77
HUBUNGAN VARIASI GEN SODIUM CHANNEL 1 ALPHA (SCN1A) DENGAN DEPRESI PADA PENDERITA EPILEPSI DAN
PENDERITA MIGREN
Nova Dian Lestari*1,2, Endang Mutiawati2, Ahmad Hamim Sadewa3, Syahrul2, Adang Bachtiar4, Darwin Amir5, Gino Tann6, Hasan Sjahrir6
1Mahasiswa program doktor ilmu kedokteran, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan, 2Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala, Banda Aceh,
3Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta,
4Fakultas Ilmu Kesehatan Masyarakat Universitas Indonesia, Jakarta,
5Fakultas Kedokteran Universitas Andalas, Padang,
6Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan
Email: [email protected]
ABSTRAK
Latar belakang: Epilepsi dan migren merupakan gangguan neurologis paroksismal akibat dari eksitasi seluler abnormal. Voltage-gated sodium channels (VGSCs) merupakan mediator kunci dari eksitasi saraf intrinsik. Mutasi votage-gated natrium channel Nav1.1 (SCN1A) berperan penting pada beberapa epilepsi genetik dan familial hemiplegic migrain (FHM3).
Depresi sering komorbid dengan epilepsi dan migren serta dapat mempersulit pengobatan.
Tujuan: Mengidentifikasi variasi gen SCN1A serta hubungannya dengan depresi pada penderita migren dan pada penderita epilepsi.
Metode: Studi kasus kontrol dari bulan Maret 2015 sampai Agustus 2016 secara berurutan di Rumah Sakit Dr. Zainoel Abidin Banda Aceh, Fakultas kedokteran Universitas Syiah Kuala, B. Aceh, Fakultas kedokteran Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta dan Laboratorium 1st Base, Singapore. Melibatkan 33 penderita epilepsi, 33 penderita migren dan 30 kontrol individual. Seluruh subyek dilakukan pemeriksaan sekuensing pada ekson 26 gen SCN1A dengan metode Sanger. Dilakukan pemeriksaan simptom depresi menggunakan inventori BDI-II versi Bahasa Indonesia. Data yang diperoleh dianalisis secara univariat dan bivariat dengan nilai p< 0,05 dianggap signifikan.
Hasil: Lima variasi gen pada ekson 26 gen SCN1A diidentifikasi pada dua subyek penderita epilepsi, empat mutasi silent pada satu subyek, posisi nukleotida A4440T (Leu1480Leu), posisi T4443C (Leu1481Leu), posisi A5046G (Leu1682Leu) dan posisi C5121T (Asp1707Asp), dan pada subyek lainnya berupa satu mutasi silent pada posisi G5505A (Glu1835Glu). Tidak didapatkan variasi gen SCN1A pada penderita migren dan kontrol.
Tidak didapatkan hubungan bermakna antara variasi gen SCN1A dengan depresi.
Kata Kunci: Depresi, Epilepsi, Gen SCN1A, Migren
ABSTRACT
78
Background: Epilepsy and migraine are paroxysmal neurological disorder resulting from abnormal cellular excitability. Voltage-gated sodium channels (VGSCs) are key mediators of intrinsic neuronal excitability. Mutation of the voltage-gated natrium channel Nav1.1 (SCN1A) are important causes of different genetic epilepsies and familial hemiplegic migraine (FHM3). Depression are often comorbid with epilepsy and migraine, and can complicate the treatment.
Objectives: This study was conducted to identify the SCN1A gene variations and its relationship to depression in migraine patients as well as epilepsy patients.
Methods: This study was a case control study conducted from March 2015 until August 2016 at Dr. Zainoel Abidin Hospital, Banda Aceh, at Faculty of Medicine, Syiah Kuala University, Banda Aceh, at Faculty of Medicine Gadjah Mada University, Yogyakarta and at 1st Base Laboratory, Singapore respectively. Gene variation of Exon 26 of the SCN1A gene was carried out in 33 epilepsy patients, 33 common migrane patients and 30 control individuals.
The whole subject has also been conducted examination symptoms of depression using the BDI-II Indonesian version. The data were analyzed using univariate and bivariate with p value <0.05 considered significant.
Results: Five gene variations in exon 26 of the SCN1A were identified in two epilepsy patients. In one patient, four silent mutations at nucleotide position A4440T (Leu1480Leu), at position T4443C (Leu1481Leu), at position A5046G (Leu1682Leu) and at position C5121T (Asp1707Asp). One silent mutation at position G5505A (Glu1835Glu) was identified in another patient. None of these gene variations were identified in controls and common migraine patients in this study. There is no significant association between a gene variation of SCN1A with depression.
Keywords: Depression, Epilepsy, Gen SCN1A, Migraines
79 Pendahuluan
Epilepsi dialami oleh sekitar 65 juta orang di seluruh dunia dan menjadi beban besar akibat disabilitas yang terkait bangkitan (kejang), mortalitas, komorbiditas, stigma dan pembiayaan.(1) Epilepsi merupakan salah satu gangguan medis yang paling universal,(2) salah satu penyakit tidak menular yang paling umum di dunia.(3) Epilepsi tidak memiliki batas-batas ras, geografis atau kelas sosial; dapat diderita oleh laki-laki atau perempuan serta dapat dialami orang-orang dari segala usia. Epilepsi membutuhkan terapi obat jangka lama dan pemantauan.(4)
Gangguan perilaku yang berhubungan dengan epilepsi sebagiannya disebabkan faktor psikologikal dan faktor sosial, namun terdapat pula hubungan dari faktor neurobiologikal.
Gangguan kognitif dan psikiatrik yang berhubungan dengan epilepsi kemungkinan didasari oleh proses patologikal yang sama dengan yang menyebabkan kondisi epileptik.(5)
Migren merupakan gangguan neurologik yang dikarakteristikkan dengan nyeri kepala episodik dan beberapa manifestasi yang terkait seperti mual, muntah, fonofobia dan atau fotofobia.(6) Inisiasi dari serangan migren sering berhubungan dengan variasi yang luas dari pencetus internal dan eksternal seperti stres, fluktuasi hormonal, gangguan tidur, melewatkan waktu makan atau adanya rangsang sensori berlebihan,(7, 8) mekanisme neural dan vaskular yang mendasari berkembangnya kondisi primer ini masih terus dipelajari. Nyeri kepala migren merupakan manifestasi dari suatu fase otak yang mengalami perubahan eksitabilitas sehingga mampu mengaktivasi sistim trigeminovaskular pada individu-individu yang rentan secara genetik.(9)
Wawasan genetik molekular yang dimasukkan ke dalam patofisiologi migren saat ini terutama berasal dari penelitian pada subtipe monogenik migren yang langka, yaitu familial hemiplegic migraine (FHM). Tiga gen FHM yang telah diidentifikasi, semuanya dikodekan oleh ion transporter, hal ini menunjukkan bahwa gangguan pada ion dan ketidakseimbangan neurotransmitter di otak, bertanggung jawab untuk jenis migren ini dan mungkin pula pada bentuk umum dari migren.(10)
Migren menjadi masalah kesehatan masyarakat akibat dari dampak yang besar pada individu dan masyarakat. Migren menempati urutan ke 19 dari penyakit-penyakit yang paling membuat disabilitas menurut WHO.(11)
Secara umum, migren paling sering dialami pada usia diantara 25 sampai 55 tahun, yang merupakan tahun-tahun paling produktif pada kehidupan sehingga menghasilkan kehilangan waktu kerja yang substansial. Fakta kuantitatif juga menunjukkan bahwa penderita
80
migren dan penderita nyeri kepala lain mengalami penurunan fungsi dan produktifitas yang substansial, kemudian diterjemahkan pada kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan, ancaman terhadap individual dan ancaman finansial bagi pekerja.(12) Migren sering kali berhubungan dengan depresi. Terlepas dari koeksisten pada migren-depresi, pendeteksian terhadap komorbiditas ini masih sering terabaikan. Beberapa studi pada populasi psikiatri dan neurologi menemukan adanya hubungan bidireksional antara migren dan depresi, namun mekanisme pastinya belum diketahui.(13) Studi pada suatu pusat pelayanan kesehatan tersier mendapatkan sekitar 50% peningkatan skor depresi pada penderita migren.(14, 15)
Depresi merupakan salah satu komorbid yang sering menyertai epilepsi dan tentunya berdampak negatif terhadap kualitas hidup. (16)
Depresi dan epilepsi mungkin memiliki patofisiologi yang sama, dimana antara mereka saling mencetuskan satu sama lain. Disfungsi aksis HPA terlibat dalam patogenesis depresi dan epilepsi merupakan suatu disregulasi terhadap kontrol aksis HPA.(17, 18)
Migren dan epilepsi kemungkinan memiliki hubungan genetik dan molekular pada beberapa sindrom. Beberapa gen yang mempunyai hubungan spesifik dengan migren telah dilaporkan memiliki hubungan dengan epilepsi. Beberapa studi secara klinis telah menunjukkan latar belakang molekular yang berhubungan antara epilepsi dan migren.(19)
Voltage gated sodium channels (VGSC) memiliki peranan penting pada fungsi fisiologi vital dan beberapa proses patologi pada sistim saraf pusat. Epilepsi, nyeri kronis, penyakit neurodegeneratif dan spastisitas adalah karakteristik akibat adanya eksitasi yang berlebihan pada sekelompok sel saraf tertentu yang disertai oleh suatu peningkatan aktivitas yang abnormal dari voltage gated sodium channels.(20)
Kelompok sodium channel pada manusia termasuk tujuh neuronal channel yang penting untuk inisiasi dan propagasi potensial aksi pada susunan saraf pusat dan susunan saraf perifer.
Mutasi pada gen sodium channel berperan pada timbulnya spektrum channelopathies. Sekitar 700 mutasi gen sodium channel 1A (SCN1A) telah diidentifikasi pada sindrom Dravet’s (epilepsi myoklonik berat pada bayi), menjadikan SCN1A sebagai mutasi gen yang paling umum pada epilepsi manusia.(21)
Mutasi pada sistim saraf pusat-spesifik voltage-gated SCN 1A tidak hanya memiliki peranan penting pada sindrom bangkitan epilepsi, namun juga pada (FHM) familial hemiplegic migraine.(22) FHM type 3 (FHM3) merupakan suatu gangguan autosomal dominan berat yang di sebabkan oleh mutasi pada VGSC Nav1.1 yang di kode dengan SCN1A.(23)
VGSC merupakan mediator kunci pada neuronal intrinsik dan eksitabilitas otot.
Aktifitas abnormal dari VGSC merupakan patofisiologi penting pada bangkitan epilepsi dan
81
kebanyakan obat-obat anti epilepsi (OAE) yang telah digunakan secara luas termasuk fenitoin, karbamazepin dan lamotrigin memiliki fungsi untuk menghambat VGSC. OAE ini juga memiliki efikasi pada terapi gangguan sistem saraf lain, seperti migren, nyeri neuropatik,(24) dan gangguan mood, skizofrenia serta beberapa sindrom neuromuskular.
Sebagaimana halnya pada epilepsi, pada kebanyakan kondisi ini, OAE berperan dengan memodifikasi eksitabilitas dari saraf atau otot melalui efek pada kanal voltage-gated sodium dan kalsium atau dengan mendukung inhibisi yang di mediasi oleh reseptor gamma- aminobutyric acid (GABA) A.(25) Ketidakseimbangan antara transmisi mediasi glutamat eksitatori dan inhibisi mediasi GABA pada area otak tertentu telah dipostulatkan pada migren dan epilepsi. Selain itu aktivasi abnormal dari voltage-operated ionic channels, terlibat pada migren dan epilepsi. Cortical spreading depression (CSD) telah dijumpai terlibat pada patofisiologi epilepsi, selain pada generasi aura migren.(26)
Penelitian pada gen SCN1A yang sudah pernah dilakukan di Indonesia, diantaranya adalah penelitian untuk mencari mutasi SCN1A ekson 26 pada anak dengan kejang demam, dengan hasil dari 36 kasus yang dilakukan analisis DNA, 31 (86,1%) pasien didapatkan mutasi gen SCN1A dan SCN1B. Mutasi SCN1A sebanyak 19 (61,4%) dan SCN1B 12 (38,6%) dengan mutasi missense dan nonsense.(27) Penelitian tentang gambaran klinis dan mutasi gen SCN1A yang berhubungan dengan spektrum Generalized Epilepsy with Febrile SeizurePlus (GEFS+) – Severe Myoclonic Epilepsy in Infancy (28) pada anak, dilakukan pemeriksaan pada 26 ekson yang mendapatkan empat mutasi novel, dua diantaranya berlokasi di ekson 26 dan mendapatkan 20 single nucleotide polymorphisms (SNPs), delapan di antaranya berlokasi pada ekson 26.(29) Penelitian yang menghubungkan gen SCN1A dengan respon terhadap obat anti epilepsi fenitoin dan karbamazepin, dilakukan sekuensing pada ekson 5.(30) Penelitian tentang mutasi gen SCN1A pada penderita migren di Indonesia belum pernah dilakukan.
Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui hubungan variasi gen SCN1A dengan depresi pada penderita epilepsi dan penderita migren yang dapat terjadi melalui jalur hipereksitasi neuron.
Metode Penelitian
Protokol yang digunakan pada penelitian ini telah disetujui oleh Komisi Etik, Fakultas Kedokteran Sumatera Utara, Medan (No. 131/KOMET/FK USU/2015). Partisipasi subyek pada penelitian ini secara suka rela dan masing-masing subyek telah memperoleh informed consent.
82
Penelitian ini adalah suatu studi analitik observasional dua populasi dengan pendekatan studi kasus kontrol . Pelaksanaan penelitian mulai Maret 2015 sampai Agustus 2016, pengambilan sampel dilakukan di poliklinik Saraf RSUD Zainoel Abidin, Banda Aceh, sampai jumlah sampel terpenuhi.
Populasi pada penelitian ini adalah penderita epilepsi dan penderita migren usia dewasa (18 tahun keatas) yang berobat di poliklinik RS Zainoel Abidin, B. Aceh. Diagnosis dan klasifikasi epilepsi menurut kriteria International League Agains Epilepsy (ILAE) dan migren menurut International Classification of Headache Disorders (ICHD). Simptom depresi pada pasien epilepsi dan pasien migren dinilai menggunakan Beck Depression Inventory versi bahasa Indonesia. Subyek yang mengalami gangguan komunikasi seperti retardasi mental, afasia atau demensia di ekslusi dari penelitian. Data demografi, gejala dan simptom klinis serta status neurologis dikumpulkan saat awal pengambilan subyek. Sampel darah vena diambil sesuai prosedur standar rumah sakit. Sampel darah disimpan pada suhu -20°C sebelum digunakan.
Isolasi DNA dari sampel darah dilakukan di Laboratorium mikrobiologi Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala, Banda Aceh kemudian proses amplifikasi (polymerase chain reaction) dilakukan di Laboratorium biokimia Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta dilanjutkan proses Sekuensing melalui PT Genetika Sains Jakarta (Laboratorium 1st BASE Pte. Ltd, Singapore). Isolasi DNA menggunakan Wizard® Genomic DNA Purification Kit (Promega, Madison, WI, USA). Ekson 26 dari gen SCN1A diamplifikasi melalui proses PCR menggunakan 3 pasang primer (tabel 1). Amplifikasi dilakukan dengan 35 siklus (denaturasi pada suhu 95°C selama 1 menit, annealing pada 60°C selama 2 menit dan extension pada 72°C selama 1 menit, final extension 72°C selama 10 menit) total campuran PCR 30 μL yang terdiri dari 2 μL DNA template, 15 μL PCR Master MixGo Taq Green Promega (1x buffer PCR, 150 nM dNTP dan 0,5 U Taq DNA polymerase) (Promega, Madison, WI, USA), 11 μL nuclease free water dan 2 μL primers mix (1 μL primer forward dan 1 μL primers reverse). Produk PCR di elektroforesis melalui ethidium bromide- stained 2% gel agarose. Selanjutnya produk PCR disekuensing menggunakan BigDye®
Terminator v3.1 Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) ABI PRISM 3730xl Genetic Analyzer (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA).
Data yang diperoleh dianalisis secara univariat dan bivariat dengan nilai p< 0,05 dianggap signifikan. Distribusi data antara kasus dan kontrol dianalisis menggunakan uji Mann-Whitney. Analisis data menggunakan Statistical Package for the Social Sciences (SPSS for Windows v.17, Chicago, IL).
83 Hasil dan Pembahasan
Tabel 1. Primer yang menjelaskan Ekson 26 pada gen SCN1A
Tabel 2. Karakteristik Subyek Penelitian
Karakteristik
Migren Epilepsi Kontrol
Frekuensi (n)
Persentase (%)
Frekuensi (n)
Persentase (%)
Frekuensi (n)
Persentase (%)
Umur < 20 tahun 4 12,12% 7 21,21% 2 6,67%
21-30 tahun 3 9,09% 13 39,39% 4 13,33%
31-40 tahun 12 36,36% 8 24,24% 11 36,67%
41-50 tahun 10 30,30% 5 15,15% 9 30,00%
> 50 tahun 4 12,12% 0 0,00% 4 13,33%
Total 33 100,00% 33 100,00% 30 100,00%
Jenis Kelamin Laki-laki 6 18,18% 17 51,52% 18 60,00%
Perempuan 27 81,82% 16 48,48% 12 40,00%
Total 33 100,00% 33 100,00% 30 100,00%
Pendidikan SD 0 0,00% 1 3,03% 0 0,00%
SMP dan Sederajat 7 21,21% 4 12,12% 4 13,33%
SMA dan Sederajat 10 30,30% 21 63,64% 14 46,67%
D1/D2/D3 6 18,18% 2 6,06% 3 10,00%
S1 10 30,30% 5 15,15% 8 26,67%
S2 0 0,00% 0 0,00% 1 3,33%
Total 33 100,00% 33 100,00% 30 100,00%
Pekerjaan PNS/TNI/POLRI 8 24,24% 3 9,09% 13 43,33%
Wiraswasta 8 24,24% 7 21,21% 10 33,33%
Mahasiswa-i 5 15,15% 12 36,36% 3 10,00%
Perawat 1 3,03% 0 0,00% 0 0,00%
IRT 11 33,33% 5 15,15% 4 13,33%
Tidak Bekerja 0 0,00% 6 18,18% 0 0,00%
Total 33 100,00% 33 100,00% 30 100,00%
Suku
Aceh 29 87,88% 29 87,88% 30 100,00%
Gayo 1 3,03% 1 3,03% 0 0,00%
Minang/Padang 1 3,03% 1 3,03% 0 0,00%
Jawa 2 6,06% 0 0,00% 0 0,00%
Jawa-Aceh 0 0,00% 1 3,03% 0 0,00%
84
Betawi 0 0,00% 1 3,03% 0 0,00%
Total 33 100,00% 33 100,00% 30 100,00%
Tabel 3. Variasi Gen pada Penderita Epilepsi
Variasi Gen
Epilepsi Kontrol
Frekuensi (n) Persentase (%) Frekuensi (n) Persentase (%)
Tidak ada variasi 31 93,94% 30 100,00%
Ada Variasi 2 6,06% 0 0,00%
Total 33 100,00% 30 100,00%
Variasi gen keempat pada posisi nukleotida 5121 (C5121T) yang menyebabkan silent mutation kodon 1707 (AAC → AAT) (Asp1707Asp) gambar 2B.
Pada subyek E30 ditemukan perubahan nukleotida pada ekson 26 posisi 5505 (G5505A) yang menyebabkan silent mutation pada kodon 1835 (GAG → GAA) (Glu1835Glu) gambar 3.
Gambar 1. Lokasi Mutasi Subyek E27A
Panah menunjukkan perubahan nukleotida pada posisi 4440 dan 4443 yang menyebabkan silent mutation kodon 1480 CTA → CTT and 1481 CTT → CTC (Leu1480Leu dan Leu1481Leu).
A
B
Gambar 2. Lokasi Mutasi Subyek E27B
Panah menunjukkan posisi 5046 menyebabkan silent mutation kodon 1682 CTA → CTG (Leu1682Leu) gambar 2A dan nukleotida pada posisi 5121 yang menyebabkan silent mutation kodon 1707 AAC →AAT (Asp1707Asp) gambar 2B.
85 Gambar 3. Lokasi Mutasi Subyek E30
Subyek E30, panah menunjukkan perubahan nukleotida pada ekson 26 posisi 5505 (G5505A) yang menyebabkan silent
mutation pada kodon 1835 (GAG → GAA) (Glu1835Glu) gambar 3.
Tabel 4. Derajat Depresi
Karakteristik
Migren Epilepsi Kontrol
Frekuen -si (n)
Persenta- se (%)
Frekuen -si (n)
Persenta- se (%)
Frekuen -si (n)
Persenta- se (%)
Tingkat Depresi
Tidak Depresi 15 45,45% 18 54,55% 18 60,00%
Depresi Ringan 9 27,27% 6 18,18% 2 6,67%
Depresi Sedang 5 15,15% 6 18,18% 9 30,00%
Depresi Berat 4 12,12% 3 9,09% 1 3,33%
Total 33 100,00% 33 100,00% 30 100,00%
Tabel 5. Variasi Gen SCN1A dengan Depresi pada Penderita Epilepsi
Variasi Gen
Derajat Depresi Tidak Depresi Depresi P
Ringan
Depresi Sedang
Depresi
Berat Total
N (%) n (%) n (%) n (%) N (%)
Tidak ada
variasi 18 58,06% 6 19,35% 4 12,90% 3 9,68% 31 100,00%
0,081 Ada variasi 0 0,00% 0 0,00% 2
100,00
% 0 0,00% 2 100,00%
Total 18 54,55% 6 18,18% 6 18,18% 3 9,09% 33 100,00%
Kesimpulan
Pada penelitian ini diidentifikasi lima variasi gen SCN1A pada dua orang penderita epilepsi. Pada pasien pertama berupa empat mutasi silent pada posisi A4440T
(Leu1480Leu),posisi T4443C (Leu1481Leu), posisi A5046G (Leu1682Leu), dan posisi C5121T (Asp1707Asp). Pada pasien kedua berupa mutasi silent pada posisi G5505A (Glu1835Glu). Variasi gen SCN1A tidak dijumpai pada penderita migren dan kontrol.
86 Tidak didapatkan hubungan yang bermakna secara statistik antara variasi Gen SCN1A dengan depresi pada penderita epilepsi.
DAFTAR PUSTAKA
1. Moshe S, Perucca E, Ryvlin E, Tomson T. Epilepsy: New Advance. Lancet.
2015;385:884-98.
2. JECA. a national strategy for epilepsy in Australia. In: Victoria EFo, editor. Melbourne2006.
3. WHO. epilepsy Social Consequences and economic aspects. Geneva2001.
4. Couldridge L, Kendall S, March A. A Systemic review; a decate of research; The information and counselling needs of people with epilepsy. Seizure. 2001;10(8):605-14.
5. Engel J, Wilson C, Lopez-Rodriguez F. Limbic connectivity: anatomical substrates of behavioural disturbances in epilepsy. In: Trimble M, Schmitz B, editor.
The Neuropsychiatry of Epilepsy. U.S:
Cambridge University press; 2002. p. 30-40.
6. Goadsby P, Lipton R, Ferrari M.
Migraine- Current understanding and treatment. N Engl J Med. 2002;346:257-70.
7. Kelman L. The triggers or precipitants of the acute migraine attack.
Cephalalgia. 2007; 27:394-402.
8. Levy D, Strassman A, Burstein R. A critical view on the role of migraine triggers in the genesis of migraine pain. Headache.
2009;49:953-7.
9. Noseda R, Burstein R. Migraine pathophysiology: Anatomy of the trigeminovascular pathway and associated neurological symptoms, cortical spreading depression, sensitization, and modulation of pain. PAIN. 2013;154:S44-S53.
10. de Vries B, Frants RR, Ferrari MD, van den Maagdenberg AM. Molecular genetics of migraine. Human genetics.
2009;126(1):115-32.
11. Leonardi Mea. The global burden of migraine: measuring disability in headache disorders with WHO's Classification of
Functioning, Disability and Health (ICF). J Headache Pain. 2005;6:429-40.
12. Hazard E, Munakata J, Bigal M, Rupnow M, Lipton R. The Burden of Migraine in the United States: Current and Emerging perspectives on Disease Management and Economic Analysis.
International Society for
Pharmacoeconomics and Outcomes Research. 2009;12:55-64.
13. Samaan Z, Farmer A. Migraine and Depression: Connecting The Dots. Mind and Brain, Journal of Psychiatry. 2010:1-11.
14. Juang K, Fuh J. Comorbidity of depressive and anxiety disorders in chronic daily headache and its subtypes. Headache.
2000;40:818-23.
15. Radat F, Kalaydjian A, Merikangas K. Psychiatric comorbidity in migraine.
2011. In: Co-morbidity in migraine [Internet]. U.S.: Wiley-Blackwell. 1th. [2-3].
Available from:
http://site.ebrary.com/id/10510612.
16. Jasper H. Jasper's Basic Mechanisms of The Epilepsies. OUP USA. 2012.
17. Hesdorffer D. Major depression is a risk factor for seizures in older adults. Ann Neurol. 2000;47:246-9.
18. Kanner AM. Depression and Epilepsy: Do Glucocorticoids and Glutamate Explain Their Relationship? Current Neurology and Neuroscience Reports.
2009;9:307-12.
19. Bianchin M, Londero R, Lima J, Bigal M. Migraine and Epilepsy: A Focus on Overlapping Clinical, Pathophysiological, Molecular and Therapeutic Aspects. Curr Pain Headache Rep. 2010.
20. Tarnawa I, Boleskei H, Koesis P.
Blockers of Voltage-Gated Sodium Channels for the Treatment of Central Nervous System Diseases Recent Patents on CNS Drug Discovery. 2007;2:57 - 78.
21. Meisler M. Sodium channel gene family: epilepsy mutations, gene interactions and modifier effects. J Physiol.
2010;11:1841-8.
22. Mullen S. Translasional Research in Epilepsy Genetics, Sodium Channels in Man
87 to Interneuronopathy in Mouse. Arch Neurol.
2009; 66:21 - 6.
23. Kahlig KM, Rhodes TH, Pusch M, Freilinger T, Pereira-Monteiro JM, Ferrari MD, et al. Divergent sodium channel defects in familial hemiplegic migraine. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.
2008;105(28):9799-804.
24. Mantegazza M, Biagini G, Ragsdale D, Avoli M. Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets in epilepsy and other neurological disorders. Lancet Neurol. 2010;
9:413-24.
25. Rogawski M, Loscher W. The neurobiology of antiepiletic drugs for the treatment of nonepileptic conditions. Nature medicine. 2004; 10:685-92.
26. Calabresi P, Rossi C, Sarchielli P, Cupini L. Antiepileptic drugs in migraine:
from clinical aspects to cellular mechanisms.
Trends Pharmacol Sci,. 2007; 28:188-95.
27. Bahtera T. Faktor Risiko Kejang Demam Berulang Sebagai Prediktor Bangkitan Kejang Demam Berulang. Kajian Mutasi Gen Pintu-voltase Kanal Ion Natrium. Disertasi 2007:Semarang:
Universitas Diponegoro.
28. Schwarz J, Glassmeier G, Cooper E, Kao TC, Nodera H, Tabuena D, et al. KCNQ Channels Mediated IKs, A Slow K+ Current Regulating Excitability in The Rat Node of Ranvier. The Journal of physiology.
2006;573:17-34.
29. Herini E, Gunadi, Indra Sari KS, Surini Yusoff, Satoru Morikawa, Suryono YP, Noriyuki N, Sunartini, Sutaryo, Satoshi Takada, Masafumi Matsuo, Hisahide N.
Generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+) spectrum: Clinical manifestations and SCN1A mutations in Indonesian patients. Epilepsy Research.
2010;90:132-9.
30. Ardefiyenti A, Basjiruddin, Jamsari M. Hubungan Polimorfisme Gen SCN1A dengan Respons terhadap Obat Anti Epilepsi Fenitoin dan Karbamazepin. Neurona.
2012;29(4):42-9.
