BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Pengertian Meningioma
Istilah meningioma pertama kali dipopulerkan oleh Harvey Cushing pada tahun 1922. Meningioma merupakan tumor jinak ekstra-aksial atau tumor yang terjadi di luar jaringan parenkim otak yaitu berasal dari meninges otak. Meningioma tumbuh dari sel-sel arachnoid cap dengan pertumbuhan yang lambat (Al-Hadidy, 2007).
2.2. Epidemiologi Meningioma
Meningioma merupakan tumor jinak intrakranial yang paling sering dijumpai. Meningioma diperkirakan sekitar 15-30% dari seluruh tumor primer intrakranial pada orang dewasa. Prevalensi meningioma berdasarkan konfirmasi pemeriksaan histopatologi diperkirakan sekitar 97,5 penderita per 100.000 jiwa di Amerika Serikat. Prevalensi ini diperkirakan lebih rendah dari yang sebenarnya
karena tidak semua meningioma ditangani secara pembedahan (Wiemels, 2010; Claus, 2005).
Beberapa hal yang mempengaruhi insiden adalah usia, jenis kelamin dan ras. Insiden terjadinya meningioma meningkat dengan pertambahan usia dan mencapai puncak pada usia di atas 60 tahun. Insiden meningioma pada anak-anak sekitar 4% dari seluruh kejadian tumor intrakranial. Beberapa penelitian melaporkan bahwa insiden meningioma pada ras hitam Non-hispanics sedikit lebih tinggi dibandingkan dengan ras putih Non-Hispanics dan Hispanics. Jenis kelamin juga mempengaruhi prevalensi dari meningioma, yaitu dua kali lebih tinggi pada wanita dibandingkan dengan pria (Wiemels, 2010; Rockhill, 2007).
2.3. Klasifikasi Meningioma
fossa, intraventricular dan foramen magnum. Meningioma juga dapat timbul secara ekstrakranial walaupun sangat jarang, yaitu pada medula spinalis, orbita, cavum nasi, glandula parotis, mediastinum dan paru-paru (Al-Mefty, 2005; Chou, 1991).
Berdasarkan pola pertumbuhannya, meningioma dapat tumbuh sebagai suatu masa (en masse) atau tumbuh memanjang seperti karpet (en plaque). Varian en plaque pada awalnya dideskripsikan oleh Cushing sebagai suatu karakteristik tipikal meningioma sphenoid ridge, yang dapat juga disebut sebagai “hyperostosing en plaque meningiomas”. Deskripsi ini kemudian direvisi oleh Bonnal pada tahun 1980, dengan tipe-tipe dari meningioma sphenoid ridge adalah :en masse, invading en plaque, dan invading en masse.En masse adalah meningioma globular klasik, meningiomainvading en plaque didefinisikan sebagai tumor berbentuk seperti karpet dengan adanya abnormalitas tulang, sedangkan meningioma en massedidefinisikan sebagai bentuk antara darien masse klasik dan meningioma invading en plaque dengan perlekatan dura yang luas tetapi tanpa tampilan seperti karpet (Talacchi et al, 2011).
Pola pertumbuhan meningioma terbagi dalam bentuk massa (enmasse) dan pertumbuhan memanjang seperti karpet (en plaque). Bentuk en masse adalah
Tabel 1. Subtipe meningioma dan Grade menurut klasifikasi WHO
(Marwin et al, 2010).
Subtipe histology Grade WHO
Meningothelial meningioma
Radiasi ionisasi merupakan salah satu faktor resiko yang telah terbukti menyebabkan tumor otak. Penelitian-penelitian yang mendukung hubungan antara paparan radiasi dan meningioma sejak bertahun-tahun telah banyak jumlahnya. Proses neoplastik dan perkembangan tumor akibat paparan radiasi disebabkan oleh perubahan produksi base-pair dan kerusakan DNA yang belum diperbaiki
Pengobatan dengan menggunakan paparan radiasi juga meningkatkan resiko terjadinya meningioma. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa terapi radiasi untuk leukemia limfoblastik dan tinea kapitis memperlihatkan adanya peningkatan resiko terjadinya meningioma terutama dosis radiasi melebihi 30 Gy. Selain itu, paparan radiasi untuk kepentingan diagnosis juga meningkatkan resiko terjadinya meningioma. Salah satunya adalah penelitian Claus et al (2012) yang membuktikan adanya peningkatan resiko yang signifikan terjadinya meningioma setelah mendapatkan dental X-ray lebih dari enam kali antara usia 15 hingga 40 tahun (Calvocoressi & Claus, 2010; Claus, 2012).
Beberapa ciri-ciri untuk membedakan meningioma spontan dengan akibat paparan radiasi adalah usia muda saat didiagnosa, periode latensi yang pendek, lesi multipel, rekurensi yang relatif tinggi, dan kecenderungan meningioma jenis atipikal dan anaplastik (Calvocoressi & Claus, 2010).
2.4.2. Radiasi Telepon Genggam
Radiasi yang dihasilkan oleh telepon genggam adalah energi radiofrequency (RF) yang tidak menyebabkan ionisasi molekul dan atom. Energi RF berpotensi menimbulkan panas dan menyebabkan kerusakan jaringan, namun pengaruhnya terhadap kesehatan masih belum diketahui secara pasti. Penelitian metaanalisis yang dilakukan oleh Lahkola et al (2005) menemukan bahwa tidak terdapat hubungan antara penggunaan insiden meningioma.Penelitian metaanalisis lain yang lebih besar yaitu penelitian INTERPHONE yang dilakukan pada 13 negara juga memberikan laporan bahwa tidak dijumpai hubungan antara penggunaan telepon genggam dan insiden meningioma (Wiemels, 2010; Barnholtz-Sloan, 2007; Calvocoressi & Claus, 2010).
2.4.3. Cedera Kepala
antara cedera kepala dengan resiko terjadinya meningioma, terutama riwayat cedera pada usia 10 hingga 19 tahun. Resiko meningioma berdasarkan banyaknya kejadian cedera kepala dan bukan dari tingkat keparahannya (Wiemels, 2010; Phillips, 2002).
2.4.4. Genetik
Umumnya meningioma merupakan tumor sporadik yaitu tumor yang timbul pada pasien yang tidak memiliki riwayat keluarga dengan penderita tumor otak jenis apapun. Sindroma genetik turunan yang memicu perkembangan meningioma hanya beberapa dan jarang. Meningioma sering dijumpai pada penderita dengan Neurofibromatosis type 2 (NF2), yaitu Kelainan gen autosomal dominan yang jarang dan disebabkan oleh mutasi germline pada kromosom 22q12 (insiden di US: 1 per 30.000-40.000 jiwa). Selain itu, pada meningioma sporadik dijumpai hilangnya kromosom, seperti 1p, 6q, 10, 14q dan 18q atau tambahan kromosom seperti 1q, 9q, 12q, 15q, 17q dan 20q (Evans, 2005; Smith, 2011).
Penelitian lain mengenai hubungan antara kelainan genetik spesifik
dengan resiko terjadinya meningioma termasuk pada perbaikkan DNA, regulasi siklus sel, detoksifikasi dan jalur metabolisme hormon. Penelitian terbaru fokus pada variasi gen CYP450 dan GST, yaitu gen yang terlibat dalam metabolisme dan detoksifikasi karsinogen endogen dan eksogen. Namun belum dijumpai hubungan yang signifikan antara resiko terjadinya meningioma dan variasi gen GST atau CYP450. Penelitian lain yang berfokus pada gen supresor tumor TP53 juga tidak menunjukkan hubungan yang signifikan (Lai, 2005; Malmer, 2005; Choy, 2011).
2.4.5. Hormon
memperlihatkan bahwa resiko meningioma berhubungan dengan status menopause, paritas, dan usia pertama saat menstruasi. Namun, hal-hal ini masih menjadi kontroversi ini (Wiemels, 2010; Barnholtz-Sloan, 2007; Taghipour, 2007).
2.5 Mitosis pada meningioma
Mitosis pada meningioma diperkirakan distimulus oleh beberapa jenis protein growth factors. Beberapa jenis growth factors yang berpengaruh reseptor Epidermal Growth Factor (EGF), Granulin, Platelet Derived Growth Factor (PDGF), Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Insulin Growth Factor (IGF), Fibroblast Growth factor (FGF), hormon progesteron dan estrogen. Hormon EGF adalah hormon polipeptida yang bekerja melalui aktivasi reseptor EGF dan stimulus proliferasi yang bervariasi baik secara in vivo dan in vitro. Reseptor EGF merupakan glikoprotein yang terletak ekstraselular. Reseptor ini diperkirakan memiliki peranan dalam regulasi pembelahan sel dan pertumbuhan tumor. Ekspresi berlebihan dari reseptor EGF telah terbukti menstimulasi
angiogenesis, proliferasi metastase, dan kelangsungan hidup sel(Ragel, 2003; Wernicke, 2010).
Peptida lain yang mempengaruhi pertumbuhan sel adalah FGF yaitu berperan dalam proliferasi sel, apoptosis dan angiogenesis. Mekanisme pemicu mitosis dari FGF adalah aktivasi dari beberapa kaskade cytoplasmic serine/ threonine kinase termasuk kaskade p44/42 MAPK/ERK dan jaras PI3K-Akt-PRAS40-mTOR dan STAT3. Mekanisme ini mempengaruhi proliferasi sel dan apoptosis dari banyak tumor ganas solid termasuk meningioma. Namun ini masih memerlukan penelitian lebih lanjut untuk menentukan kegunaan kemoterapi terhadap reseptor ini dan regulasinya dalam pertumbuhan meningioma (Johnson, 2010).
2.6 Gambaran Histologi
dalam, menekan tetapi tidak menginvasi parenkim kecuali dalam bentuk maligna, terkadang menginvasi dura dan sinus. Jika meningioma segar dipotong akan tampak pucat dan semi-transparan atau homogen dan berwana coklat kemerahan tergantung dari derajat vaskularisasinya. Pola kumparan (whorl) biasanya akan tampak pada permukaan potongan setelah dilakukan fiksasi. Konsistensi berpasir adalah tampilan umum yang dihubungkan dengan adanya badan psammoma. Jaringan pembuluh darah yang kasar dapat tampak pada varian meningioma angiomatosa.
90% kasus meningioma merupakan tumorbenigna (WHO grade I), 6-8% kasus meningiomaatipikal (WHO grade III), 1-2% merupakan kasusmeningioma malignan anaplastik (WHO grade IV)dan selebihnya adalah tipe lain dari meningiomagrade II dan III. Meskipun secara histopatologigambaran nekrosis, nucleolus prominen,pleomorfisme nuclear, indeks mitotik dan indeksproliferasi dikaitkan dengan peningkatankemungkinan rekurensi, prediktor sifat suatutumor secara morfologis belum cukup mendetaildiketahui. Dan meskipun secara patologi berbagaikriteria morfologi, histopatologi dan parameterbiologi dapat menentukan grading meningioma,perbedaan antara clear benign, border benign
danmeningioma atipikal masih merupakanpermasalahan mendasar. Para peneliti, seiringperkembangan pesat teknologi molekuler semakinmemahami pentingnya marker progresifitasmalignansi pada kasus meningioma anaplastik(Ragel, 2005).
2.7 Gambaran Radiologi
Pada MRI dengan T1W1 umumnya memberikan gambaran isointense sedangkan beberapa lainnya memberikan gambaran hypointense dibandingkan dengan gray matter. Pada T2W1, meningioma juga umumnya menunjukkan gambaran isointense dengan beberapa yang hyperintense karena kandungan airnya yang tinggi terutama pada jenis meningothelial, yang hipervaskular, dan yang agresif (Osborn, 2004; Mary, 2013).
2.8. Penatalaksanaan
Penatalaksanaan pada meningioma dapat berupa embolisasi, pembedahan, radiosurgery,dan radiasi. Terdapat dua tujuan utama dari pembedahan yaitu paliatif dan reseksi tumor. Pembedahan merupakan terapi utama pada penatalaksanaan semua jenis meningioma. Tujuan dari reseksi meningioma adalah menentukan diagnosis definitif, mengurangi efek massa, dan meringankan gejala-gejala. Reseksi harus dilakukan sebersih mungkin agar memberikan hasil yang lebih baik. Sebaiknya reseksi yang dilakukan meliputi jaringan tumor, batas duramater sekitar tumor, dan tulang kranium apabila terlibat. Reseksi tumor pada skull base sering kali subtotal karena lokasi dan perlekatan dengan pembuluh darah (Modha & Gutin, 2005).
Angiografi preoperatif dapat menggambarkan suplai pembuluh darah terhadap tumor dan memperlihatkan pembungkusan pembuluh darah. Selain itu, angiografi dapat memfasilitasi embolisasi preoperatif. Beberapa jenis meningioma terutama malignant umumnya memiliki vaskularisasi yang tinggi, sehingga embolisasi preoperatif mempermudah tindakan reseksi tumor. Hal ini disebabkan oleh berkurangnya darah yang hilang secara signifikan saat reseksi. Embolisasi preoperatif dilakukan pada tumor yang berukuran kurang dari 6 cm dan dengan pertimbangan keuntungan dibandingkan dengan resiko dari embolisasi (Dowd, 2003; Levacic et al; 2012).
Tabel 2. Tingkat rekurensi berdasarkan kriteria Simpson (Modha & Gutin, 2005)
Simpson Grade
Grade I complete removal including resection of
underlying bone and associated dura 9%
Grade II complete removal + coagulation of dural
attachment 19%
Grade III complete removal w/o resection of dura or
coagulation 29%
Grade IV subtotal resection 40%
Berdasarkan tabel di atas diperlihakan bahwa reseksi meningioma total hingga Simpson grade 1 juga menunjukkan resiko terjadinya rekurensi hingga
9%. Faktor-faktor yang secara signifikan berpengaruh pada rekurensi meliputi reseksi inkomplit, jenis histologis atipikal dan malignan berdasarkan klasifikasi WHO, adanya penonjolan nukleolar, adanya mitosis lebih dari dua per 10 high-power fields dan gambaran menyangat kontras yang heterogen pada Ct-scan kepala (Al-Hadidy, 2007).
Walaupun meningioma merupakan tumor yang tumbuh lambat dan memiliki tingkat mitosis yang rendah, radioterapi memberikan manfaat secara klinis yang telah dilaporkan pada banyak serial kasus yaitu baik regresi ataupun berhentinya pertumbuhan tumor. Manfaat radioterapi masih menjadi perdebatan, Radioterapi disarankan sebagai terapi adjuvan pada reseksi inkomplit, tumor rekuren dan atau grade tinggi, serta sebagai terapi utama pada beberapa kasus seperti meningioma saraf optik dan beberapa tumor yang tidak dapat direseksi (Al-Hadidy, 2007; Minniti, 2009).
Modalitas lain pada terapi meningioma adalah stereostatic radiosurgery. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa stereostatic radiosurgery memberikan hasil yang efektif dalam mengontrol pertumbuhan tumor secara lokal dengan resiko komplikasi yang kecil. Stereostatic radiosurgery umumnya dilakukan pada tumor jinak berukuran kecil atau yang tidak dapat dioperasi dan pada tumor residual atau rekuren setelah operasi. Terapi ini disarankan pada meningioma berukuran dibawah 3 cm yang melibatkan skull base dan sinus kavernosus dengan
2.9.Indeks Proliferasi
Indeks proliferasi biasanya diukur dengan MIB-1 antibodi yang akan mengikat antigen Ki-67. Ki-67 diekspresikan pada sel yang sedang berproliferasi melalui siklus sel. Labeling index (LI) adalah persentase dari nukleus sel tumor yang imunoreaktif. Pengambilan sampel tumor merupakan sumber kesalahan dalam menentukan LI karena tumor memiliki heterogenitas histologi dengan perbedaan regional dari proliferasi sel. Daerah tumor yang paling ganas secara histologis merupakan pilihan yang biasanya digunakan untuk analisis LI (Korhonen, 2012; Akyildiz, 2010).
Peningkatan Ki-67 berhubungan dengan grade histologi yang lebih tinggi dan peningkatan resiko rekuren pada meningioma. LI rata-rata pada meningioma jinak sebesar 3%, untuk meningioma atipikal sebesar 8% dan untuk meningioma malignan sebesar 17%. Kebanyakan penelitian melaporkan indeks proliferasi yang lebih tinggi pada meningioma rekuren dibandingkan dengan yang non-rekuren. Meningioma dengan indeks MIB-1 sebesar 4% atau lebih secara signifikan memiliki kecenderungan lebih tinggi untuk rekuren. Ki-67 juga telah
dilaporkan lebih tinggi pada laki-laki dibandingkan dengan wanita dan pada meningioma dengan edema di MRI. Ki-67 lebih rendah pada meningioma dengan kalsifikasi. Meningioma yang berhubungan dengan NF-2 memiliki LI yang lebih tinggi dibandingkan yang sporadik dan hal ini mencerminkan sifat yang lebih agresif dari meningioma ini (Korhonen, 2012; Akyildiz, 2010).
Protein Ki-67 (juga dikenal sebagai MKI67) merupakan penandaselular untukproliferasi(Scholzen, 2000).Hal inibenar-benarterkaitdenganproliferasi sel. Selamainterfase, Ki-67 antigendapatdideteksisecara eksklusifdalaminti sel,
sedangkan dimitosissebagian besarproteintersebutdipindahkan kepermukaankromosom. ProteinKi-67 hadirselama semuafaseaktifsiklus sel(G1,
S, G2, danmitosis), tetapitidak hadir dariselberistirahat(
Ki-67 merupakan penanda yang sangat baik untuk menentukan fraksi pertumbuhan populasi sel tertentu. Fraksi sel tumor Ki-67 positif (indeks Ki-67 label) sering berhubungan dengan perjalanan klinis kanker. Contoh terbaik-dipelajari dalam konteks ini adalah karsinoma prostat, otak dan payudara dan nefroblastoma. Untuk jenis tumor, nilai prognostik untuk kelangsungan hidup dan
kekambuhan tumor telah berulang kali terbukti dalam analisis seragam dan multivariat.
Ki-67 dan MIB-1 monoclonal antibodi diarahkan terhadap epitop yang berbeda sama antigen-proliferasi terkait. Ki-67 dan MIB1 dapat digunakan pada bagian tetap(Scholzen, 2000). MIB-1 digunakan dalam aplikasi klinis untuk menentukan indeks Ki-67 label. Salah satu keunggulan utama atas asli Ki-67 antibodi (dan alasan mengapa hal tersebut pada dasarnya menggantikan antibodi asli untuk penggunaan klinis) adalah bahwa hal itu dapat digunakan pada bagian-parafin tertanam formalin-fixed, setelah pengambilan antigen panas-dimediasi (lihat bagian berikutnya di bawah).
SLIDE PA
Gambar pemeriksaan IHC Ki67
Ki67, LI:0 %, pembesaran 400x,
Ki67, LI : 4%, pembesaran 400x
KI67, LI: 30%, pembesaran 400x
Prognosisuntukmeningiomadengangross reseksi totaltergantung padahistologi. Dalamsatu seridari 1799spesimenmeningiomadari1.582pasienyang diikutiselama rata-rataestimasidari13tahun, 93,1% darimeningiomajinak, 65,4% darimeningiomaatipikal, dan27,3% darimeningiomaganasdisembuhkan dengan operasi(Maier etal1992). Sebuah studi dariFinlandiamenemukantingkat kekambuhanpadameningiomajinaklebih tinggi, dengan19% kejadian berulangpada 20tahun(Jaaskelainen 1986). Studi laindari9000kasus yang ditemukantingkat5-tahun kekambuhanmenjadi20,2%(McCarthy etal1998). Seriyang lebih besardi atas menunjukkantingkatketahanan hidup 5 tahunhanya 70%, 75%, dan55% untukjinak, atipikal, danganasmeningioma, masing-masing(McCarthy etal1998). Sebuah studiMayoClinicmencatat25% 10-tahun tingkat kekambuhandalam jumlahmeningiomabenar-benarresected, dan61% 10tahuntingkatkekambuhan padameningiomasubtotallydireseksi(Stafford
etal1998). Rata-rata
waktuuntukkambuhadalah11,9tahununtukmeningiomaatipikal,
dan2tahununtukmeningiomaganas. Limatahundan10-tahun kelangsungan hidup
adalah81% sampai 95% dan58% menjadi 79% untukmeningiomaatipikal, dan60% menjadi 64% dan35% sampai 60% untukmeningiomaganas(Palma etal1997;Cokeetal1998).Setelahreseksisubtotaldarimeningioma, terapi radiasimenurunkantingkat kekambuhandari60% denganpembedahan saja untuk32% dengan terapi radiasi, denganwaktu yang lebih lamauntukkambuhpada kelompokradiasi(Barbaro etal1987). JenisTissuealkaline phosphatase(PA1)
dipelajaridalamreseksimeningiomadan ditemukanmeningkat padameningiomaatipikaldananaplastik.
EkspresiabnormalPA1berkorelasidengankekambuhan(Bouvier etal2005).
Penelitiantelah menyelidikikemungkinanfaktor prognostikdalammeningiomaatipikaldanganassecara khusus. Dalam sebuah
Sebuah penelitian baru menemukanlokasi anatomijugamemiliki
maknaprognostik(Kane etal2011). Mereka
