HIPERURISEMIA DAN GOUT
Hiperurisemia adalah keadaan dimana terjadi peningkatan kadar asam urat darah di atas normal. Asam urat merupakan hasil akhir metabolisme purin dalam tubuh. Dalam keadaan normal terjadi keseimbangan antara pembentukan dan degradasi nukleotida purin serta kemampuan ginjal dalam mengekskresikan asam urat. Apabila terjadi kelebihan pembentukan (over-production) atau penurunan ekskresi (underexcretion) atau keduanya maka akan terjadi peningkatan konsentrasi asam urat darah yang disebut dengan hiperurisemia (Johnstone, 2005; Nurcahyanti dan Munawaroh, 2007; Hidayat, 2009; Wisesa dan Suastika, 2009). Secara biokimiawi akan terjadi hipersaturasi yaitu kelarutan asam urat pada serum yang melewati ambang batasnya. Patokan untuk menyatakan keadaan hiperurisemia adalah kadar asam urat >7 mg% pada laki- laki dan >6 mg% pada perempuan (Hidayat, 2009). Sedangkan menurut Vazquez-Mellado et al. (2004), dikatakan hiperuri-semia bila asam urat serum >7 mg/dl (>0,42 mmol/l) pada laki-laki dan >6,5 mg/dl (>0,387 mmol/l) pada perempuan. Sementara kadar asam urat normal pada laki-laki adalah 5,1±1,0 mg/dl, dan pada perempuan adalah 4,0±1,0 mg/dl (Sunkureddi et al., 2006).
Sedangkan gout (pirai) adalah istilah yang digunakan untuk menggambarkan keadaan penyakit yang berkaitan dengan hiperurisemia. Gout didefinisikan sebagai suatu sindrom yang disebabkan oleh respon peradangan terhadap deposisi kristal monosodium urat. Gout merupakan diagnosis klinis sedangkan hiperurisemia adalah kondisi biokimia (Johnstone, 2005). Menurut
Hidayat (2009), manifestasi klinis deposisi kristal monosodium urat meliputi artritis gout, akumulasi kristal di jaringan yang merusak tulang (tofi), batu urat, dan nefropati gout.
2.1. Etiologi
Menurut Vazquez-Mellado et al. (2004), kadar asam urat pada serum dan hiperurisemia merupakan interaksi multifaktor antara faktor jenis kelamin, umur, genetik, dan lingkungan.
1. Faktor Jenis Kelamin dan Umur. Kadar asam urat pada serum cenderung meningkat sejalan dengan peningkatan usia pada laki-laki dan pada wanita peningkatan tersebut dimulai sejak masa menopouse. Hiperurisemia umum pada populasi yang telah berumur dan jarang pada anak-anak dan perempuan muda; pada perempuan yang lebih tua, kasus hiperurisemia diduga disebabkan karena pengaruh dari berkurangnya estrogen.
2. Faktor Genetik. Pengaruh keturunan terhadap asam urat serum diduga sekitar 40%. Faktor genetik dapat berkontribusi terhadap prevalensi hiperurisemia yang tinggi pada beberapa kelompok etnik tertentu.
3. Faktor Lingkungan. Kadar asam urat pada serum bervariasi pada banyak keadaan: obesitas, diet, konsumsi alkohol, dan berbagai obat-obatan. Konsumsi alkohol dalam jumlah sedang tidak berpengaruh terhadap kadar asam urat serum pada individu yang sehat, tetapi pada
panderita hiperurisemia atau gout, jumlah dan periode konsumsi alkohol menentukan kadar asam urat serum dan serangan gout.
Lebih lanjut Vazquez-Mellado et al. (2004) menyatakan bahwa kebanyakan penderita hiperurisemia atau gout (80-90%) adalah karena penurunan ekskresi asam urat. Secara klasik, hiperurisemia berkaitan dengan gout dan lithiasis. Sebanyak 18,8% penderita hiperurisemia akan berkembang menjadi gout dalam 5 tahun berikutnya, dimana faktor risiko yang mempengaruhinya adalah konsumsi alkohol, diuretik, dan obesitas.
Menurut Hidayat (2009), penyebab hiperurisemia sebagai suatu proses metabolik yang dapat menimbulkan manifestasi gout, dibedakan menjadi penyebab primer, penyebab skunder, dan idiopatik. Penyebab primer berarti bukan karena penyakit atau sebab lain, berbeda dengan penyebab skunder yang didapatkan adanya penyebab yang lain, baik genetik maupun metabolik. Pada 99% kasus gout dan hiperurisemia dengan penyebab primer, ditemukan kelainan molekuler yang tidak jelas (undefined) meskipun diketahui adanya mekanisme underexcretion pada 80-90% kasus dan overproduction pada 10-20% kasus.
Kelompok hiperurisemia dan gout skunder, dapat melalui mekanisme overproduction, seperti gangguan metabolisme purin pada defisiensi enzim glucose-6-phosphatase atau fructose-1-phospate aldolase (Weselman dan Agudelo, 2002; Hidayat, 2009). Hal yang sama juga terjadi pada keadaan infark miokard, penyakit hemolisis kronis, polisitemia, status epileptikus, psoriasis, asupan makanan yang mengandung purin tinggi, terapi sitolitik, asidosis, latihan ekstrim, keganasan mieloproliferatif dan limfoproliferatif; yang
meningkatkan pemecahan ATP dan asam nukleat dari inti sel (Johnstone, 2005; Luk dan Simkin, 2005; Hidayat, 2009).
Menurut Vazquez-Mellado et al. (2004), kandungan purin yang tinggi ditemukan pada produk makanan dan minuman berikut:
1. Daging (daging sapi, daging babi, juga daging ayam dan kalkun). Kandungan purin tidak hanya tergantung pada hewan sumbernya tetapi juga tergantung pada cara penyajiannya, misalnya kandungan purin pada daging iga berbeda dan bervariasi jika daging direbus atau dipanggang. Pada daging unggas dan ikan, kandungan purin lebih tinggi ditemukan pada kulitnya.
2. Ikan (tidak semua, tetapi pada beberapa daging ikan seperti sarden dan tuna) dan juga pada seafood (kerang, siput).
3. Beberapa sayuran, seperti buncis, asparagus, bayam spinach, dan jamur.
4. Semua minuman beralkohol, terutama bir. 5. Jeroan, terutama ampela dan ginjal.
Mekanisme underexcretion dapat ditemukan pada keadaan penyakit ginjal kronik/gagal ginjal, dehidrasi, diabetes insipidus, peminum alkohol, myxodema, hiperparatiroid, ketoasidosis, dan keracunan berilium. Selain itu juga dapat terjadi pada pemakaian obat seperti diuretik, salisilat dosis rendah, pirazinamid, etambutol, dan siklosporin (Weselman dan Agudelo, 2002; Johnstone, 2005; Luk dan Simkin, 2005; Hidayat, 2009).
Penyebab hiperurisemia dirangkum oleh Weselman dan Agudelo (2002) seperti tersaji pada Tabel 1.
Table 1. Causes of hyperuricemia
Inherited enzyme defects:
Glucose-6-phosphatase deficiency
Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase deficiency Phosphoribosylpyrophosphate synthetase overactivity Myeloproliferative or lymphoproliferative diseases
Hypertension Diabetic ketoacidosis Lactic acidosis Intrinsic renal disease Other Malignancies
Alcohol use (including lead-contaminated moonshine) Obesity Drugs: Diuretics Low-dose salicylates Pyrazinamide Levodopa Cytotoxic drugs Cyclosporine 2.2. Epidemiologi
Angka kejadian hiperurisemia di masyarakat berdasarkan berbagai kepustakaan barat sangat bervariasi, diperkirakan antara 2,3-17,6%. Besarnya angka kejadian hiperurisemia pada masyarakat Indonesia belum diketahui secara pasti. Penelitian lapangan yang dilakukan pada penduduk Kota Denpasar, Bali mendapatkan prevalensi hiperurisemia sebesar 18,2% (Wisesa dan Suastika, 2009). Sementara menurut Vazquez-Mellado et al. (2004), hiperurisemia terjadi pada 5-30% populasi umum, dan prevalensi dapat lebih tinggi pada beberapa kelompok etnik tertentu. Prevalensi hiperurisemia belakangan ini menunjukkan peningkatan di seluruh dunia, diduga karena peningkatan prevalensi hipertensi dan penggunaan obat-obatan.
Kejadian gout bervariasi antara 0,16-1,36% (Wisesa dan Suastika, 2009). Sedangkan menurut data yang dikemukan oleh Johnstone (2005),
prevalensi gout bervariasi dari 0,2% di Eropa dan Amerika Serikat sampai 10% pada laki-laki dewasa pada populasi Maori di Selandia Baru. Hiperurisemia dan gout umum dijumpai pada penduduk Filipina, Samoan, Maori, dan penduduk di daerah Pasifik Selatan lainnya. Hal tersebut diduga karena asupan makanan yang tinggi purin seperti ikan laut dan faktor genetik (Luk dan Simkin, 2005).
Pada suatu studi didapatkan insidensi gout 4,9% pada kadar asam urat darah >9 mg%, 0,5% pada kadar 7-8,9 mg%, dan 0,1% pada kadar <7 mg%. Insidensi kumulatif gout mencapai angka 22% setelah 5 tahun, pada kadar asam urat >9 mg% (Hidayat, 2009).
Menurut Johnstone (2005), lebih dari setengah jumlah pasien yang didiagnosis menderita gout adalah pasien yang teratur mengkonsumsi alkohol. Gout jarang sekali terjadi pada anak-anak dan wanita premenopous, dan tidak umum terjadi pada laki-laki yang berumur di bawah 30 tahun. Kejadian tertinggi terjadi pada laki-laki berumur antara 40-50 tahun dan berumur lebih dari itu pada wanita.
2.3. Patogenesis
Menurut Choi et al. (2005), jumlah urat di dalam tubuh sangat tergantung pada keseimbangan antara asupan makanan, sintesis, dan laju ekskresi. Hiperurisemia terjadi karena urat diproduksi berlebihan (10%), penurunan ekskresi (90%), atau sering merupakan kombinasi keduanya. Sejalan dengan itu, Choi et al. (2005) dan Hidayat (2009) juga menyatakan bahwa kadar asam urat dalam serum merupakan hasil keseimbangan atara produksi dan sekresi.
Ketika terjadi ketidakseimbangan kedua proses tersebut maka terjadi keadaan hiperurisemia, yang menimbulkan hipersaturasi asam urat, yaitu kelarutan asam urat pada serum melewati ambang batas, sehingga merangsang timbunan urat dalam bentuk garamnya terutama monosodium urat di berbagai tempat/jaringan.
Patogenesis gout dimulai ketika terjadi kristalisasi urat pada persendian, bursa, atau tendon. Selanjutnya mengakibatkan terjadinya peradangan yang dengan cepat mengakibatkan munculnya rasa sakit, bengkak, dan panas (Mandel dan Simkin, 2007). Pada jaringan, pembentukan kristal monosodium urat dipengaruhi oleh beberapa faktor, terutama ditentukan oleh konsentrasi urat di tempat pembentukan kristal tersebut (Johnstone, 2005; Richette dan Bardin, 2010). Kelarutan urat pada cairan sendi tergantung pada keadaan hidrasi persendian, temperatur, pH, konsentrasi kation, dan adanya protein matriks ekstraselular seperti proteoglikan, kolagen, dan kondroitin sulfat (Richette dan Bardin, 2010). Temperatur yang lebih rendah pada persendian perifer (tangan dan kaki) menurunkan kelarutan sodium urat. Hal tersebut dapat menjelaskan kenapa kristal monosodium urat mudah diendapkan pada kedua tempat tersebut (Choi et al., 2005; Hidayat, 2009). Predileksi pengendapan kristal monosodium urat adalah pada metatarsofalangeal-1 berhubungan dengan trauma ringan yang berulang-ulang pada daerah tersebut (Hidayat, 2009). Penurunan jumlah cairan pada persendian, misalnya dehidrasi yang terjadi pada malam hari, mengakibatkan serangan gout akut (Choi et al., 2005).
2.4. Gambaran Klinik
Gout terjadi dalam empat tahap. Tidak semua kasus berkembang mencapai tahap akhir. Keempat tahap tersebut adalah hiperurisemia asimptomatis, serangan akut, periode interkritikal, dan gout tingkat lanjut atau chronic tophaceous gout (Sunkureddi et al., 2006; Konshin, 2009).
A. Hiperurisemia asimptomatik
Hiperurisemia asimptomatik adalah suatu keadaan dimana kadar asam urat di atas normal tanpa adanya manifestasi klinik gout. Hiperurisemia asimptomatik akan berkembang menjadi gout apabila penderita mengalami hiperurisemia asimptomatik dalam beberapa tahun. B. Serangan akut
Serangan gout akut terjadi ketika kristal urat mulai terbentuk pada cairan sinovial. Menurut Sunkureddi et al. (2006), Konshin (2009), dan Hidayat (2009), serangan gout akut yang pertama pada umumnya berupa artritis monoartikuler dengan predileksi metatarsofalangeal-1 yang biasa disebut podagra (Gambar 1). Serangan berikutnya dapat menjadi poliartikuler, dapat menyerang pergelangan kaki, lutut, dan persendian pada tangan.
Gejala yang muncul sangat khas, yaitu radang sendi yang sangat akut dan timbul sangat cepat dalam waktu singkat. Keluhan monoartikuler berupa nyeri, bengkak, merah, dan hangat, disertai keluhan sistemik berupa demam, menggigil, dan merasa lelah, disertai lekositosis dan peningkatan laju endap darah.
Gambar 1. Kebengkakan dan kemerahan pada podagra (Konshin, 2009)
Gambaran radiologis hanya berupa pembengkakan pada jaringan lunak periartikuler. Keluhan cepat membaik setelah beberapa jam bahkan tanpa terapi sekalipun.
C. Stadium interkritikal
Periode di antara serangan akut dikenal dengan periode interkritikal. Kadar asam urat pada periode ini tetap tinggi, dan serangan gout dapat terjadi setiap saat. Walaupun tidak muncul simptom, kerusakan pada jaringan tetap terjadi (Konshin, 2009). Selama periode ini dapat terbentuk tofi, deposit kristal urat dapat membentuk tofi yang sangat besar. Biasanya tofi terbentuk pada bagian tubuh yang temperaturnya agak rendah, tetapi dapat juga terbentuk dimana saja, bahkan di jantung dan organ internal lainnya (Konshin, 2009; Richette dan Bardin, 2010).
D. Gout tingkat lanjut atau chronic tophaceous gout
Pada tahap ini terjadi kerusakan persendian, dan bahkan persendian mengalami kehancuran total oleh adanya deposit kristal monosodium urat, terjadi kerusakan yang ekstensif dan permanen (Konshin (2009).
Gambar 2. Tangan pasien yang mengalami gout tingkat lanjut (Konshin, 2009)
Gambar 3. Tangan penderita gout kronis, erosi pada persendian metacarpophalangeal kedua (Sunkureddi et al., 2006)
Menurut Hidayat (2009), sekitar 20-40% penderita gout minimal mengalami albuminuria sebagai akibat gangguan fungsi ginjal. Terdapat tiga bentuk kelainan ginjal yang diakibatkan hiperurisemia dan gout, yaitu:
1. Nefropati urat, yaitu deposisi kristal urat pada interstitial medulla dan pyramid ginjal, merupakan proses yang kronis, ditandai oleh adanya reaksi sel giant di sekitarnya.
2. Nefropati asam urat, yaitu presipitasi asam urat dalam jumlah yang besar pada duktus kolektivus dan ureter, sehingga menimbulkan keadaan gagal ginjal akut. Disebut juga sindrom lisis tumor dan sering didapatkan pada pasien leukemia dan limfoma pascakemoterapi. 3. Nefrolitiasis, yaitu batu ginjal yang didapatkan pada 10-25% dengan
gout primer.
2.5. Diagnosis
Diagnosis definitif/gold standard kasus gout dibuat dengan pemerikasaan menggunakan mikroskop terpolarisasi, yaitu dengan ditemukannya kristal monosodium urat pada cairan sendi atau tofi (Pascual et al., 1999; Weselman dan Agudelo, 2002; Johnstone, 2005; Sunkureddi et al., 2006; dan Hidayat, 2009; Richette dan Bardin, 2010). Pada saat terjadi serangan gout akut, sebagain besar penderita mengalami hiperurisemia, sedangakan sedikit penderita memiliki kadar asam urat pada tingkat normal. Sehinga tidak dibutuhkan keadaan dengan kadar asam urat yang tinggi untuk menegakkan diagnosis gout akut (Sunkureddi et al., 2006).
Pascual et al. (1999) menyatakan bahwa, sebagai akibat dari hiperurisemia; kristal monosodium urat terbentuk pada persendian, tetap ada selama terjadi hiperurisemia, dan dapat ditemukan pada cairan sinovial setiap saat. Tetapi apabila kadar asam urat pada serum menurun menjadi normal, kristal monosodium urat secara perlahan-lahan akan terlarut dan akhirnya tidak ditemukan lagi pada persendian.
Gambar 4. Kristal monosodium urat pada cairan tofi, dengan mikroskop terpolasisasi (Richette dan Bardin, 2010)
2.6. Penanganan
Tujuan penanganan gout adalah menghentikan serangan akut secepat mungkin, mencegah memburuknya serangan dan mencegah efek jangka panjang (kerusakan sendi, kerusakan organ terkait, misalnya ginjal), dan menurunkan kadar urat serum pada pasien (Mandel dan Simkin, 2007; Johnstone, 2005; Hidayat, 2009).
Edukasi kepada penderita untuk mengendalikan kadar asam urat jangka panjang dan perubahan gaya hidup memainkan peran yang penting dalam mencegah serangan gout. Cara sederhana yang dapat dilakukan untuk
mengurangi kadar asam urat, meliputi: mengurangi berat badan (bagi yang kelebihan berat badan), mengurangi konsumsi alkohol, menghindari makanan dan minuman yang dapat memicu terjadinya gout (makanan yang mengandung purin tinggi), meningkatkan konsumsi air, dan menghindari penggunaan obat yang dapat memicu gout (Johnstone, 2005).
Penanganan gout dengan obat dilakukan untuk menangani serangan akut, mencegah serangan selanjutnya, dan penatalaksanaan chronic tophaceous gout (Johnstone, 2005). Terapi serangan akut dapat menggunakan kolkisin, obat anti inflamasi non-steroid (NSAIDs), dan/atau steroid (Weselman dan Agudelo, 2002; Mandel dan Simkin, 2007).
