HUBUNGAN EKSPRESI EPSTEIN BARR NUCLEAR ANTIGEN 1 DAN EARLY 6 HUMAN PAPILLOMA VIRUS TERHADAP EKSPRESI p53 PADA KARSINOMA
NASOFARING WHO TIPE III
THE CORRELATION OF EPSTEIN BARR NUCLEAR ANTIGEN 1 AND EARLY 6 HUMAN PAPILLOMA VIRUS TO p53 EXPRESSION IN WHO
TYPE III NASOPHARYNGEAL CARCINOMA
Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Spesialisasi I Program Studi Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher
Razi Haekal Doewes
S.91108005
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS ILMU KESEHATAN THT-KL FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET/
RSUD Dr. MOEWARDI SURAKARTA
HUBUNGAN EKPSRESI EPSTEIN BARR NUCLEAR ANTIGEN 1 DAN EARLY 6 HUMAN PAPILLOMA VIRUS TERHADAP EKSPRESI p53 PADA KARSINOMA
NASOFARING WHO TIPE III
Disusun Oleh :
Razi Haekal Doewes S.91108005
Telah disetujui pada 18 Desember 2017
Pembimbing
Jabatan Nama Tanda Tangan
Pembimbing I dr.Imam Prabowo, Sp.T.H.T.K.L,(K)FICSH ... NIP. 19700513 201001 1 002
Pembimbing II dr.S.Hendradewi., Sp.T.H.T.K.L,Msi.,Med (K) ... NIP. 19651121 201001 2 001
Mengetahui
KPS PPDS I Ilmu Kesehatan THT-KL FK UNS Surakarta
HUBUNGAN EKPSRESI EPSTEIN BARR NUCLEAR ANTIGEN 1 DAN EARLY 6 HUMAN PAPILLOMA VIRUS TERHADAP EKSPRESI p53 PADA KARSINOMA
NASOFARING WHO TIPE III
Tesis
Razi Haekal Doewes/ S91108005
Dewan Nama Tanda Tangan Tanggal
Penguji
Dr.dr. Made Setiamika, Sp. T.H.T.K.L (K) ... .../2018 NIP. 195507271983121002
dr. Hadi Sudrajad, Sp. T.H.T.K.L, Msi.Med ... .../2018 NIP. 1996604222000121001
dr. Putu Wijaya K, Sp. T.H.T.K.L ... .../2018 NIP. 197806202011011004
dr. Novi Primadewi, Sp. T.H.T.K.L, M.Kes ... .../2018 NIP. 197511292008122002
Telah dinyatakan memenuhi syarat Pada tanggal 18 Desember 2017
Mengetahui Kepala Program Studi
Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Kesehatan THT-KL FK UNS
PERNYATAAN
Saya yang bertanda tangan dibawah ini :
Nama : Razi Haekal Doewes
NIIM : S.91108005
Jenis Kelamin : Laki-laki
Menyatakan bahwa tesis dengan judul “ Hubungan Ekspresi Epstein Barr
Nuclear Antigen I dan Early 6 Human Papilloma Virus Terhadap Ekspresi p53 pada Karsinoma Nasofaring WHO Tipe III”, adalah hasil karya sendiri.
Hal-hal yang bukan karya saya, dalam tesis ini kami tandai dengan sitasi (citasi),
dan saya lampirkan dalam daftar pustaka.
Apabila dikemudian hari terbukti pernyataan saya ini tidak benar, maka saya
bersedia menerima sanksi akademik berupa pencabutan tesis dan gelar yang saya
peroleh dari tesis ini.
Surakarta, ...2017
Yang membuat pernyataan
DAFTAR RIWAYAT HIDUP
A. IDENTITAS
Nama : dr. Razi Haekal Doewes
NIM : S 91108005
Tempat/Tanggal Lahir : Surakarta, 17 November 1983
Agama : Islam
Jenis Kelamin : Laki-laki
B. RIWAYAT PENDIDIKAN
1. SD Muhammadiyah 1, Surakarta : Lulus tahun 1997
2. SMPN 4 Surakarta : Lulus tahun 2000
3. SMUN 1 Surakarta : Lulus tahun 2003
4. FK Universitas Sebelas Maret, Surakarta : Lulus tahun 2010
5. PPDS I IK THT-KL FK UNS Surakarta : Januari 2012-sekarang
6. Magister Kedokteran Keluarga Pasca Sarjana UNS : Januari 2012-sekarang
C. RIWAYAT KELUARGA
1. NAMA ORANG TUA : dr. Hasan Doewes, SU, MARS, PAK
Jamilah
2. NAMA ISTRI : dr. Khodijah Yahya
KATA PENGANTAR
Assalamu’alaikum warahmatullahi wabarakatuh,
Segala puji dan syukur penulis panjatkan kepada ALLAH SWT atas segala
rahmat dan karuniaNya, sehingga penulis dapat menyusun dan menyelesaikan
tesis ini, sebagai salah satu persyaratan dalam memperoleh gelar di bidang
Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Kesehatan Telinga Hidung
Tenggorok dan Bedah Kepala Leher Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas
Maret/RSUD dr.Moewardi Surakarta
Dengan segala kerendahan hati disadari bahwa tanpa bimbingan semua
staf pendidik dan bantuan semua pihak yang terlibat, maka karya ilmiah ini tidak
bisa terselesaikan. Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terimakasih kepada
yang terhormat :
Prof. Dr.Ravik Karsidi, Drs,MS, selaku rektor UNS, penulis mengucapkan
terima kasih atas kesempatan pendidikan yang diberikan kepada penulis.
Prof. Dr. Hartono dr. M.Si, selaku Dekan FK UNS, penulis mengucapkan
terima kasih atas kesempatan pendidikan yang diberikan kepada penulis.
dr. Endang Agustinar, Mkes, selaku Direktur RSUD dr. Moewardi, penulis
mengucapkan terima kasih atas kesempatan pendidikan dan pekerjaan yang
diberikan kepada penulis.
dr. Hadi Sudrajad, Sp. T.H.T.K.L (K) Msi, Med selaku Ketua Program
mengucapkan terima kasih atas kesempatan, semua nasehat, dukungan, serta
bimbingan pada penyusunan tesis ini.
dr. Imam Prabowo, Sp. T.H.T.K.L, K(FICSH) sebagai pembimbing I.
Penulis mengucapkan terima kasih atas kesempatan, tuntutan, nasihat, dukungan,
serta bimbingan dalam proses penyelesaian tesis ini.
dr. S. Hendradewi, Sp.T.H.T.K.L (K) Msi,Med sebagai pembimbing II.
Penulis mengucapkan terima kasih atas kesempatan, tuntutan,nasihat, dukungan
serta bimbingan dalam proses penyelesaian tesis ini.
Dr. dr. Made Setiamika, Sp.T.H.T.K.L (K)FICS selaku Kepala
Bagian/SMF Ilmu Kesehatan THT-KL Universitas Sebelas Maret. Penulis
mengucapkan terimakasih sebesar-besarnya atas bimbingan selama penulis
mengikuti pendidikan spesialisasi di bidang Ilmu Kesehatan THT-KL.
dr. Vicky Eko N H,Msc, Sp.T.H.T.K.L(K) selaku Pembimbing Akademik,
penulis mengucapkan terima kasih atas kesempatan, nasihat, dukungan dan
bimbingan selama program studi.
dr. Ari Natalia Probandari., MPH., PhD. Selaku pembimbing metode,
penelitian dan statistik, penulis mengucapkan terima kasih atas bimbingan,
perhatian dan kesediaannya meluangkan waktu serta masukan yang diberikan
selama membimbing penulis dalam penyelesaian tesis ini.
Seluruh staff pengajar Ilmu Kesehatan THT-KL FK UNS : Almarhum
Prof. Dr. dr. Muhardjo, DHA, Sp.T.H.T.K.L (K), Almarhum dr. Chairul Hamzah,
Sp.T.H.T.K.L (K), dr. Djoko SS Sp.T.H.T.K.L (K), MBA, MARS, Msi., dr.
Wijaya K., Sp.T.H.T.K.L (K), dr. Imam Prabowo, Sp.T.H.T.K.L (K) FICS, dr.
Novi Primadewi, Sp.T.H.T.K.L, Mkes, dr. Dewi Pratiwi, Sp.T.H.T.K.L, Mkes, dr.
Niken Dyah AK., Sp.T.H.T.K.L, Mkes, dr. Bayu Aristanto Kurniawan,
Sp.T.H.T.K.L, penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya atas
segala bimbingan dan arahan selama proses pendidikan dan penyelesaian
penelitian ini.
Seluruh staff pengajar Ilmu Kesehatan THT-KL di RS jejaring : dr. Eko
Tavip R, Sp.T.H.T.K.L penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya
atas waktu, bantuan, bimbingan, serta arahan selama proses pendidikan dan
penyelesaian penelitian ini. Dan juga Dr.dr.Iwan Setiawan Adji Sp.T.H.T.K.L, dr.
Dony, Sp.T.H.T.K.L,Mkes, dr.Sunaryo,Sp.T.H.T.K.L, dr.Anton Christanto,
Sp.T.H.T.K.L,Mkes, penulis mengucapkan terima kasih atas segala bimbingan
dan arahan selama proses pendidikan dan penyelesaian penelitian ini.
Terima kasih kepada sejawat residen THT-KL, para analis laboratorium
dan seluruh paramedis RSUD dr. Moewardi Surakarta dan semua pihak yang telah
membantu baik secara langsung maupun tidak langsung.
Terimakasih yang tak terhingga dan penghargaan yang sebesar-besarnya
penulis sampaikan kepada orang tua baik yang selalu mendoakan dan memberikan
semangat serta dukungan baik moril maupun material kepada penulis. Tak lupa,
adik-adikku tercinta yang selalu memberikan dukungan dan semangat kepada
penulis. Untuk istri tercinta terima kasih yang tidak terhingga atas segala
keikhlasan, kesabaran, pengertian, dorongan, semangat, cinta, kasih sayang dan
Pada kesempatan ini pula penulis menyampaikan maaf yang
setulus-tulusnya kepada semua guru, teman sejawat, paramedis dan karyawan di
lingkungan Bagian Ilmu kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala dan
Leher Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret/SMF THT-KL RSUD
dr.Moewardi Surakarta atas semua kesalahan selama menempuh pendidikan
dokter spesialis.
Penulis menyadari karya ilmiah ini masih jauh dari kesempurnaan, untuk
itu saran dan kritik yang membangun sangat diharapkan, agar di kemudian hari
penulis dapat menghasilkan karya yang lebih baik lagi.
Semoga ALLAH SWT memberkati kita dan bermanfaat bagi kita semua.
Amin.
Surakarta, Oktober 2017
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL... i
LEMBAR PENGESAHAN... ii
LEMBAR PERNYATAAN... iii
DAFTAR RIWAYAT HIDUP... iv
KATA PENGANTAR... v
DAFTAR ISI... ix
DAFTAR GAMBAR ... xi
DAFTAR TABEL... xii
DAFTAR LAMPIRAN... xiii
ABSTRAK... xiv
ABSTRACT... xv
DAFTAR SINGKATAN... xvi
BAB I. PENDAHULUAN ... 1
A. Latar Belakang ... 1 1 B. Rumusan Masalah ... 3 7 C. Tujuan Penelitian ... 8
D. Manfaat Penelitian ... 8
E. Orisinilitas Penelitian ... 10
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 11
A. Karsinoma Nasofaring ... 11
1. Definisi ... 11
2. Etiologi ... 11
3. Epidemiologi ... 4. Pemeriksaan Penunjang ... 12 13 5. Diagnosis ... 14
6. Penatalaksanaan ... 15
C.Epstein Barr Virus (EBV) ... 20
D.Epstein Barr Virus Dan Karsinoma Nasofaring ... 23
E. Human Papilloma Virus (HPV) ... 28
F. Human Papilloma Virus dan Karsinoma Nasofaring ... 30
G.p53... 34
H.Kerangka Teori ... 37
I. Keterangan Kerangka Teori ... 38
J. Kerangka Konsep ... 39
K.Hipotesis ... 39
BAB III METODE PENELITIAN ... 40
A.Jenis Penelitian ... 40
B.Tempat dan Waktu ... 40
C.Populasi dan Sampel ... 41
D.Variabel Penelitian ... 42
E. Definisi Operasional ... 43
F. Pelaksanaan Penelitian... 44
G.Analisa Data... 47
H.Etika Penelitian... 47
I. Alur Penelitian ... 48
BAB IV. HASIL PENELITIAN... 49
A. Karakteristik Subyek Penelitian... 49
B. Gambaran Ekspresi p53 berdasarkan usia, stadium, E6 dan EBNA1... 51
C. Hubungan E6 dan EBNA1 dengan Ekspresi p53... 55
BAB V. PEMBAHASAN... 58
BAB VI. PENUTUP... 62
A. Simpulan... 62
B. Saran... 62
DAFTAR GAMBAR
Nomer Gambar Keterangan Halaman
Gambar 1 Proses Inisiasi, promosi, dan progresi... 17
Gambar 2 Proses karsinogenesis... ... 18
Gambar 3 Karakteristik microenvironment kanker ... 19
Gambar 4 Peranan protein virus onkogenes... 32
DAFTAR TABEL
Tabel 4.1 : Karakteristik Subyek Penelitian
Tabel 4.2 : Pengaruh Usia Terhadap Ekspresi p53
Tabel 4.3 : Gambaran Ekspresi p53 berdasarkan Stadium
Tabel 4.4 : Gambaran Ekspresi p53 berdasarkan Temuan E6
Tabel 4.5 : Gambaran Ekspresi p53 berdasarkan EBNA1 EBV
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1 : Ethical Clearance
Lampiran 2 : Prosedur Kerja Pemeriksaan PCR
Lampiran 3 : Data Dasar Penelitian
Lampiran 4 : Analisis Statistik
ABSTRAK
HUBUNGAN EPSTEIN BARR NUCLEAR ANTIGEN 1 DAN EARLY 6 HUMAN PAPILLOMA VIRUS TERHADAP EKSPRESI p53 PADA
KARSINOMA NASOFARING WHO TIPE III
Razi Haekal Doewes, Imam Prabowo, Sarwastuti Hendradewi Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Kepala Leher
Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta
Latar Belakang : Epstein Barr Nuclear Antigen 1 (EBNA1) merupakan protein virus Epstein Barr yang pertama terdeteksi baik pada infeksi laten, maupun infeksi litik, namun lebih ditekankan pada infeksi laten. Ekspresi EBNA1 berhubungan dengan transformasi maligna dan metastasis pada karsinoma nasofaring (KNF). early 6 (E6) merupakan onkoprotein Human Papilloma Virus (HPV) yang berperan penting dalam menimbulkan KNF. EBNA1 dan E6 diduga menyebabkan gangguan pada p53, hal ini akan mengakibatkan proses apoptosis terhambat sehingga proliferasi sel meningkat.
Tujuan : Mengetahui hubungan ekspresi Epstein Barr Nuclear Antigen 1 (EBNA1) Epstein Barr Virus dan early 6 (E6) Human Papilloma Virus terhadap ekspresi p53 pada karsinoma nasofaring WHO tipe III.
Metode : Penelitian ini menggunakan rancangan observasional analitik dengan desain Cross-sectional. Penelitian dilakukan di laboratorium Patologi Anatomi FK UNS/dr. Moewardi Surakarta dan laboratorium Patologi Anatomi FK UGM pada bulan Agustus 2017. Penelitian menggunakan 30 sampel data sekunder jaringan KNF bulan Januari 2017 - Agustus 2017 yang dilakukan pemeriksaan PCR konvensional kualitatif untuk mendeteksi EBNA1 dan E6, dan pemeriksaan RT-PCR kuantitatif untuk mengetahui ekspresi p53. Kemudian data dianalisisis dengan uji regresi linier sederhana.
Hasil Penelitian : Hubungan Epstein Barr Nuclear Antigen 1 (EBNA1) terhadap ekspresi p53 secara statistik dinyatakan signifikan (p=0,007), sedangkan hubungan early 6 (E6) terhadap ekspresi p53 tidak signifikan (p= 0,375)
Kesimpulan : Terdapat hubungan antara EBNA1 Epstein Barr Virus dengan ekspresi p53 pada penderita KNF WHO tipe III
ABSTRACT
THE CORRELATION OF EPSTEIN BARR NUCLEAR ANTIGEN 1 AND EARLY 6 HUMAN PAPILLOMA VIRUS TO p53 EXPRESSION IN WHO
TYPE III NASOPHARYNGEAL CARCINOMA
Razi Haekal Doewes, Imam Prabowo, Sarwastuti Hendradewi Otorhinolaryngology Head and Neck Department
Medical Faculty Sebelas Maret University Surakarta
Background : Epstein Barr Nuclear Antigen 1 (EBNA1) is the first Epstein Barr virus protein detected in both latent infection and lytic infection, but more emphasis on latent infection. Expression of EBNA1 is associated with malignant and metastatic transformation of nasopharyngeal carcinoma (NPC). early 6 (E6) is an oncoprotein Human Papilloma Virus (HPV) that plays an important role in generating NPC. EBNA1 and E6 are suspected to cause disturbance in p53, this will result in the apoptosis process inhibited so that cell proliferation increases. Objective : To find out the correlation of Epstein Barr Nuclear Antigen 1 (EBNA1) Epstein Barr Virus and early 6 (E6) Human Papilloma Virus to p53 expression in WHO type III nasopharyngeal carcinoma.
Methods : This study uses analytic observational design with Cross-sectional design. The study was conducted in Anatomical Pathology Laboratory of FK UNS / dr. Moewardi Surakarta and Anatomical Pathology laboratory of FK UGM in August 2017. The study used 30 secondary data samples of NPC in January 2017 - August 2017 by qualitative PCR examination to detect EBNA1 and E6, and quantitative RT-PCR examination to find out p53 expression. Then the data was analyzed by simple linear regression test.
Results : The correlation between Epstein Barr Nuclear Antigen 1 (EBNA1) to p53 expression was significant (p = 0.007), while the correlation between early 6 (E6) to p53 expression was not significant (p = 0.375)
Conclusion : There is a correlation between EBNA1 Epstein Barr Virus with p53 expression on NPC WHO type III
DAFTAR SINGKATAN
ACIF : Anticomplement immunofluorescent
DDR : DNA Damage Response
DNA : Deoxyribonucleic Acid
DSBs : DNA Double Strand Breaks
E6 : Early 6
E6AP : E6 Associated Protein
EA : Early Antigen
EBER : EBV Encoded RNA
EBV : Epstein Barr Virus
EBNA : Epstein Barr Nuclear Antigen
FDA : Food and Drug Administration
GP : Glikoprotein
Gps2 : G Protein Pathway Suppressor 2
hADA3 : Histone Acetyltransferases
HLA : Human Leukocyte Antigen
HPV : Human Papilloma Virus
IARC : International Agency for Research on Cancer
IHC : Immunohistochemistry
IL10 : Interleukin 10
ISH : In Situ Hybridization
KNF : Karsinoma Nasofaring
LCL : Lymphoblastoid cell line
LCR : Long Control Region
LMP : Latent Membrane Protein
MHC : Mayor Histocompatibility Complex
PML : Promyelocytic Leukemia
Rb : Retinoblastoma
RNA : Ribonucleic Acid
ROS : Reactive Oxygen Species
TNF : Tumor Necrosis Factor
TSG : Tumor Supresor Gen
USP7 : Ubiquitin-specific protease 7
URR : Upstream Regulatory Region
VEGF : Vascular Endotelial Growth Factor
