FAMILIAL HEMIPLEGIC MIGRAINE (FHM)
Pristanova Larasanti
Pembimbing:
Dr.dr. I Made Oka Adnyana, Sp.S (K)
PROGRAM STUDI NEUROLOGI FK UNUD/RSUP SANGLAH DENPASAR
2018
ii
ini dapat diselesaikan pada waktu yang ditetapkan. Dalam penyusunan laporan ini penulis mendapat banyak bimbingan dan bantuan dari berbagai pihak. Untuk itu penulis juga mengucapkan terima kasih kepada:
1. Dr. dr. I Made Oka Adnyana, Sp.S(K) selaku kepala Staf Medik Neurologi Fakultas Kedokteran UNUD/RSUP Sanglah sekaligus pembimbing dan pengajar di divisi Nyeri & Nyeri Kepala,
2. Dr. dr. A.A.A. Putri Laksmidewi, Sp.S(K) selaku Koordinator Program Studi Neurologi Fakultas Kedokteran UNUD/RSUP Sanglah 3. Rekan-rekan sejawat PPDS-1 Neurologi Fakultas Kedokteran
UNUD/RSUP Sanglah.
Referat ini disusun dalam rangka tugas subdivisi Nyeri&Nyeri Kepala di Program Studi Neurologi Fakultas Kedokteran UNUD/RSUP Sanglah dan penulis berharap referat ini akan bermanfaat bagi kita dalam membuka wawasan mengenai kasus FHM yang jarang ditemui ini. Penulis juga mengharapkan saran dan kritik yang membangun dari para pembaca dalam penyempurnaan referat ini.
Denpasar, Juni 2018 Penulis
iii
Halaman Judul ... i
Kata Pengantar... ii
Daftar Isi ... .. iii
BAB I PENDAHULUAN ... 1
BAB II PEMBAHASAN... 3
2.1 Definisi …... 3
2.2 Epidemiologi ……… 4
2.3 Patofisiologi ……… 5
2.4 Faktor Genetik dalam Familial Hemiplegic Migraine (FHM) ……… 9
2.4.1. Familial Hemiplegic Migraine tipe 1 (FHM1)………..………. 10
2.4.2. Familial Hemiplegic Migraine tipe 2 (FHM2) ………. 12
2.4.3.Familial Hemiplegic Migraine tipe 3 (FHM3) ……….. 13
2.4.4. Mutasi gen lainnya ……… 14
2.5 Diagnosis……... ……... 14
2.5.1. Pemeriksaan Penunjang ………. 15
2.5.2.Diagnosis Banding ………. 17
2.6 Terapi ……… 18
2.6.1. Terapi Profilaksis ……….. 19
2.6.2. Terapi Abortif ………... 21
2.7 Prognosis ……….. 22
BAB III KESIMPULAN ……….. 24
DAFTAR PUSTAKA ……….. 27
1
Migren adalah salah satu gangguan neurologis kronis yang paling sering ditemui, menyerang ±6% laki-laki dan ±15-18% wanita dengan prevalensi usia tersering di usia 25-55 tahun. (Russell dan Ducros, 2011) Beban masyarakat akibat migren termasuk tinggi dikarenakan penderitanya seringkali tidak mampu melakukan aktivitas saat serangan datang, dan karenanya terapi preventif migren merupakan salah satu target penelitian yang terus dikembangkan. Pada tahun 1873 Living pertama kali melaporkan adanya serangan hemiplegia yang sifatnya sementara selama periode migren, namun baru pada tahun 1953 Whitty membedakan istilah familial dan sporadik untuk subtipe migren hemiplegik. (Hansen, 2010)
Familial hemiplegic migraine (FHM) adalah suatu subtipe migren yang jarang dijumpai, dimana penderitanya mengalami hemiplegia yang bersifat sementara selama fase aura dari migrennya. FHM kebanyakan diturunkan dan bersifat autosomal dominan. (Hansen, 2010) Penelitian telah membuktikan adanya mutasi yang dihubungkan dengan fenotipe dari FHM, dimana mutasi ini menyerang gen yang mengkode protein transpor dan mengganggu homeostasis daripada ion yang kemudian mengubah eksitabilitas sel dan pelepasan neurotransmitter. Mekanisme ini diperkirakan juga menyebabkan serangan subtipe migren lainnya. (Pietrobon, 2007)
Makalah ini akan membahas mengenai FHM dengan menitikberatkan pada peranan genetika dalam patofisiologinya, sehingga bisa menjadi sumber untuk menambah pengetahuan dalam diagnosis, terapi, dan edukasi untuk pasien.
3 2.1. Definisi
Menurut klasifikasi International Classification of Headache Society (ICHD) 3-beta yang dipublikasikan tahun 2013, definisi daripada Familial Hemiplegic Migraine (FHM) adalah migren dengan aura yang termasuk kelemahan motorik, dan setidaknya terdapat satu riwayat keluarga dari keturunan garis pertama atau kedua dengan serangan serupa.
Kriteria diagnosisnya adalah:
a. Memenuhi kriteria untuk migren hemiplegik
b. Setidaknya terdapat satu anggota keluarga dari garis keturunan pertama atau kedua yang memiliki riwayat serangan yang memenuhi kriteria untuk migren hemiplegik.
Adapun kriteria migren hemiplegik yang dimaksud di atas adalah:
A. Setidaknya dua serangan yang memenuhi kriteria B dan C B. Aura yang terdiri dari kedua gejala berikut:
1. Kelemahan motorik yang bersifat sementara dan pulih secara total 2. Gejala visual, sensorik, dan/atau gangguan berbicara atau
berbahasa yang bersifat sementara dan pulih secara total C. Setidaknya dua dari empat karakteristik sebagai berikut:
1. Setidaknya 1 gejala aura muncul secara bertahap dalam 5 menit, diikuti oleh dua atau lebih gejala lainnya
2. Setiap gejala non-motorik berlangsung antara 5-60 menit, dan gejala motorik berlangsung <72 jam
3. Setidaknya satu gejala aura bersifat unilateral
4. Aura disertai, atau diikuti oleh nyeri kepala dalam 60 menit
D. Tidak ada penggolongan menurut kriteria ICHD yang lebih baik dibandingkan diagnosis ini, dan sudah dieksklusi diagnosis Transient Ischemic Attack (TIA) maupun stroke.
2.2. Epidemiologi
Studi epidemiologi menyangkut migren hemiplegik tidak banyak dikarenakan kasusnya yang amat jarang. Migren dengan aura sendiri diketahui menyerang sebanyak 8% dari populasi umum, dan dari angka itu hanya diketahui sebanyak 100-200 keluarga yang menderita migren hemiplegik. (Russell dan Ducros, 2011) Angka ini juga bukan merupakan studi yang mewakili populasi dunia. Salah satu studi epidemiologi mengenai FHM yang dipublikasikan adalah sebuah studi di Denmark yang menemukan bahwa prevalensi FHM adalah sebanyak 0.003% dibandingkan dengan tipe sporadik yang sebesar 0.002%.
Migren hemiplegik sendiri seringkali ditemukan bersama-sama dengan kelainan neurologis lain, terutama gangguan serebelar. (Thomsen dkk, 2002; Russell dan Ducros, 2011)
Dari studi-studi yang dilakukan pada keluarga dengan riwayat FHM, diketahui bahwa kelainannya diturunkan secara autosomal dominan. Sejauh ini sudah ditemukan tiga subtipe utama FHM yakni mutasi missense pada gen CACNA1A pada kromosom 19p13 yang mengkoding subunit Cav2.1 pada kanal
kalsium (FHM1); mutasi missense pada gen ATP1A2 pada kromosom 1q23 yang mengkode pompa Na+/K+-ATPase (FHM2); dan mutasi missense heterozigot pada gen SCN1A pada kromosom 2q24 yang mengkode subunit Nav2.1 dari kanal natrium (FHM3). (Thomsen dkk, 2007) Dari ketiga tipe ini, FHM1 adalah subtipe yang paling sering dijumpai, pun demikian ketiga jenis mutasi ini hanya menjelaskan sekitar 75% kasus FHM. (Russell dan Ducros, 2011) Dengan demikian, masih mungkin ditemukan mutasi lainnya yang menjadi penyebab daripada gangguan ini.
2.3. Patofisiologi
Terdapat beberapa teori menyangkut migren dengan aura. Salah satu teori yang paling banyak diadaptasi dewasa ini adalah teori cortical spreading depression. Teori ini menyatakan adanya eksitasi neuronal yang menginisiasi depolarisasi yang dimulai dari korteks oksipital dan bergerak menyebar ke area korteks lainnya dengan kecepatan 3-5 mm/menit dan diikuti inhibisi aktivitas neuronal. Pada percobaan hewan, cortical spreading depression (CSD) diketahui mengaktifkan sistem trigeminovaskular. Aktivasi sistem trigeminovaskular akan menyebabkan aktivasi neuron di pons dan batang otak serta lokus seruleus dan periaqueductal grey (PAG). Aktivasi sistem trigeminovaskular ini menyebabkan stimulasi dari neuron nosiseptif pada pembuluh darah dural sehingga terjadi pelepasan protein plasma dan zat penyebab nyeri seperti kalsitonin, vasoactive intestinal peptide, substansi P dan neurokinin A. Hal ini akan menimbulkan inflamasi yang disertai vasodilatasi sehingga menimbulkan
nyeri. CSD ini juga penyebab timbulnya fenomena kortikal primer atau fase aura.
(Sarrouilhe dkk, 2014)
Nyeri kepala berdenyut merupakan ciri utama dari migren. Vasodilatasi dari pembuluh darah serebral, yang diperantarai oleh nervus trigeminus cabang oftalmikus, dianggap krusial dalam terjadinya nyeri migren. Karenanya, mekanisme vasodilatasi dan neuropeptida menjadi fokus dalam penelitian untuk terapi migren. Serabut saraf dari ganglion trigeminus mengandung zat neuropeptida yang bersifat vasoaktif, seperti calcitonin gene related peptide (CGRP), substansia P, dan lainnya. Serabut-serabut ini menyelubungi pembuluh- pembuluh darah intracranial dan menginervasi dura mater, membentuk sistem trigeminovaskular. Di antara serangan, pasien migren bebas nyeri dan tidak memiliki gejala sisa. Hal ini menunjukkan bahwa migren adalah akibat dari suatu disfungsi otak yang sifatnya periodik, serupa dengan penyakit-penyakit neurologis lainnya yang berkaitan dengan disfungsi kanal ion, seperti penyakit-penyakit pada sistem musculoskeletal, ataksia, dan epilepsi. Bisa dikatakan bahwa kanalopati merupakan salah satu mekanisme yang bertanggungjawab terhadap perubahan- perubahan yang bersifat transien ini, dan gangguan-gangguan tersebut bisa dipicu oleh stres fisik maupun psikologis. Keseimbangan antara eksitasi dan inhibisi merupakan suatu hal yang sangat sensitif, sehingga perubahan sekecil apapun pada aktivitas kanal ion bisa menyebabkan gangguan fungsi. (Hansen, 2010;
Russell dan Ducros, 2011)
Gambar 1. Bagan patofisiologi migren dengan aura seperti dijelaskan oleh teori cortical spreading depression (CSD) (Sarrouilhe dkk, 2014)
Hasil dari penelitian pada model hewan mengindikasikan bahwa mutase gen pada FHM meningkatkan eksitabilitas neuron dan menurunkan ambang batas untuk CSD. Mutasi pada FHM1 meningkatkan influks ion kalsium melalui kanal Cav.2.1 sehingga berakibat pada meningkatnya pelepasan neurotransmitter.
(Pietrobon, 2007; Russell dan Ducros, 2011) Penelitian pada mencit dengan mutasi yang sama dengan tipe FHM1 memiliki ambang batas yang lebih rendah untuk CSD dan memiliki gangguan dalam keseimbangan transmisi pada neuron- neuron kortikal dengan peningkatan probabilitas adanya pelepasan glutamat yang bersifat eksitatorik, namun tanpa adanya perubahan dalam sirkuit GABAergik yang bersifat inhibisi. Pada mutasi FHM2, terdapat beragam gangguan fungsi daripada pompa sodium-potassium ATPase. Gangguan ini mungkin menyebabkan
gangguan dalam proses reuptake kalium dan glutamat dari celah sinaps sehingga mengakibatkan lambatnya pemulihan dari proses eksitasi neuron. Mutasi pada tipe FHM3 memiliki konsekuensi yang kompleks dan seringkali dianggap mempengaruhi aktivitas inhibisi interneuron sehingga menyebabkan suatu kondisi hipereksitabilitas. (Russell dan Ducros, 2011)
Beberapa studi menggunakan pencitraan baik dengan angiografi maupun MRI menunjukkan bahwa pada saat terjadi serangan migren pada pasien FHM, ditemukan penurunan perfusi serebral pada a.serebri media. Pencitraan ini sebagian besar menunjukkan adanya penebalan area korteks dan edema pada sisi kontralateral dari plegi. Angiografi menunjukkan adanya vasodilatasi pada arteri serebri, dan pada beberapa kasus ditemukan vasokonstriksi pada a.serebri media dimana hal ini membuktikan bahwa teori vaskuler dan Nitric Oxide (NO) bukan satu-satunya mekanisme penyebab migren. Temuan ini menjelaskan munculnya plegi sebagai gejala klinis pada FHM mengingat a.serebri media bertanggung jawab untuk vaskularisasi di area motorik lobus frontal. (Hansen, 2010; Russel dan Ducros 2011)
Studi-studi elektrofisiologis menunjukkan bahwa terdapat peningkatan habituasi dari visual-evoked potential (VEP) dan refleks berkedip (blink reflex) yang spesifik untuk nosiseptif pada pasien-pasien dengan FHM1 dan FHM2, sedangkan pasien-pasien dengan migren klasik justru memiliki defisiensi dalam proses habituasi, mengindikasikan adanya proses sentral yang berbeda pada FHM.
Hipereksitabilitas neuron dan metabolisme glutamat abnormal memiliki peranan penting, tidak hanya pada migren hemiplegik, melainkan juga pada migren-
migren jenis lainnya. Lokus yang suseptibel untuk migren dengan aura dan tanpa aura baru-baru ini ditemukan di antara dua gen yang meregulasi konsentrasi glutamat dalam otak. Terlebih diketahui bahwa mutasi pada gen yang menyandi KCNK18, sebuah kanal kalium dengan pori ganda, dihubungkan dengan migren dengan aura pada satu keluarga. KCNK18 diduga memodulasi eksitabilitas neuronal. Temuan ini menguatkan teori bahwa semua jenis migren setidaknya memiliki beberapa mekanisme yang serupa. (Hansen, 2010)
2.4. Faktor Genetik dalam Familial Hemiplegic Migraine (FHM)
Seperti telah disebutkan di atas, sejauh ini sudah ditemukan tiga subtipe daripada FHM yang didasarkan dari mutasinya, yakni FHM1, FHM2, dan FHM3.
Akan tetapi, beberapa penelitian dan studi kasus menunjukkan adanya kemungkinan mutasi-mutasi lainnya di luar ketiga mutasi tersebut.
Gambar 2. Lokasi mutasi pada tiga subtipe dari Familial Hemiplegic Migren (Russell dan Ducros, 2011)
Semua mutasi HM semua dikonversi ke mekanisme peningkatan kadar kalium serebral dan glutamat dalam celah sinaptik, yang akan meningkatkan ambang batas eksitasi saraf, dan dengan demikian dapat menjelaskan peningkatan kerentanan terhadap CSD. (Hansen, 2010; Pelzer dkk, 2012) Dilaporkan tingkat deteksi mutasi bervariasi antara FHM dan SHM (Sporadic Hemiplegic Migraine).
Meskipun mutasi tampaknya lebih sering dideteksi pada FHM, banyak studi kohor pada pasien FHM mengungkapkan mutasi CACNA1A sebesar 4% -7%, dan mutasi ATP1A2 sebesar 7%, sementara pada pasien SHM ditemukan mutasi sebesar 1% –36% untuk CACNA1A, dan sebesar 1% -56% untuk ATP1A2.
Dalam penelitian lain, 45% dari 20 keluarga dengan FHM memiliki mutasi pada gen CACNA1A atau ATP1A2. (Russell dan Ducros, 2011) Penting untuk disadari bahwa hasil tes negatif untuk mutasi pada CACNA1A, ATP1A2, dan SCN1A tidak mengeksklusi diagnosis klinis HM. (International Headache Society, 2013) Berikut pembahasan dari masing-masing subtipe FHM yang sudah pernah dilaporkan.
2.4.1. Familial Hemiplegic Migraine tipe 1 (FHM1)
FHM secara genetis bersifat heterogen dan dominan autosomal. FHM1 disebabkan oleh mutasi pada gen CACNA1A pada kromosom 19p13, yang mengkode subunit α1A dari kanal kalsium bertipe P/Q-type voltage-gated.
Saluran ini dilokalisasi di terminal saraf presinaptik dari neuron sentral, dan ketika diaktifkan akan meningkatkan neurotransmisi. Lebih dari 25 mutasi yang dikaitkan dengan CACNA1A telah diidentifikasi, menggambarkan spektrum klinis yang luas. (Riant dkk, 2012) Beberapa keluarga dengan FHM1
menunjukkan tanda-tanda gangguan serebellar progresif kronis, penurunan tingkat kesadaran dan kejang selama serangan HM telah dijelaskan. Mutasi p.S218L CACNA1A mutasi dikaitkan dengan fenotip yang sangat berat, di mana trauma kepala ringan menyebabkan kejang, edema serebral, dan bahkan koma yang fatal.
(Pietrobon, 2012)
Saluran kalsium tipe P/Q ditemukan di seluruh otak dan sistem saraf pusat (SSP), dengan konsentrasi tinggi dari subunit α1A di serebelum. Studi imunokimia menunjukkan lokasi subseluler, terutama pada terminal saraf presinaptik, memiliki peran penting dalam pelepasan neurotransmiter. Saluran kalsium lain selain dari tipe P/Q-, seperti tipe N-, dan R- juga berperan dalam pelepasan glutamat. Akan tetapi pelepasan neurotransmitter lebih efektif melalui saluran tipe P/Q daripada saluran tipe N-atau R-, mungkin disebabkan letak saluran P/Q lebih dekat ke situs rilis glutamat. (Hansen, 2010)
Dalam neuron manusia, mutasi FHM-1 meningkatkan influks kalsium, namun ditemukan penurunan densitas kanal kalsium fungsional pada sel granula serebelum. Fenotip mutasi FHM-1 karenanya diduga berupa kombinasi dari menurunnya ambang aktivasi dan peningkatan probabilitas pembukaan kanal tunggal yang menyebabkan peningkatan influks kalsium ke dalam ujung saraf terminal. Hal ini meningkatkan pelepasan glutamat dan dengan demikian menurunkan ambang untuk CSD pada pasien FHM-1. (Pietrobon, 2012)
Gambar 3. Struktur subunit α1 Cav2.1 dan lokasi mutasi dari FHM1. Nomor yang dihitamkan adalah mutasi yang konsekuensi fungsionalnya telah diteliti (Hansen, 2010)
2.4.2. Familial Hemiplegic Migraine tipe 2 (FHM2)
Gen ATP1A2 pada kromosom 1q23 mengkodekan subunit α2 dari pompa Na/K-ATPase. Pompa ini berfungsi dalam pertukaran ion Na+ untuk ion K+, menciptakan gradien natrium yang memfasilitasi pengeluaran K+ dan glutamat dari celah sinaptik ke dalam sel glia. Hampir 50 mutasi ATP1A2 telah diidentifikasi, dengan beragam gejala klinis, seperti epilepsi, keterbelakangan mental permanen, hemiplegia berkepanjangan, kebingungan, dan koma. Berbeda dengan FHM1, gangguan serebellar progresif jarang terjadi di FHM2 / SHM2.
(Pietrobon, 2012)
Semua mutasi FHM-2 menghasilkan substitusi dari asam amino yang penting secara fungsional dari subunit α2 dari pompa Na+/K+-ATPase. Efek mutasi FHM2 berkisar dari pengurangan aktivitas pompa Na+/K+-ATPase, saluran yang berfungsi secara tidak normal, hingga ekspresi dari pompa yang berfungsi penuh tetapi berubah secara kinetik. Meskipun efek mutasi tersebut memberikan spektrum perubahan molelular yang luas, semua mutasi tersebut bisa dihubungkan dengan fenotipe FHM2 yang serupa, yakni haploinsufisiensi fungsional, yaitu
pengurangan aktivitas subunit α2 dari pompa Na+/K+-ATPase. (Russel da Ducros, 2011; Pietrobon, 2012)
Gambar 4. Struktur subunit α2 pompa Na/K-ATPase dan lokasi mutasi dari FHM2. Nomor yang dihitamkan adalah mutasi yang konsekuensi fungsionalnya telah diteliti (Hansen, 2011)
2.4.4. Familial Hemiplegic Migraine tipe 3 (FHM3)
Gen SCN1A pada kromosom 2q24 mengkodekan subunit α dari saluran natrium tipe voltage-gated, yang diekspresikan pada neuron-neuron yang bersifat inhibisi di sistem saraf pusat, dan ketika disfungsional dapat menyebabkan hipereksitabilitas neuronal. Sejauh ini, mutasi SCN1A hanya ditemukan di FHM, sehingga tidak perlu dilakukan skrining untuk mutasi ini pada pasien dengan SHM. (Pietrobon, 2012)
Produk gen yang termutasi di FHM3, saluran Nav1.1 berperan penting dalam produksi dan propagasi potensial aksi di otak. Saluran ini memainkan peran
penting dalam pembentukan dan penyebaran potensial aksi, dan mutasi pada gen ini telah dikaitkan dengan epilepsi. (Pietrobon, 2012)
Mutasi saluran Nav1.1 dikaitkan dengan hipereksitabilitas neuron yang bersifat self-limiting, namun juga dalam beberapa kasus menimbulkan hipoeksitabilitas. Hal ini belum pernah ditemukan pada mutasi saluran natrium epileptogenik, dan bisa saja merupakan suatu temuan yang khas untuk kasus migren. (Hansen, 2010)
Gambar 5. Struktur molekular dari kanal natrium tipe voltage-gated dengan mutasi FHM3 (Hansen, 2010)
2.4.4. Mutasi gen lainnya
Beberapa studi dewasa ini menyebutkan bahwa gen transmembran kaya prolin, PRRT2, mungkin adalah gen keempat untuk HM. Dalam sebagian besar kasus, PRRT2 dikaitkan dengan paroxysmal kinesigenic dyskinesia, benign familial infantile seizures (BFIS), atau infantile convulsion choreoathetosis syndrome. Dalam keluarga dengan "fenotipe khas PRRT2", ditemukan juga kasus migren hemiplegik pada beberapa pembawa mutasi PRRT2. Sebagian besar dari kasus ini juga memiliki “fenotipe PRRT2 yang khas.” Sebaliknya, mutasi PRRT2
ditemukan pada 5 dari lebih dari 200 kasus dengan migren hemiplegik; 2 dari 5 pembawa mutasi PRRT2 ini juga memiliki fitur "fenotipe PRRT2 yang khas".
(Riant dkk, 2014)
Satu studi oleh Pelzer dkk (2014) menemukan bahwa PRRT2 lebih berperan dalam terjadinya BFIS, sedangkan mutasi ATP1A2 lebih berperanan untuk migren hemiplegik sehingga mereka menyimpulkan belum terdapat bukti yang cukup untuk mendukung klaim bahwa PRRT2 adalah gen keempat untuk FHM.
2.5. Diagnosis
Diagnosis ditegakkan sesuai dengan kriteria diagnosis oleh ICHD-3 seperti yang disebutkan di atas setelah menyingkirkan diagnosis lainnya yang lebih mungkin. Etiologi seperti stroke, vaskulitis serebral, malformasi arteriovena, diseksi arteri, dan tumor otak harus disingkirkan melalui pemeriksaan CT-scan atau MRI. Pemeriksaan genetik melalui sampel darah yang positif untuk salah satu tiga mutase gen utama FHM membantu menegakkan diagnosis, akan tetapi hasil skrining yang negatif tidak dapat menyingkirkan diagnosis FHM.
2.5.1. Pemeriksaan Penunjang Pencitraan Otak
Pemeriksaan MRI direkomendasikan pada setiap pasien baru dengan migren hemiplegik untuk menyingkirkan penyebab lain (struktural), terutama ketika gejala aura selalu muncul pada sisi yang sama. Abnormalitas CT atau MRI
yang permanen jarang terjadi pada pasien dengan migren hemiplegik, akan tetapi atrofi serebelar dijumpai pada pasien FHM1 dengan ataksia serebelar progresif.
Dalam beberapa kasus, atrofi korteks serebri atau hiperensitivitas kortikal dan subkortikal difus pada segmen T2 dapat pula dijumpai. (Russell dan Ducros, 2011)
Gambar 6. Gambar MRI dan angiografi pada hari kedua dari pasien dengan hemiplegia kanan, demam, dan somnolen. Gambar A dan B menunjukkan penebalan pita korteks hemisfer sebelah kiri. Pada gambar C dan D menunjukkan vasokonstriksi dari a.serebri media kiri. Gejala motorik
membaik dalam 18 hari dan pulih total setelah 1 bulan.(Russell dan Ducros, 2011)
Elektroensefalografi (EEG)
Perekaman EEG bisa memperlihatkan gelombang perlambatan satu sisi yang difus (theta dan/atau delta) di hemisfer kontralateral ke sisi gejala motorik. Bilamana
dijumpai adanya kompleks spike-and-wave, maka diagnosis epilepsi harus dipikirkan terlebih dahulu. (Russell dan Ducros, 2011)
Angiografi Serebral
Angiografi konvensional dapat menunjukkan penyempitan atau bahkan obliterasi arteri intrakranial pada fase akut, meskipun tidak pernah diikuti dengan tanda- tanda iskemia. Beberapa studi juga menunjukkan dilatasi arteri serebri media.
Angiografi serebral konvensional dilaporkan dapat memprovokasi serangan migre hemiplegik, atau bahkan memperburuk kondisi pasien. Karena itu, angiografi serebral melalui kateter merupakan kontraindikasi pada migren hemiplegik, dan alternatif seperti MR atau CT angiography lebih direkomendasikan. (Russell dan Ducros, 2011)
2.5.2. Diagnosis Banding
Aura sensorik dapat menyebabkan sensasi seperti tidak dapat memegang atau mengangkat benda dan dapat diartikan sebagai aura motorik ringan.
Perbedaan antara kehilangan kekuatan, mati rasa atau kurangnya koordinasi harus ditekankan dari anamnesis. Paresis dari Todd dapat merancukan diagnosis epilepsi disertai migren, dengan aura motorik. Migren dengan aura seringkali memiliki awitan akut yang berkembang perlahan-lahan (dalam beberapa menit), berbeda dengan kejadian vaskular atau kejang yang berkembang tiba-tiba atau dalam hitungan detik. Jika kejadian iskemik tidak dapat dikecualikan secara memadai, pasien harus diskrining untuk penyakit tromboembolik. (Pelzer dkk, 2013)
FHM dapat disertai demam dan penurunan tingkat kesadaran, sehingga sulit dibedakan dengan meningoensefalitis. Limfositosis CSF dan peningkatan kadar protein sering dilaporkan selama serangan pada pasien dengan FHM.
Sekitar 100 kasus nyeri kepala dengan defisit neurologis dan limfositosis cairan serebrospinal (HaNDL) memiliki kemiripan dengan klinis FHM. Analisis CSF bisa menunjukkan limfositosis dan peningkatan kadar protein, dengan hasil pencitraan otak, kultur CSF, dan tes virologi yang normal. Pada HaNDL juga ditemui perubahan gelombang EEG yang fokal, nonepileptiform, dan diprovokasi oleh angiografi serebral. Hal yang membedakan dengan FHM adalah resolusi spontan HaNDL dalam 3 bulan kecenderungan untuk terjadinya gejala prodromik dan demam pada 50% kasus. Selain itu, pasien HaNDL jarang mengeluhkan aura visual dibandingkan dengan 89% -91% pada pasien dengan migren hemiplegik.
(Pietrobon, 2007; Russell dan Ducros, 2011)
Riwayat positif pada keluarga menguatkan kecurigaan ke arah FHM, tetapi harus diingat bahwa serangan aura hemiplegia yang berkepanjangan juga ditemukan pada gangguan familial seperti Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarct dan Leukoencephalopathy (CADASIL), dan miopati mitokondria dengan ensefalopati, laktat. asidosis, dan stroke (MELAS).
(Pietrobon, 2007) 2.6. Terapi
Stres, cahaya terang, gangguan tidur, kelelahan fisik, produk makanan dan minuman tertentu, diketahui sebagai faktor pemicu migren. Salah satu faktor yang jelas memicu migren hemiplegik adalah trauma kepala, dimana trauma yang
ringan sekalipun sering diikuti oleh serangan berat, kadang-kadang termasuk koma. Dalam kasus tertentu dengan mutasi CACNA1A p.S218L, serangan bahkan berakibat fatal. Berdasarkan kasus-kasus ini, pasien dapat disarankan untuk tidak berlatih olahraga kontak. (Russell dan Ducros, 2011)
2.6.1. Terapi Profilaksis Flunarizine
Dalam penelitian pada hewan, penghambat kanal kalsium flunarizine digunakan untuk memblokir influks natrium dan kalsium dan meningkatkan ambang CSD, sehingga menurunkan hipereksitabilitas kortikal. Flunarizine 10 mg/hari efektif dalam 3 laporan kasus dengan migren hemiplegik. Dalam serangkaian kasus pediatrik termasuk 5 pasien FHM dan 8 SHM, flunarizine mengurangi frekuensi serangan sebesar 85%, dibandingkan dengan 51% pada pasien migren dengan aura lainnya. Efek samping dilaporkan oleh 20% dari 72 pasien. Dapat disimpulkan bahwa flunarizine efektif dalam terapi untuk migren hemiplegik. (Russell dan Ducros, 2011)
Verapamil
Verapamil memblokir kanal kalsium tipe L, tetapi pada dosis tinggi juga dapat memblokir saluran tipe P/Q yang terlibat dalam FHM1. Verapamil oral 240 mg/hari efektif menurunkan frekuensi serangan. (Russell dan Ducros, 2011) Asam valproat
Asam valproat menghambat transaminase GABA, mengaktifkan dekarboksilase asam glutamat, dan memblokir kanal natrium dan kalsium tipe T,
menyebabkan peningkatan proses inhibisi neuronal. Asam valproat diketahui efektif dalam terapi untuk migren dengan aura, akan tetapi pada kasus migren hemipilegik hanya diketahui efektif untuk kasus migren yang disertai epilepsi.
(Russell dan Ducros, 2011) Lamotrigin
Lamotrigin menghambat pelepasan glutamat dengan memblokir saluran voltase natrium dan kanal kalsium tipe P/Q. Dalam sebuah uji klinis acak double- blind lamotrigin gagal menunjukkan manfaat dibandingkan plasebo sebagai profilaksis migren. Meskipun demikian, ditemukan perbaikan gejala aura dengan pemberian lamotrigin 100 mg/hari. Dua pasien dengan migren hemiplegik dalam kelompok dengan aura migren berat menunjukkan penurunan frekuensi serangan setelah pemberian lamotrigin 100-150 mg/hari selama 3 sampai 6 bulan. (Russell dan Ducros, 2011)
Asetazolamid
Asetazolamid secara klinis efektif dalam memperbaiki gejala ataksia episodik tipe-2 (EA-2), yang juga disebabkan oleh mutasi CACNA1A.
Asetazolamid menghambat karbonat anhidrase dan menurunkan kadar bikarbonat serum. Modulasi pH dapat membantu menstabilkan saluran ion yang abnormal.
Asetazolamid 250 mg dua kali sehari dilaporkan efektif menghentikan serangan atau menurunkan frekuensi serangan pada 7 pasien dengan migren hemiplegik, namun tercatat pula adanya relaps pada 2 pasien setelah pengurangan atau penghentian dosis. Efek samping asetazolamid merupakan salah satu hal yang patut diperhatikan. Dalam satu uji klinis acak dengan plasebo, pemberian
asetazolamid dihentikan sebelum waktunya karena tingkat efek samping yang tinggi hingga 80% (terutama paresthesia) dan sebanyak 34% pasien mengalami drop out. (Russell dan Ducros, 2011)
Obat Profilaksis Lain
Topiramat adalah obat pilihan pertama untuk profilaksis migren dengan aura dan tanpa aura dengan cara mempengaruhi aktivitas kanal natrium dan kalsium, reseptor GABA-A dan subtipe AMPA/kainat dari reseptor glutamat.
Selain itu, Topiramat juga memiliki efek inhibisi yang lebih lemah terhadap reseptor karbonat anhidrase. Meskipun demikian, sebuah laporan kasus menyebukan efek yang bertolak belakang pada seorang pasien dengan migren hemiplegik dimana gejala memburuk setelah pemberian topiramat 25 mg selama 7 hari, yang cepat pulih setelah penghentian dosis. Kandesartan dan pizotifen adalah obat pilihan kedua dalam migren, namun belum terdapat laporan atau penelitian mengenai efektivitas keduanya dalam terapi profilaksis migren hemiplegik.
(Russell dan Ducros, 2011) 2.6.2. Terapi Abortif
Terapi abortif dengan verapamil 5 mg intravena berhasil menghentikan nyeri kepala dan aura pada 3 pasien dengan FHM. Dalam sebuah laporan kasus, pemberian asetazolamid pada 5 pasien FHM menghentikan gejala aura dalam 1-3 jam. (Russell dan Ducros, 2011)
Alkaloid ergot dan triptan adalah terapi abortif spesifik migren. Alkaloid ergot berinteraksi dengan reseptor adrenergik, dopaminergik, dan serotoninergik,
termasuk efek agonis pada beberapa subtipe reseptor 5-HT1, dan memblokir pelepasan substansia P, dan CGRP.
Triptan adalah agonis reseptor 5-HT1B/1D, yang menyebabkan konstriksi pembuluh darah serebral dan menghambat pelepasan neuropeptida vasoaktif dan neurotransmitter dari saraf trigeminal. Triptan tampaknya lebih efektif daripada alkaloid ergot dalam beberapa studi klinis, dan lebih disukai karena memiliki efek samping yang lebih sedikit. Sebuah penelitian mengungkapkan bahwa penggunaan alkaloid ergot dan triptan dosis terapeutik tidak menyebabkan iskemia pada arteri koroner manusia yang sehat, namun demikian golongan ini tetap dikontraindikan pada penyakit jantung koroner. Vasokonstriksi berlangsung sekitar 3 kali lebih lama pada ergot dibandingkan dengan triptan, karenanya menjadikan triptans sebagai pilihan yang lebih aman. (Russell dan Ducros, 2011)
Tiga belas penderita migren dengan aura, termasuk aura motorik pada 4 pasien, diobati dengan triptan tanpa menunjukkan efek samping. Sebuah kohort dari 40 pasien FHM dan 36 SHM di Finlandia menunjukkan respon yang baik terhadap triptan (sebanyak 47 pasien) dan hanya menunjukkan respon yang tidak baik pada 11 pasien. Efek samping yang dijumpai antara lain nyeri dada, mual dan fatigue. Efek samping yang serius dengan triptan pada migren hemiplegik jarang dilaporkan, sehingga bisa disimpulkan bahwa manfaat penggunaan triptan lebih besar dari risikonya (benefit outweigh the risk). (Russell dan Ducros, 2011)
2.7. Prognosis
Migren hemiplegik biasanya pulih sempurna sehingga prognosis relatif baik. Pasien tidak memiliki gejala diantara serangan. Akan tetapi, terdapat beberapa kasus yang disertai gejala permanen seperti ataksia, atau disertai gangguan neurologi lainnya seperti epilepsi, retardasi mental, dan migren dengan aura maupun tanpa aura. Pada kasus dengan disertai ataksia atau gejala serebellar permanen, prognosis cenderung lebih buruk. Terdapat juga episode serangan yang disertai dengan koma sekitar 2% pada populasi di Denmark, dan dilaporkan sepertiga dari kasus tersebut adalah pada tipe FHM1. Pada kasus ini, prognosis adalah buruk dan bahkan bisa berakhir fatal. (Russell dan Ducros, 2011)
24
Familial hemiplegic migraine (FHM) adalah suatu subtipe migren yang jarang dijumpai, dimana penderitanya mengalami hemiplegia yang bersifat sementara selama fase aura dari migrennya. FHM kebanyakan diturunkan dan bersifat autosomal dominan. Sejauh ini terdapat 3 mutasi yang membentuk subtipe FHM yang diketahui, yakni mutasi pada gen CACNA1A pada kromosom 19p13, gen ATP1A2 pada kromosom 1q23, dan gen SCN1A pada kromosom 2q24.
Hasil dari penelitian pada model hewan mengindikasikan bahwa mutase gen pada FHM meningkatkan eksitabilitas neuron dan menurunkan ambang batas untuk CSD. Mutasi pada FHM1 meningkatkan influks ion kalsium melalui kanal Cav.2.1 sehingga berakibat pada meningkatnya pelepasan neurotransmitter, sedangkan mutasi FHM2 menyebabkan gangguan fungsi pada pompa Na/K- ATPase. Gangguan ini mungkin menyebabkan gangguan dalam proses reuptake kalium dan glutamat dari celah sinaps sehingga mengakibatkan lambatnya pemulihan dari proses eksitasi neuron. Mutasi pada FHM3 mempengaruhi aktivitas inhibisi interneuron sehingga menyebabkan suatu kondisi hipereksitabilitas.
Dari ketiga tipe ini, FHM1 adalah subtipe yang paling sering dijumpai, pun demikian ketiga jenis mutasi ini hanya menjelaskan sekitar 75% kasus FHM.
Studi epidemiologi menyangkut migren hemiplegik tidaklah banyak dikarenakan
kasusnya yang amat jarang. Hanya diketahui sebanyak 100-200 keluarga yang menderita migren hemiplegik. Salah satu studi epidemiologi mengenai FHM di Denmark menemukan prevalensi sebesar 0.003% dibandingkan dengan tipe sporadik sebesar 0.002%. Migren hemiplegik sendiri seringkali ditemukan bersama-sama dengan kelainan neurologis lain, terutama gangguan serebelar.
Beberapa studi dewasa ini menyebutkan bahwa gen transmembran kaya prolin, PRRT2, mungkin adalah gen keempat untuk FHM namun sebuah studi menemukan bahwa PRRT2 lebih berperan dalam terjadinya BFIS, sehingga disimpulkan belum terdapat bukti yang cukup untuk mendukung klaim bahwa PRRT2 adalah gen keempat untuk FHM.
Diagnosis ditegakkan dengan menggunakan kriteria ICHS 3 serta menyingkirkan diagnosis mungkin lainnya. Pemeriksaa gen memperkuat diagnosis, akan tetapi jika negatif tidak bisa menyingkirkan diagnosis. Gejala motorik pulih sempurna dan di antara serangan tidak ditemukan abnormalitas pada penunjang diagnostik, namun selama serangan bisa ditemukan adanya penebalan pada area korteks maupun penyempitan pada a.serebri media pada angiografi.
Terapi profilaksis yang sejauh ini ditemukan efektif adalah dengan menggunakan penghambat kanal kalsium seperti flunarizine 10 mg/hari dan Verapamil oral 240 mg/hari. Agen-agen GABAergik seperti asam valproat dan lamotrigine juga ditemukan efektif, terutama dalam mengurangi gejala aura.
Asetazolamid dengan mekanismenya menstabilkan saluran ion juga bisa digunakan, meskipun dengan memperhatikan efek samping. Terapi abortif adalah
dengan menggunakan verapamil atau asetazolamid. Penggunaan agen alkaloid ergot dan triptan dapat diberikan dengan memperhatikan kontraindikasi pada pasien dengen penyakit vascular, dan triptan lebih disarankan daripada ergot karena efek sampingnya yang lebih rendah.
Migren hemiplegik biasanya pulih sempurna sehingga prognosis relatif baik. Akan tetapi, terdapat beberapa kasus yang disertai gejala permanen seperti ataksia, atau disertai gangguan neurologi lainnya seperti epilepsi, retardasi mental, dan migren dengan aura maupun tanpa aura. Dilaporkan episode serangan yang disertai dengan koma sekitar 2% pada populasi di Denmark, dan dilaporkan sepertiga dari kasus tersebut adalah pada tipe FHM1. Pada kasus ini, prognosis adalah buruk dan bahkan bisa berakhir fatal.
DAFTAR PUSTAKA
Costa C., Prontera P., Sarchielli P., Tonelli A., Bassi M.T., dkk. 2014. A novel ATP1A2 gene mutation in familial hemiplegic migraine and epilepsy.
Cephalalgia;34(1):68–72.
Hansen JM. 2010. Familial hemiplegic migraine: An experimental genetic headache model. Dan Med Bull;57:(9)B4183.
Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). 2013. The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia;33(9):629–808.
Pelzer N., de Vries B., Kamphorst J.T., Vijfhuizen L.S., Ferrari M.D., dkk. 2014.
PRRT2 and hemiplegic migraine: a complex association.
Neurology;83:288-290.
Pelzer N., Stam A.H., Haan J., Ferrari M.D., Terwindt G.M., dkk. 2013. Familial and Sporadic Hemiplegic Migraine: Diagnosis and Treatment. Current Treatment Options in Neurology;15:13–27.
Pietrobon D. 2007. Familial Hemiplegic Migraine. NeuroTherapeutics;(4):274–
284.
Riant F., Roze E., Barbance C., Méneret A., Guyant-Maréchal L., dkk. 2012.
PRRT2 mutations cause hemiplegic migraine. Neurology;79:12.
Russell M.B., Ducros A. 2011. Sporadic and familial hemiplegic migraine:
pathophysiological mechanisms, clinical characteristics, diagnosis, and management. Lancet Neurol;10:457–70.
Sarrouilhe D., Dejean C. Mesnil M. 2014. Involvement of gap junction channels in the pathophysiology of migraine with aura. Frontiers in physiology;5:78.10.3389/fphys.2014.00078.
Thomsen L.L., Eriksen M.K., Romer S.F., Andersen I., Ostergaard E., dkk.
2002. An epidemiological survey of hemiplegic migraine.
Cephalalgia;22:361–375.
Thomsen L.L., Kirchmann M., Bjornsson A., Stefansson H., Jensen R.M. 2007.
The genetic spectrum of a population-based sample of familial hemiplegic migraine. Brain;130:346–356.
