STUDI BIOAVAILABILITAS- BIOEKIVALENSI/BA-BE

STUDI

BIOAVAILABILITAS-BIOEKIVALENSI/BA-BE

LATAR BELAKANG

Peranan BPOM

Menilai semua obat sebelum

dipasarkan, memberi ijin pemasaran, melakukan pengawasan dan menjamin kepada masyarakat bahwa obat

tersebut standar efikasi, keamanan dan mutu

NCE/produk

inovator Perlu dilakukan penilaian terhadap efikasi,

keamanan, dan mutu secara lengkap

Produk copy/generik

dilengkapi dengan standar mutu yaitu data bioekivalensi (BE) dengan komparator

(reference product) yang merupakan baku mutu.



Bioavailabilitas



pengamatan ~ absorpsi ( “

Rate” & “Extent”)



perhitungan ~

C

_max

&

Total AUC



Bioekivalen



pengamatan ~

Ekivalen :

nilai

“Rate” &Extent”



perhitungan ~

Ekivalen : C

_max

, t max & Total AUC

BE ~ Keragaman profil FK

✓ Permeabilitas sal cerna yg rendah

Komponen Persyaratan  Innovator Multisource Generic -Chemistry -Manufacturing -Controls -Labeling -Testing -Preclinical/clinical studies -Bioavailability -GMP/other -Chemistry -Manufacturing -Controls -Labeling -Testing -Bioequivalence -GMP/other

Alasan dilakukan Uji BA/BE ????

 Biaya kesehatan semakin hari semakin tinggi

 Dibutuhkan substitusi obat dengan obat

copy

generik yang berkualitas.

 Obat substitusi harus ekivalen secara terapetik

dengan obat inovator. → dapat dijadikan alternatif selain produk inovator.

Dampak Uji BE

 Inovator:  Generik:



Menghasilkan industri

generik yang

kompetitif .



Meningkatkan akses

obat yang terjangkau



Mendorong inovasi

melalui kompetisi.



Meningkatkan peran

Indonesia dalam pasar

generik global.



Meningkatkan riset

obat generik

Pengembangan NCE di negara induk Pengembangan formulasi produk obat yang sudah offpaten agar sama

Tujuan



Umum :

Untuk menjamin efikasi, keamanan dan mutu obat yang

beredar.



Khusus

Untuk menjamin obat copy yang mendapat izin edar

bioekivalen dengan obat komparatornya.

Bioavailabilitas/Ketersediaan hayati Persentase dan kecepatan zat aktif dalam suatu sediaan obat yang mencapai/tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh/aktif setelah pemberian obat dengan mengukur

kadarnya dalam darah atau urin.

Ekivalensi farmasetik

2 obat dengan kandungan zat aktif sama, jumlah yang sama dan bentuk sediaan yang sama

Alternatif farmasetik

2 obat dengan zat aktif sama namun _{berbeda dalam bentuk kimia (garam,}

ester, eter, isomer, campuran isomer kompleks atau derivat) atau bentuk sediaan atau kekuatan

Bioekivalensi

2 obat dengan ekivalensi farmasetik atau merupakan alternatif farmasetik dan pada pemberian dengan dosis molar yang sama akan menghasilkan bioavaibilitas yang

sebanding sehingga efeknya akan sama dalam hasil efikasi maupun keamanan. Bioinekivalen

Ekivalensi terapetik

Produk farmasi yang akan digantikan

oleh obat copy dalam praktek klinik. Obat komparator umumnya adalah produk

inovator dengan efikasi, keamanan dan mutu yang sudah terjamin.

Obat komparator

2 obat mempunyai ekivalensi farmasetik atau merupakan alternatif farmasetik dan pada pemberian dengan dosis molar

yang sama akan menghasilkan efikasi klinik dan keamanan yang sebanding.

Obat copy

obat yang mengandung zat aktif dengan komposisi, kekuatan, bentuk sediaan, rute pemberian, indikasi dan posologi yang

sama dengan obat komparator yang sudah disetujui.

KRITERIA UNTUK UJI EKIVALENSI

1. Obat yang

memerlukan uji

ekivalensi invivo

2. Obat yang cukup

dilakukan uji ekivalensi

in vitro (Uji disolusi

terbanding)

3. Obat yang

tidak

memerlukan uji

ekivalensi

1. Obat yang memerlukan uji ekivalensi in vivo

Uji ekivalensi invivo dapat berupa studi farmakokinetik, studi

farmakodinamik, atau uji klinik komparator. Dokumentasi ekivalensi in vivo diperlukan jika ada resiko, bahwa perbedaan bioavailabilitas dapat

menyebabkan inekivalensi terapi.

1.1 obat oral lepas cepat yang bekerja sistemik 1.2 obat non oral dan non parenteral yang didesain untuk bekerja sistemik 1.3 obat lepas lambat atau termodifi kasi yang bekerja sistemik 1.4 obat kombinasi tetap untuk bekerja sistemik, yang paling sedikit salah satu zat aktifnya memerlukan studi in vivo 1.5 obat bukan larutan untuk penggunaan non-sistemik dan dimaksudka n untuk bekerja lokal 1.6 dalam hal 1.1. s/d 1.4, pengukuran kadar obat dalam plasma versus waktu biasanya cukup untuk membuktikan efikasi dan keamanan.

1.1 Produk obat oral lepas cepat yang bekerja sistemik dan memenuhi satu atau lebih kriteria berikut:

a. Batas keamanan/indeks terapi sempit;kurva dosis-respons yang curam. misal: digoksin, antiaritmia, antikoagulan, sitostatika, litium fenitoin, hipoglikemik, siklosporin, teofilin, dll

b. Indikasi untuk kondisi serius → memerlukan respon pasti.

misal: anti TBC, antibakteri, antiaritmia, obat gagal jantung, antiangina, antiepilepsi, antiasma, antimalaria, antiretroviral, antihipertensi, kontrasepsi oral

c. Terbukti ada masalah BA or BE dengan obat tersebut or obat dengan struktur kimia or formulasi yang mirip (tidak berhubungan dengan

masalah disolusi), misal:

- Absorpsi bervariasi atau tidak lengkap, mis: tetrasiklin - Farmakokinetik nonlinier, mis: Difenilhidantoin

- Eliminasi presistemik yang tinggi (>70 %)

mis: nitrat organik, verapamil

- Sifat fisikokimia yang tidak menguntungkan

misal : - Kelarutan rendah, mis: glukokortikoid, hormon sex steroid

- Tidak stabil, mis: nifedipin - permeabilitas rendah

d. Eksipien dan proses pembuatannya diketahui mempengaruhi bioekivalensi.

1.2. Produk obat non oral dan non parenteral → sistemik

 Sediaan transdermal (nitrat organik, hormon)

 Supositoria (teofilin), permen karet nikotin, gel testosteron dan kontrasepsi bawah kulit

1.3. Produk lepas lambat atau termodifikasi bekerja sistemik

 Diklofenak SR, nifedipin oros, felodipin ER

1.4. Produk kombinasi tetap yang sistemik yang paling sedikit salah satu zat aktifnya memerlukan studi in vivo

 Rifampisin+INH, pirazinamid dll (diukur rifampisin)

 Levodopa + karbidopa

1.5. Produk bukan larutan → non sistemik (oral, nasal, okular, dermal, rektal, vaginal, dsb) → lokal

  uji bioekivalensi → studi klinik atau farmakodinamik, dermatofarmakokinetik komparatif dan/atau studi in vitro.  Kadar dalam darah kadang diperlukan → melihat absorpsi

yang tidak diinginkan

Catatan untuk point 1.1. s/d 1.4, pengukuran kadar obat dalam plasma versus waktu biasanya cukup untuk membuktikan efikasi dan keamanan. Jika tidak, studi klinik atau farmakodinamik dapat digunakan untuk

Produk Obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi

in vitro

(uji disolusi terbanding)

1. Obat yang tidak memerlukan studi in vivo

2. Produk obat copy yang hanya berbeda kekuatan→ uji disolusi

terbanding dapat diterima untuk kekuatan lebih rendah berdasarkan perbandingan profil disolusi

a. Tablet lepas cepat

Produk obat copy dengan kekuatan berbeda, dibuat pabrik sama,tempat produksi sama, jika:

▪ semua kekuatan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama or untuk zat aktif yang sangat poten, zat inaktifnya sama banyak untuk semua kekuatan

▪ studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan ▪ profil disolusinya mirip antar kekuatan

b. Kapsul berisi butir-butir lepas lambat

Jika kekuatannya berbeda hanya dalam jumlah butir yang mengandung zat aktif

c. Tablet lepas lambat

Jika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama beda kekuatan dan proporsi zat aktif dan inaktif persis sama or untuk zat aktif yang sangat poten (sampai 10 mg per satuan dosis) zat inaktif sama banyak, mekanisme pelepasan obat sama, kekuatan yang lebih rendah tidak memerlukan studi in vivo jika menunjukkan profil disolusi yang mirip, dst. obat oral lepas cepat dengan mengacu pada sistem klasifikasi biofarmasetik(biopharmaceutic classification system = BCS) zat aktif , profil disolusi dan karakteristik disolusi obat.

BCS dari zat aktif

❖ kelas 1 : kelarutan dalam air tinggi, permeabilitas dalam usus tinggi ❖ kelas 2 : kelarutan dalam air rendah, permeabilitas dalam usus tinggi ❖ kelas 3: kelarutan dalam air tinggi, permeabilitas dalam usus rendah ❖ kelas 4 : kelarutan dalam air rendah, permeabilitas dalam usus rendah

Kelarutan dalam air tinggi (dari zat aktif)

Jika dosis tertinggi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam daftar obat esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada dipasar) dari obat

larut dalam ≤250 ml media air pada kisaran pH 1,2 s/d 6,8 pada suhu

37±1°C. Penentuan kelarutan pada setiap pH harus dilakukan minimal triplo.

Permeabilitas dalam usus tinggi(dari zat aktif)

Jika absorpsi pada manusia ≥85% dibandingkan dosis intravena dari pembandingnya.

Profil disolusi (dari obat)

Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan metode basket pada 100 rpm atau metode paddle pada 50 rpm pada 3 pH yang berbeda , umumnya pada pH 1,2 (larutan HCl) pH 4,5 (bufer asetat) dan pH 6,8

(bufer fosfat).

Waktu-waktu pengambilan sampel yang dianjurkan untuk obat lepas cepat; 10,15, 20,30, 45 dan 60 menit

Digunakan obat minimal 12 unit dosis

Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f₂ yang dihitung dengan persamaan berikut;

Nilai f₂ 50 atau lebih besar (50-100)

menunjukkan ekivalensi kedua kurva, yang berarti kemiripan profil disolusi kedua produk.

Jika obat copy dan obat komparator memiliki

disolusi yang sangat cepat (>85% melarut dalam waktu ≤15 menit dalam medium dengan metode uji yang dianjurkan) pada medium tersebut f2 tidak perlu dihitung.

Karakteristik disolusi (dari obat lepas cepat)

Disolusi sangat cepat:

Jika ≥85% dari jumlah zat aktif

yang tertera dilabel melarut dalam waktu ≤15 menit dengan

menggunakan alat basket pada 100 rpm atau alat paddle pada 50 rpm (atau 75 rpm jika terjadi

coning) dalam volume ≤900 ml

Disolusi cepat :

Sama dengan disolusi

sangat cepat tetapi dalam waktu 30 menit

Produk obat yang tidak memerlukan uji ekivalensi

1. Produk copy intravena (larutan dalam air) yang mengandung zat aktif yang sama/ molar sama dengan pembanding

2. Produk copy parenteral lain (intramuskular, subkutan) sbg larutan dalam air yang mengandung zat aktif yang sama/ molar sama dan eksipien yang sama or mirip dalam kadar yang sebanding dengan pembanding. Eksipien ttt (bufer, pengawet, antioksidan) boleh berbeda asalkan tidak mempengaruhi keamanan dan/atau efikasi obat

3. Produk copy larutan untuk oral (sirup, eliksir, tingtur or bentuk larutan lain bukan suspensi) yang mengandung zat aktif yang sama/ molar sama dengan pembanding → hanya mengandung eksipien yang tidak berefek terhadap transit or perneabilitas dalam sal. Cerna → absorpsi or stabilitas zat aktif dalam sal.cerna

4. Produk copy berupa bubuk untuk dilarutkan → larutannya memenuhi kriteria 1,2 or 3.

6. Sediaan obat mata or telinga sebagai larutan dalam air

7. Sediaan obat topikal sebagai larutan dalam air

8.Produk copy berupa larutan untuk aerosol or inhalasi or semprot hidung yang digunakan dengan or tanpa alat yang praktis sama.

Contoh obat-obatan yang memerlukan uji BA/BE

Golongan Obat Contoh senyawa obatnya

Antidiabetic glimepiride,gliclazide, glibenclamide, glipizide

Antibacterial ofloxacin, levofloxacine, rifampicin Antiprotozoa artemether, artesunate

ARV lamivudine, lamivudine + zidovudine, stavudine, nevirapin, evafirenz

ACE-inhibitor captopril, captopril + HCT, enalapril, lisinopril, ramipril

Golongan Obat Senyawa obat

Diuretic furosemide, indapamide, spironolactone Angiotensin Receptor Blockers irbesartan, losartan

Antiaritmia digoxin, amiodarone, disopyramide

Ca-antagonist nifedipine, amlodipine, nimodipin, felodipine

Anticonvulsant/antiepileptic valproic acid, carbamazepine, phenytoin, gabapentin

Golongan obat

Senyawa obat

Antiparkinson levodopa + carbidova, levodopa + benserazide

Antidote naltrexone

Antiasthma theophylline

Antimicotic ketoconazole, itraconazole

Contraceptives medroxyprogesterone acetate, EE + levonorgestrel

Untuk hal regulasi, uji BA/BE sebelumnya ditangani oleh Direktorat Penilaian → sekarang ditangani oleh

Subdirektorat Standardisasi dan Penilaian

Bioavailabilitas/Bioekivalensi Obat  di bawah

Direktorat Standardisasi Produk Terapeutik dan PKRT

Badan POM telah menunjuk beberapa laboratorium → UI, ITB, UGM, UNAIR, UBAYA, dan swasta lainnya →

memenuhi standar mutu lab pengujian menurut SNI 19-17025-2000  kompetensi lab pengujian dan lab

Obat Uji

 Obat uji yang digunakan dalam uji BE harus dibuat sesuai dengan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB).

 Bets obat uji yang digunakan pada uji disolusi terbanding harus sama dengan yang akan diuji BE.

 Obat uji yang digunakan dalam uji BE untuk tujuan registrasi harus

identik dengan obat yang dipasarkan. Karena itu,

spesifikasi/sumber/produsen bahan baku, formula, proses produksi, spesifikasi peralatan yang digunakan , lingkungan produksi, dan kontrol pengawasan produksi termasuk kualifikasi personel harus sama dengan produksi rutin obat tersebut.

 Idealnya obat uji harus mewakili obat yang akan dipasarkan. Bets obat uji harus minimal 1/10 skala produksi atau 100.000 unit(pilih yang besar)

kecuali dijustifikasi. Jika skala produksi kurang dari 100.000 unit maka bets obat uji harus diambil dari skala produksi penuh.

 Laboratorium uji BE harus menyimpan sampel dari semua obat yang diteliti dalam studi (dalam jumlah yang cukup selama 2 tahun setelah selesainya studi atau 1 tahun lebih lama dari masa pakai (shelf life) obat atau sampai keluarnya izin edar (mana yang lebih lama) agar dapat dilakukan

Obat Komparator

Obat komparator yang digunakan dalam uji BE harus diseleksi sesuai kriteria yang ditetapkan Badan POM sebagai berikut:

1. obat komparator yang digunakan dalam uji Ekivalensi harus obat Inovator yang memiliki izin edar diindonesia

2. dalam hal obat inovator sebagaimana dimaksud pada butir 1 berasal dari tempat produksi yang berbeda dengan tempat produksi obat inovator yang terdaftar diindonesia, maka harus dilakukan Uji Disolusi Terbanding untuk membuktikan ekivalensi kedua obat inovator.

3. jika obat komparator sebagaimana dimaksud pada butir 1 tidak tersedia, maka dapat dipilih dengan urutan prioritas sebagai berikut:

a. obat yang telah terdaftar dinegara yang tergabung dalam International Conference on Harmonization (ICH) dan negara asosiasinya (Associated Countries).

b. obat copy yang telah terbukti bioekivalen terhadap obat inovator dengan hasil paling mendekati obat inovator.

Lanjutan..



Untuk pemilihan bets obat komparator, perbedaan kadar

nya yang tertera dilabel dengan obat uji BE tidak boleh

lebih dari 5%. Disarankan untuk melakukan pengujian lebih

dari satu bets obat komparator.



Bets obat komparator yang digunakan pada uji disolusi

terbanding harus sama dengan yang akan diuji BE.

Alur Permohonan Uji BA/BE Obat

Lab Uji BE/Sponsor

KI/KE

BPOM

Persetujuan Pelaksanaan Uji BE Izin Import Obat Uji BE

Disetujui

Protokol Konsultasi