REFERAT HORMON
INCRETIN
Agonis GLP-1 dan DPP IV Inhibitor
Pembimbing : dr. Diana Novitasari, Sp.PD Dipdha Arum Sangora 01.209.5877 Dipdha Arum Sangora 01.209.5877
Dipdha Arum Sangora 01.209.5877
Lembar Pengesahan
Nama : Dipdha Arum Sangora
NIM : 01.209.5877
Universitas : Islam Sultan Agung Semarang
Fakultas : Kedokteran
Tingkat : Program Pendidikan Profesi Dokter
Bidang Pendidikan : Ilmu Penyakit Dalam
Periode Kepaniteraan Klinik : 3 Februari 2014 – 29 Maret 2014
Judul Referat : Hormon Incretin
Telah diperiksa dan disetujui pada tanggal :
Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Kota Semarang
Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Kepala SMF Penyakit Dalam Pembimbing
Dipdha Arum Sangora 01.209.5877
PENDAHULUAN
Hormon inkretin adalah hormon polipeptida yang disintesis di usus, hormon ini merangsang sekresi insulin sebagai respons terhadap asupan makanan, terutama Glucagon-Like Peptide 1 (GLP 1) dan Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP).6 Reseptor GIP terdapat pada sel beta pankreas. Reseptor GLP 1 predominan terdapat di sel beta, walaupun terdapat pula di sel alfa dan sel-sel jaringan tubuh lainnya. Pengikatan GIP dan GLP-1 pada reseptornya akan merangsang sekresi insulin yang dependen glukosa melalui aktivasi resptor G-protein pada sel beta pankreas.1,5,8 Setelah makan, hormon inkretin GIP dan GLP-1 akan disekresikan, kemudian berikatan dengan reseptornya masing-masing dan merangsang pelepasan insulin dari sel beta pankreas. Hormon inkretin hanya akan menunjukkan efeknya hanya jika konsentrasi glukosa di atas konsentrasi basal.1,2 Asupan makanan yang masuk dalam pencernaan, oleh sel-K usus akan merangsang GLP-1 pada pankreas agar terjadi penurunan insulin. Sedangkan sel-L usus akan merangsang GIP pada pankreas untuk menurunkan sekresi insulin.
Dipdha Arum Sangora 01.209.5877 Gambar 1 : respon GLP-1 dan GIP terhadap insulin dan sel jaringan perifer.7
Reseptor GLP-1 tidak hanya terdapat pada jaringan sel pankreas, tetapi terdapat juga pada jaringan sel jantung, ginjal, sistem saraf pusat dan sistem saraf tepi, hati, dan saluran cerna. Karena itu, GLP-1 dapat memediasi berbagai aksi pengaturan glukosa. Selain meningkatkan sekresi insulin yang tergantung glukosa, pengikatan GLP-1 ke reseptornya dapat menghambat sekresi glukagon, memperlama pengosongan lambung, dan menekan nafsu makan, sehingga dapat mengurangi asupan makanan dan menyebabkan penurunan berat badan. 8,9 GLP-1 juga memfasilitasi peningkatan pembuangan glukosa melalui mekanisme neural. GLP-1 merangsang transkripsi gen insulin dan menstabilkan insulin mRNA, sehingga meningkatkan insulin yang dihasilkan sel beta. Pada model hewan,
GLP-Dipdha Arum Sangora 01.209.5877 1 meningkatkan massa sel beta pankreas dengan meningkatkan proliferasi dan neogenesis sel beta, serta menghambat apoptosis. 10
Gambar 2 : aksi GLP-1 pada jaringan perifer.7
Stimulasi reseptor inkretin akan menyebabkan ‘efek inkretin’, yaitu peningkatan sekresi insulin lebih tinggi secara signifikan saat diberikan asupan glukosa oral, daripada asupan glukosa intravena. Pada penderita DM tipe II, efek inkretin ini berkurang, bahkan menghilang. Sekresi GIP normal atau sedikit meningkat, tetapi efek inulinotropiknya tidak ada. Sebaliknya, GLP-1 masih dapat merangsang sedikit sekresi insulin jika terjadi hiperglikemia. Pemberian GLP-1 eksogen, secara injeksi subkutan atau intravena, akan menyebabkan konsentrasi GLP-1 yang tinggi dalam plasma, dan akan dapat mengembalikan efek inkretin dengan respon insulin yang adekuat. 5,6
Dipdha Arum Sangora 01.209.5877 Kegunaan klinis GLP-1 alami yang dihasilkan tubuh terbatas karena waktu paruhnya yang sangat singkat (<2 menit), karena GLP-1 alami di degradasi secara cepat menjadi metbolit inaktif oleh enzim Dipeptil Peptidase 4 (DPP 4). Karena itu, dikembangkan terapi berbasis inkretin yang berdasarkan aksi fisiologis dan farmakologis GLP-1 untuk penanganan DM tipe II, yaitu agonis GLP-1 dan DPP IV inhibitor. 2,4,5
Gambar 3 : mekanisme inkretin16
AGONIS GLP-1
Pengobatan dengan agonis GLP-1 adalah salah satu pilihan yang cukup baik untuk pasien DDM tipe II apabila terapi dengan metformin gagal, atau ketika terapi kombinasi oral metformin dan sulfonylurea tidak mencukupi. Dengan catatan, tujuan terapi adalah menurunkan berat badan atau menghindari keadaan hipoglikemi. Apabila sulfonylurea digunakan sebelum pemberian agonis GLP-1,
Dipdha Arum Sangora 01.209.5877 dosis sulfonylurea tersebut harus dikurangi atau dihentikan saat memulai agonis GLP-1. 9,10
Agonis GLP-1 memiliki tempat sebagai terapi lini kedua setelah gagal dengan terapi metformin. Penelitian kombinasi agonis GLP-1 dengan insulin sedang dijalankan dan hasil awal menunjukkan hasil yang baik. 1
Agonis GLP-1 secara efektif dan aman menurunkan parameter-parameter glikemin dengan secara dependen glukosa merangsang sekresi insulin dan menghambat sekresi glukagon. Dua agonis GLP-1 yang pertama dikembangkan, adalah exanatide dan liraglutide.
DPP IV INHIBITOR
DPP - 4 sebagai permukaan sel membran - terikat peptidase yang terdapat dalam banyak sel jaringan perifer termasuk saluran pencernaan , hati, ginjal , epitel pembuluh darah dan pankreas eksokrin , dan menyampaikan sinyal intraseluler ke jalur transduksi . DPP – 4 juga ada dan mengerahkan aktivitas enzimatik dalam plasma yang khusus memotong peptida dengan prolin atau alanin pada posisi 2 dari N - akhir dari peptida .
Oleh karena itu , baik GLP-1 dan GIP , antara lain , adalah substrat endogen untuk DPP - 4. DPP - 4 inhibitor atau penghapusan studi pada hewan model telah menjelaskan peran enzim ini dalam kontrol glukosa . Tikus yang kekurangan DPP - 4 menunjukkan peningkatan toleransi glukosa , plasma GLP – 1 lebih tinggi , kadar GIP dan insulin mengikuti glukosa oral gavage , mengurangi asupan makanan dan meningkatkan pengeluaran energi , mereka tahan terhadap diet yang
Dipdha Arum Sangora 01.209.5877 menyebabkan obesitas dan resistensi insulin dan diabetes streptozotocin diinduksi.11,12 Secara konsisten , DPP - 4 penghambatan meningkatkan toleransi glukosa , mengurangi hiperglikemia dan meningkatkan sekresi insulin pada tikus Zucker diabetic dan meningkatkan sensitivitas insulin perifer dan hati. 13,14,15
Meskipun secara struktural berbeda, semua DPP-4 inhibitor efisien terhadap hiperglikemi gula gula darah puasa dan postprandial, serta mengurangi kadar HbA1c 0,7 sampai 1%. DPP-4 inhibitor juga meningkatkan fungsi sel-β dan menurunkan rasio insulin.18
Gambar 4 : mekanisme kerja DPP IV inhibitor16
Saat ini DPP-4 inhibitor yang tersedia di AS termasuk sitagliptin (Januvia), saxagliptin (Onglyza), linaglitin (Tradjenta), dan baru-baru ini disetujui FDA alogliptin (Nesina). Mereka menurunkan kadar gula darah dengan menghambat enzim yang dikenal sebagai dipeptidyl peptidase IV (DPP-4). Enzim ini
Dipdha Arum Sangora 01.209.5877 bertanggung jawab untuk segera mendegradasi dan memblokir hormon incretin endogen. Oleh karena itu, enzim ini meningkatkan konsentrasi darah dari hormon incretin. Hormon-hormon ini merangsang pelepasan insulin dan menurunkan sekresi glukagon, yang menurunkan kadar glukosa darah. Fungsi lainnya termasuk perbaikan dalam fungsi sel-B dan memperlambat pengosongan lambung.17
KESIMPULAN
Terapi berbasis inkretin yang berdasarkan aksi fisiologis dan farmakologis GLP-1 untuk penanganan DM tipe II, yaitu agonis GLP-1 dan DPP IV inhibitor. Dimana keduanya akan mempunyai efek peningkatan aktifitas inkretin, sehingga terjadi peningkatan sintesis insulin serta menurunkan produksi glukagon. Kedua proses tersebut menghambat terjadinya hiperglikemia pada tubuh.
Dipdha Arum Sangora 01.209.5877
DAFTAR PUSTAKA
1. Van Gaal, et al. Exploiting the antidiabetic properties of incretins to treat type 2 Diabetes Mellitus : Glucagon-Like Peptide 1 receptor agonist or insulin for patients with inadequate glycemic control ? European Journal of Endocrinology. 2008; 158: p.773-84
2. Garber AJ. Long acting glucagon-like peptide 1 reseptor agonists : a view of their efficacy and tolerabilltu. Diabetes care. 2011;34:p.S279-84
3. Freeman J.S. A physiologic and pharmaological basis for implementation of incretin hormones in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Mayo Clinic Procedings. 2010 ; 85 (12)(suppl)
4. Neumiller JJ. Differential chemistry (structure), machanism of action, and pharmacology of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors. J Am Pharm Assoc. 2009; 49(suppl 1):p. S16-29
5. Gallwitz B. Glucagon-like peptide 1 analogues for type 2 diabetes mellitus : current and emerging agents. Drug. 2011;71(13):p.1675-88 6. Lahiri SW. Management of type 2 diabetes: what is the next step after
metformin? Clinical diabetes. 2012; 30(2)p:72-5
7. Pratiey R.E., et al. Inhibition of Dipeptidyl Peptidase-4 with Viadagliptin : A Potentia New Treatment for Type II Diabetes. The british Journal of Diabetes and Vascular Disease. 2006;6(4):150-156
8. Davidson JA. Incorporating incretine-based therapies into clinical practice : differences between Glucagon-Like Peptide 1 reseptor agonists and
Dipdha Arum Sangora 01.209.5877 dipeptidyl peptidase 4 inhibitors. Mayo clinic proceeding. 2010;85(12)(suppl):p.S27-137
9. Taylor K, et al. Exenatide once weekly treatnemt maintained improvements in glycemic control and weight loss over 2 years. BMC Endocrine Disorders. 2011;11;9
10. Gale EAM. GLP1 based therapies and th exocrine pancreas : more light, or just more heat ? Diabetes, 2012;61:p.986-8
11. Conarello SL, Li Z, Ronan J et al. Mice lacking dipeptidyl peptidase IV are protected against obesity and insulin resistance.
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 2003; 100:6825-6830.
12. Marguet D, Baggio L, Kobayashi T et al. Enhanced insulin secretion and
improved glucose tolerance in mice lacking CD26.
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 2000; 97:6874-6879.
13. Pospisilik JA, Stafford SG, Demuth HU et al. Long-term treatment with the dipeptidyl peptidase IV inhibitor P32/98 causes sustained improvements inglucose tolerance, insulin sensitivity, hyperinsulinemia, and beta-cell glucoseresponsiveness in VDF (fa/fa) Zucker rats. Diabetes 2002; 51:943-950.
14. Pederson RA, White HA, Schlenzig D, Pauly RP, McIntosh CH, Demuth HU.Improved glucose tolerance in Zucker fatty rats by oral administration of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor isoleucine thiazolidide. Diabetes 1998; 47:1253-1258
Dipdha Arum Sangora 01.209.5877 15. Pospisilik JA, Stafford SG, Demuth HU, McIntosh CH, Pederson RA.
Long-term treatment with dipeptidyl peptidase IV inhibitor improves hepatic and peripheral insulin sensitivity in the VDF Zucker rat: a euglycemic-hyperinsulinemic clamp study. Diabetes 2002; 51:2677-2683. 16. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med. 1996;334(9):574– 579. 2. Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR. Metformin: an update. Ann Intern Med. 2002;137(1):25–33. 3. Krentz AJ, Bailey CJ. Oral antidiabetic agents: current role in type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2005;65(3):385–411.
17. Duez Helene, et al. DPP-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes. Biochemical Pharmacology 2012;83(7):823-32
18. Parlindungan Faisal. 2013. GLP-1 Agonis dalam penatalaksanaan DM Tipe 2. Divisi Endokrin dan Metaboli Dept Ilmu Penyakit Dalam. FK USU
