perawatan mulut memberikan keuntungan dimana insiden mukositis oral ulseratif pada kelompok yang melakukan perawatan mulut berkurang sebesar 38%
dibandingkan kelompok kontrol. Derajat nyeri dan keparahan mukositis oral juga berkurang secara signifikan.44
Tabel 2.3. Komponen dasar protokol perawatan mulut16,42,44 Klinisi
Kolaborasi dengan tim multidisiplin pada semua fase terapi
Melakukan penilaian sistematis setiap hari atau setiap kunjungan pasien.
Pada pasien rawat jalan, harus diajarkan cara melakukan penilaian kondisi mulut setiap hari. Memberitahu kepada pasien kondisi mulut seperti apa yang harus dilaporkan pada dokter.
Memberikan instruksi dan edukasi tertulis mengenai cara perawatan mulut.
Pastikan pasien sudah memahami cara melakukan perawatan mulut dengan meminta pasien menjelaskan dan mencontohkan kembali cara perawatan mulut.
Pasien
Menyikat semua permukaan gigi minimal selama 2 menit, dua kali sehari, menggunakan sikat gigi dengan bulu sikat lembut. Menyikat dengan gerakan memutar dan membentuk sudut 45o terhadap permukaan gigi. Untuk anak dibawah 6 tahun, penyikatan gigi sebaiknya dibantu oleh orang tua.
Keringkan sikat gigi sebelum disimpan dan ganti sikat gigi secara berkala.
Pada bayi, dapat digunakan kain/handuk lembab yang berbahan lembut untuk membersihkan seluruh mukosa rongga mulut, dilakukan 2-3 kali sehari.
Melakukan flossing minimal sekali sehari atau sesuai yang dianjurkan dokter. Hati-hati pada pasien dengan jumlah trombosit < 50.000/L dan/atau jumlah leukosit <1.000/L.
Berkumur empat kali sehari, selama 30 detik, dengan larutan kumur yang tidak mengiritasi.
Menghindari makanan yang keras dan bersifat iritatif.
Menggunakan pelembab bibir yang berbahan dasar air dan menjaga kecukupan cairan tubuh.
Setiap komponen perawatan mulut harus dilakukan untuk mendapatkan manfaat yang maksimal. Evaluasi kesehatan mulut melalui pemeriksaan gigi dan mulut secara menyeluruh sebelum dan selama pasien mendapat kemoterapi oleh petugas medis profesional di bidang penyakit gigi dan mulut sangat diperlukan. Evaluasi sebelum memulai kemoterapi bertujuan untuk mendeteksi adanya infeksi akut pada gigi dan mulut sehingga dapat dilakukan penanganan segera mengingat pasien-pasien yang menjalani kemoterapi mempunyai risiko mengalami imunosupresi. Selain itu, hal-hal yang dapat mengiritasi mukosa oral dan memicu terjadinya lesi pada mukosa seperti permukaan gigi yang kasar, gigi patah ataupun pemakaian protesa juga perlu dievaluasi dan mendapat tatalaksana yang baik.16,42,45Hal berikutnya yang juga perlu dalam perawatan mulut adalah edukasi.10,16,42 Menurut penelitian di Turki, pemberian edukasi yang terencana mengenai perawatan mulut sebelum memulai terapi antikanker dapat mengurangi derajat nyeri dan keparahan mukositis oral secara signifikan.10
Komponen perawatan mulut lainnya adalah perawatan gigi. Salah satu bentuk perawatan gigi yang sederhana dan sebaiknyadilakukan setiap hari antara lain penyikatan gigi dan flossing yangbertujuan untuk mengurangi plak.16,42,45Penelitian di Perancis yang membandingkan perawatan mulut dengan dan tanpa penyikatan gigi melaporkan bahwa komplikasi oral seperti ulserasi dan infeksi berkurang pada kelompok yang melakukan perawatan dengan penyikatan gigi.11Komponen perawatan mulut yang terakhir adalah berkumur.
Berkumur dilakukan karena seringkali penyikatan gigi dan flossingtidak dapat
mengurangi plak secara maksimal. Hal ini dikarenakan kurangnya kemampuan dan/atau motivasi pasien dan/atau orang tua dalam melakukan hal tersebut ataupun kondisi pasien yang tidak memungkinkan untuk melakukan penyikatan gigi ataupunflossing karena jumlah trombosit dan/atau leukosit yang sangat rendah.16,42,44
Larutan kumur menjadi menjadi topik yang banyak dibahassejak 25 tahun terakhir karena berkumur merupakan komponen perawatan mulut yang paling mungkin dimodifikasi dalam rangka mendapatkan hasil perawatan mulut yang optimal. Banyak penelitian telah dilakukan dengan menggunakan berbagai larutan kumur yang dianggap dapat memberikan efek positif pada kesehatan rongga mulut, diantaranya sukralfat, larutan kumur yang mengandung antijamur atau antibiotik, klorheksidin, povidon iodin, alopurinol, sodium bikarbonat, maupun NaCl 0,9%.10-14,16,42,46
Namun, dari tinjauan sistematis dan panduan klinis yang dikeluarkan oleh Multinational Association of Supportive Care in Cancer and The International Society of Oral Oncology (MASCC/ISOO) tahun 2014, United Kingdom Oral Mucositis in Cancer Group, dan Oncology Nursing Society, menyatakan bahwa NaCl 0,9%, larutan sodium bikarbonat, ataupun campuran keduanya tetap menjadi larutan kumur yang disarankan penggunaannya untuk perawatan mulut rutin pada pasien yang mendapat kemoterapi dan/atau radioterapi baik pada populasi anak maupun dewasa.
Penggunaan sukralfat, larutan kumur yang mengandung antijamur atau
antibiotik, klorheksidin, povidon iodin, dan alopurinol untuk mencegah mukositis oral pada anak yang mendapat kemoterapitidak disarankan.10-14,16,42
2.3.1. NaCl 0,9%
NaCl 0,9% merupakan larutan garam fisiologis yang bersifat isotonik. Walaupun tidak mempunyai senyawa biologis aktif, NaCl 0,9% sering digunakan sebagai larutan kumur karena memiliki toksisitas yang minimal.Beberapa penelitian telah dilakukan untuk menilai efektivitas NaCl 0,9% dalam mencegah mukositis oral, namun mayoritas menggunakan NaCl 0,9% sebagai kombinasi dengan larutan kumur lainnya, penelitian yang menggunakan NaCl 0,9% sebagai larutan kumur tunggal masih sedikit.12,16,42Penelitian di Vancouver pada penderita kanker berusia diatas 18 tahun yang menjalani transplantasi sumsum tulang dan menerima kemoterapi dosis tinggi menunjukan tidak adanya perbedaan angka kejadian mukositis antara NaCl 0,9% dengan larutan kumur lainnya.47Penelitian di Denmark pada pasien yang mendapat kemoterapi dengan 5-Fluorourasil melaporkan angka kejadian mukositis yang lebih besar yaitu 33% pada pasien yang melakukan perawatan mulut dengan NaCl 0,9%, dibandingkan denganklorheksidin (13%) dan krioterapi (11%), dan durasi mukositis yang lebih lama.48
Penelitian di Jepang melaporkan hasil yang berbeda. Penelitian yang bertujuan untuk menilai efektivitas perawatan mulut dengan NaCl 0,9%
menunjukan bahwa terdapat penurunan angka kejadian mukositis oral dari 76%
pada tahun 2003 menjadi 20% pada tahun 2006.49Walaupun hasil penelitian-
penelitian tersebut inkonsisten, namun hasildari tinjauan sistematis masih menyarankan penggunaan NaCl 0,9% mengingat efek sampingnya yang minimal dan dapat memberikan kenyamanan pada pasien.12
2.3.2. Sodium bikarbonat
Larutan sodium bikarbonat merupakan larutan campuran dari 10 gram sodium bikarbonat dalam 1 liter air steril.46 Sodium bikarbonat tidak mempunyai efek antimikroba, namun sodium bikarbonat digunakan sebagai larutan kumur karena mempunyai efek mengencerkan mukus, melunakan debris pada rongga mulut, dan dapat meningkatkan pH saliva (menetralisir pH asam) sehingga mencegah terjadinya erosi mukosa mulut. Selain itu, larutan sodium bikarbonat dapat menekan pertumbuhan mikroorganisme tahan asam di rongga mulut seperti Streptococcus mutan. Penggunaan larutan sodium bikarbonat tidak mengiritasi mukosa mulut terutama jika digunakan pada pasien dengan xerostomia. Namun larutan sodium bikarbonat mempunyai rasa yang kurang menyenangkan sehingga menjadi kendala jika digunakan pada anak-anak.46,50
Berdasarkan tinjauan sistematis terdapat lima penelitian yang mengevaluasi efektivitas larutan sodium bikarbonat dan tiga diantaranya melibatkan pasien yang mendapat kemoterapi.12 Penelitian di Memphis membandingkan antara larutan sodium bikarbonat, klorheksidin dan magic mouthwash, hasilnya menunjukan tidak ada perbedaan signifikan pada rata-rata lama hari penyembuhan mukositis ataupun skor nyeri, akan tetapi kepatuhan untuk melakukan perawatan mulut lebih tinggi (92%) pada kelompok yang
menggunakan larutan sodium bikarbonat.51Penelitiandi Korea Selatan,yang membandingkan efektivitas larutan kumur sodium bikarbonat dan klorheksidin pada pasien leukemia akut berusia di atas 18 tahun,menunjukan bahwa 62,5%
pasien yang melakukan perawatan mulut dengan klorheksidin mengalami mukositis oral ulseratif, sedangkan pada pasien yang melakukan perawatan mulut dengan menggunakan sodium bikarbonat hanya 25% yang mengalami mukositis oral ulseratif.46Penelitian di New York melaporkan tidak ada perbedaan angka kejadian mukositis oral antara kelompok dengan dan tanpa larutan sodium bikarbonat.52
Sampai saat ini, NaCl 0,9% dan sodium bikarbonat masih sering digunakan dalam perawatan mulut pada pasien-pasien yang mendapat kemoterapi dan/atau radioterapi. Hal ini tidak lepas dari masih disarankannya penggunaan kedua larutan kumur tersebut serta ketersediaan atau keterjangkauan kedua larutan kumur tersebut. Sayangnya, mayoritaspenelitian yang dilakukan selama ini hanya mengevaluasi efektivitas NaCl 0,9% ataupun sodium bikarbonatterhadap larutan kumur lain yang saat ini sudah tidak disarankan lagi. Penelitian yang membandingkan efektivitassodium bikarbonat dan NaCl 0,9% masih sedikit. Suatu penelitiandi Tamilnadu mengevaluasi efektivitas perawatan mulut dengan menggunakan sodium bikarbonat dan NaCl 0,9%. Penelitian ini dilakukan pada pasien dewasa dengan kanker orofaringeal yang mendapat radioterapi dan hasilnya menunjukan larutan sodium bikarbonat lebih efektif dalam mengurangi derajat keparahan mukositis oral dibandingkan
NaCl 0,9%.17Berdasarkan paparan diatas, dapat disimpulkan bahwa NaCl 0,9%
dan sodium bikarbonat masih disarankan penggunaannya namun penelitian yang membandingkan efektivitasnya keduanya baru dilakukan pada pasien dengan kanker orofaringeal.
Tabel 2.4. Panduan klinis MASCC/ISOO pada mukositis oral2 Rekomendasi:
1. Panel merekomendasikan melakukan krioterapi oral selama 30 menit untuk mencegah mukositis oral pada pasien yang mendapat kemoterapi 5- fluorourasil secara bolus (II).
2. Panel merekomendasikan penggunaan rekombinan human keratinocyte growth factor-1 (KGF-1/palifermin) untuk mencegah mukositis oral (dengan dosis 60 lg/kg/hari selama 3 hari sebelum terapi dan 3 hari setelah dilakukan transplan) pada pasien yang mendapat kemoterapi dosis tinggi dan total iradiasi, diikuti dengan transplantasi stem sel autolog, pada kasus keganasan hematologi (II).
3. Panel merekomendasikan low-level laser therapy (panjang gelombang 650 nm, kekuatan 40 mW, dan setiap sentimeter persegi diterapi dengan energi 2 J/cm2), untuk mencegah mukositis oral pada pasien yang menerima Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) dengan kemoterapi dosis tinggi, dengan atau tanpa totaliradiasi (II).
4. Panel merekomendasikan pemberian analgesia yaitu morfin untuk mengatasi nyeri akibat mukositis oral pada pasien yang menjalani HSCT (II).
5. Panel merekomendasikan berkumur dengan benzydamine untuk mencegah mukositis oral pada pasien dengan kanker kepala dan leher yang mendapat radioterapi dosis menengah (sampai 50 Gy), tanpa kemoterapi (I).
Saran:
1. Panel menyarankan melakukan perawatan mulut untuk mencegah mukositis oral pada semua kelompok umur dan pada semua modalitas terapi kanker (III).
2. Panel menyarankan melakukan krioterapi oral untuk mencegah mukositis oral pada pasien yang mendapat mephalan dosis tinggi, dengan atau tanpa total iradiasi, seperti pada HSCT (III).
3. Panel menyarankan low-level laser therapy (panjang gelombang sekitar 632.8 nm) untuk mencegah mukositis oral pada pasien yang mendapat radioterapi, tanpa kemoterapi, pada kanker kepala dan leher (III).
4. Panel menyarankan pemberian fentanil transdermal mungkin efektif untuk mengatasi nyeri akibat mukositis oral pada pasien yang mendapat
kemoterapi dosis standar atau tinggi, dengan atau tanpa total iradiasi (III).
5. Panel menyarankan berkumur dengan larutan morfin 2% mungkin efektif untuk mengatasi nyeri akibat mukositis oral pada pasien yang mendapat kemoradiasi untuk kanker kepala dan leher (III).
6. Panel menyarankan berkumur dengan larutan doxepin 0,5% mungkin efektif untuk mengatasi nyeri akibat mukositis oral (IV).
7. Panel menyarankan suplementasi zinc secara oral mungkin bermanfaat untuk mencegah mukositis oral pada pasien yang mendapat radioterapi atau kemoradiasi (III).
Rekomendasi untuk tidak menggunakan:
1. Tablet hisap PTA (polimiksin, tobramisin, amfoterisin B) dan BCoG (basitrasin, klotrimazol, gentamisin) dan salep PTA untuk mencegah mukositis oral pada pasien yang mendapat radioterapi untuk kanker kepala dan leher (II).
2. Larutan kumur iseganan untuk mencegah mukositis oral pada pasien yang mendapat kemoterapi dosis tinggi, dengan atau tanpa total iradiasi, pada HSCT (II), atau pada pasien yang mendapat radioterapi atau kemoradiasi untuk kanker kepala dan leher (II).
3. Larutan kumur sukralfat untuk mencegah mukositis oral pada pasien yang mendapat kemoterapi (I) atau kemoradiasi (II) untuk kanker kepala dan leher
4. Larutan kumur sucralfat untuk mencegah mukositis oral pada pasien yang mendapat kemoterapi (I), atau radioterapi (II) untuk keganasan kepala dan leher
5. Glutamin intravena untuk mencegah mukositis oral pada pasien yang mendapat kemoterapi dosis tinggi, dengan atau tanpa total iradiasi, pada HSCT (II).
Saran untuk tidak menggunakan:
1. Larutan kumur klorheksidin untuk mencegah mukositis oral pada pasien yang mendapat radioterapi untuk kanker kepala dan leher (III).
2. Larutan kumur granulocyte-macrophage-colony-stimulating factor untuk mencegah mukositis oral pada pasien yang mendapat kemoterapi dosis tinggi, pada transplantasi stem sel autolog atau alogenik (II).
3. Larutan kumur misoprostol untuk mencegah mukositis oral pada pasien yang mendapat radioterapi untuk kanker kepala dan leher (III).
4. Pentoxifylline secara oral untuk mencegah mukositis oral pada pasien yang menjalani transplantasi sumsum tulang (III).
5. Pilokarpin secara oral untuk mencegah mukositis oral pada pasien yang mendapat radioterapi untuk kanker kapala dan leher (III), atau pada pasien yang mendapat kemoterapi dosis tinggi, dengan atau tanpa total iradiasi,pada HSCT (II).
