Ada 3 Mediator pada Komunikasi Antar Sel

Sist em Sit okin

 M erupakan protein dengan BM rendah (30 KDa), terutama

disintesis oleh sel-sel imunitas dan digunakan untuk komunikasi antar sel-sel.

 Sitokin dihasilkan sebagai respon terhadap stimulus sistem imun

 Ikatan reseptor dapat mengubah ekspresi gen

 Respon-respon terhadap sitokin  meningkatkan atau

menurunkan ekspresi protein membran termasuk reseptor sitokin, proliferasi, dan sekresi molekul efektor.

Sitokin biasanya bekerja dalam w aktu yang singkat,

jarak antar sel yg dekat & dalam jumlah (konsentrasi) yang sangat kecil (Aktif meskipun dalam jumlah picomole)

Sitokin (Yunani : cyto = sel dan kinos = gerakan

1. Hormon



Kelenjar endokrin

Bekerja bergantung pada peredaran darah

2. Neurotransmiter



Sel sel saraf

Bekerja ketika ada pesan yang harus disampaikan ke bagian-bagian lain.

3. Sitokin



Diproduksi hampir pada semua sel berinti

dalam tubuh.

Bekerja secara lokal tidak tergantung pada peredaran darah (parakrin & autokrin)

Zat kimia : Bekerja sebagai

penghubung antara otak ke

seluruh jaringan saraf dan

pengendalian fungsi tubuh.

Bahasa

digunakan neuron di

otak dalam berkomunikasi

.

Distance

3. Sitokin Bekerja dengan cara yang berbeda

Hormon  tergantung pada peredaran darah Sitokin  tidak tergantung

Autocrine

Sitokin terikat pada reseptor sel yang disekresikan

Paracrine

Sitokin terikat pada reseptor dekat sel dan memediasi sel sel sekitarnya

Endokrin

1. Chemokines: sel sel imun yang penting dalam kemotaksis

2. Interferons: glycoproteins penting dalam kontrol terhadap infeksi yang disebabkan oleh virus

3. Interleukins: penting pada imunitas non spesifik , inflamasi dan imunitas spesifik

4. Tumor necrosis factors: membantu membunuh sel sel tumor dan apoptosis (programmed cell death)

•

Sitokin berperilaku klasik seperti hormon bekerja dengan cara mempengaruhi, inflamasi, syok septik, reaksi fase akut, penyembuhan luka, dan jaringan neuroimmune

•

Tidak seperti pada hormon, sitokin tidak disimpan

dalam kelenjar (dalam bentuk molekul) atau diproduksi oleh sel-sel khusus atau kelenjar khusus - mereka tidak memiliki sumber organ tertentu.

•

Sitokin cepat disintesis dan disekresikan oleh sel yg berbeda setelah ada stimulus

1 Immunoregulasi

▫ M enurunkan / supresi/ inhibisi respon imun (IL-4, IL-10)

▫ M eningkatkan respon imun 2 M ekanisme pertahanan

▫ respon inflamasi

▫ respon terhadap penyembuhan jaringan rusak / penyembuhan luka

3 Hematopoiesis

4 Sebagai Th dengan teknik rekombinan DNA

▫ M erangsang sistem imun (defisiensi imun, infeksi, Tumor)

▫ Anti sitokin (pengontrol pada penyakit autoimun

Dibagi menjadi dua kelompok yaitu :

•

Bersifat memacu : yaitu sesuai dengan populasi sel.

Ex : mempromosikan: sel Th1 & Th2

•

Bersifat menghambat



sitokin memiliki peran

dalam pencegahan terhadap respon imunitas yang

berlebihan.

Sitokin dibagi dalam sitokin imunologi

•

Tipe 1 (IFN-

γ,

TGF-

β),

dan

•

Tipe 2 (IL-4, IL-10, IL- 13), yang mendukung

respon antibodi.

TGF-β = Transforming Grow th Factor-Beta

Klasifikasi Fungsi Sitokin berdasarkan tindakan biologisnya

1) M ediator dan regulator imunitas bawaan

- Diproduksi oleh microphages aktif dan sel NK

sebagai respon terhadap infeksi mikroba.

2) M ediator dan regulator pada imunitas adaptif

- Diproduksi terutama oleh limfosit T sebagai respon spesifik terhadap antigen asing

- Sitokin yang termasuk IL-2, IL-4, IL-5,, IL-13, IFN,

Transforming grow th factor-

β (

TGF-

β)

dan limfotoksin (TNF-

β)

3) Stimulator haematopoiesis

- Diproduksi oleh bone marrow, sel stormal, leukosit

- M erangsang pertumbuhan dan diferensiasi leukosit

- Faktor Stem cell, IL-3, IL-7, GM -CSF

Sel CD8+ : M embunuh virus penginfeksi

Sel CD4+ :

TH1: M engaktifkan makrofag agar lebih agresif menelan & membunuh mikroba.

TH2: M erangsang sel B untuk

berdiferensiasi menjadi sel plasma memproduksi antibodi.

Sel B hanya akan menjadi isotipe setelah menerima bantuan sel T.

Kelas Ig pada sel B menjadi Ig apa ditentukan oleh jenis dan

keseimbangan sitokin yang disekresikan oleh sel T helper.

Kebanyakan sel plasma bermigrasi ke sumsum tulang di mana mereka menjalani sisa hidup mereka.

Berbagai fungsi dalam pertahanan host.



TNF, IL-1, chemokines merekrut neutrofil & monosit ke daerah infeksi.



TNF dalam konsentrasi tinggi menyebabkan trombosis, menurunkan tekanan darah menurunkan

kontraktilitas miokard , dan dilatasi pembuluh darah dan meningkatkan leakiness.



Syok septik dengan bakteri gram negatif; disebabkan oleh TNF dalam meresponi LPS, menyebarkan koagulasi intravaskular dan gangguan metabolik.

Fungsi sitokin yang lain

Teori Leaky Gut  penyakit autoimun berkaitan erat dengan kebocoran system pencernaan si pasien



Sel dendritik dan marcophage menghasilkan IL-12

meresponi LPS dan mikroba phagocytosed; mengaktifkan sel NK.



IFN dari sel-sel NK



mengaktifkan makrofag.

IFN



adalah bagian dari kedua sistem; juga dari sel T.



Tipe 1 IFN diproduksi di makrofag, fibroblas, dan sel yang terinfeksi yang mencegah replikasi virus;

digunakan untuk mengobati beberapa infeksi virus seperti hepatitis (IFN-

ɑ).

a) Proinflammatory (IL1, IL6, TNF, chemokines).

b) Antiviral (interferons).

c) Hematopoietins (IL3, M -CSF, G-CSF, GM -CSF, LIF, SCF, Epo).

d) T cell grow th factors (IL2, IL4, IL7, IL9...)

e) B cell grow th factors (IL4, IL5, IL6, IL14, CD40).

f) Other grow th factors (PDGF, bFGF, aFGF, VEGF, GH).

g) Chemokines (IL8, M CP-1, M IP-1s, SLC, BLC).

h) Grow th inhibitors (Oncostatin M , TNF).

i) Suppressors (IL4, IL10, IL13, TGFb).

j) Inducing programmed cell death (PCD or apoptosis) (TNF, FAS-L, TRAIL).

k) W ithdraw al of a cytokine/ grow th factor may also result in PCD)

LANGSUNG

1. PLEITROPI:

Lebih dari 1 efek terhadap berbagai jenis sel 2. AUTOKRIN:

Autoregulasi  bereaksi dengan sel yang memproduksinya (IL-2) 3. PARAKRIN:

Bereaksi dengan sel yang lain

TIDAK LANGSUNG

1. SINERGISM E :

M enginduksi reseptor untuk sitokin lain atau bekerjasama dengan sitokin lain dalam merangsang sel

2. ANTAGONISM E :

M encegah ekspresi reseptor atau produksi sitokin

CASCADE

• Sitokin bekerja secara beraturan

Cytokine bekerja dengan karakteristik sbb :

Autocrine



memodulasi dirinya sendiri

Paracrine



meningkatkan modulasi sel sel sekitarnya

Juxtacrine



memodulasi signaling membran sel

Retrocrine



memodulasi / menghentikan pertahanan host

•

Innat e immunit y

–

M acrophages

–

Endot helial cells

–

Fibroblast s

•

Adapt ive immunit y

–

T lymphocyt es

–

M acrophages

–

NK cells

•

Produser t erbesar adalah : M



and T_H

•

Sit okin t erlibat pada : – Hemat opoiesis

– Adapt ive Immunit y

– Innat e Immunit y

– Inflammat ion

•

M acrophages, dendrit ic cells and ot her cells secret e cyt okines t hat mediat e cellular react ions of innat e immunit y

•

Communicat ion bet w een leukocyt es; and bet w een leukocyt es and ot her cells



Interleukins(IL) secara ekslusif diproduksi oleh leukosit  sebagai media antar leukosit



Lymphokines diproduksi oleh lymphocytes



M onokines  secara ekslusif diproduksi oleh monocytes



Interferons(IFN) – terlibat pada respon antivirus



Colony Stimulating Factors(CSF) mendukung pertumbuhan sel pada media zat semisolid



Chemokines dipromosikan oleh chemotaxis, sitokin yang aktif pada kemotaktif

• Innate immune response

– IL-1 (M acrophage) demam, efek kapiler

– IL-6 (M acrophage) adaptive immunity melalui B cells

– IL-12 (M acrophage) adaptive immunity melalui T helper cells

– TNF (M acrophage) efek kapiler, mengaktifkan neutrophils

– IFN alpha (M acrophage) efek multiple

– IFN beta (Fibroblasts) efek multiple

•

Adaptive immune response

–

IL 2 (T cells)- efek multiple

–

IL 4 (T cells & mast cells)- diferensiasi sel T, produksi IgE

–

TGF beta (T cells, macrophages)-inhibits adaptive immune response

Sitokin diklasifikasikan  sitokin sebagai pro - atau anti-inflamasi. produksi sitokin baw aan dan respon adaptif dan sel-sel

• Faktor stimulasi koloni (CSF)  perkembangan dan diferensiasi sel-sel imunitas dari sumsum tulang prekursor.

• Interferon (IFN)  IFN-α dan IFN β  menghambat replikasi virus, IFN-γ mengatur respon imun dan dibuat di sel T mengaktifkan makrofag.

• Interleukins (ILs) >30 IL  mengatur respon imun baw aan dan adaptif. IL dibuat oleh sejumlah jenis sel imunitas tubuh (dan lainnya), bertindak pada komunikasi antara leukosit.

• Tumor necrosis factor (TNF)  mempromote sitokin (TNF-α & TNF

β)  merangsang osteoklas & resorpsi tulang (osteoprotegerin, OPG).

(BaynesJW and Dominiczak M H, 2014)

•

Terutama diproduksi oleh

makrofag

dan

limfosit

merespon patogen atau sebagai produk yang

distimulasi saat terjadinya inflamasi

–

Terdiri dari beberapa tipe :

• IL-1 sebagai sitokin proinflammatory

• IL-10 sebagai sitokin anti-inflammatory

•

Interleukin-1:

–

Secreted by macrophages and other cells.

–

Activates T cells.

•

Interleukin-2:

–

Released by helper T cells.

–

Activates killer T cells.

•

Interleukin-3:

–

Serves as a grow th factor.

–

Activates killer T cells.

•

Interleukin-4:

-- Secreted by T cells.

–

Required for proliferation and clone development of B cells.

•

M erekrut inflammatory cells terhadap infeksi

•

Penyedia immune homeostasis

•

Sangat penting dalam pertahanan melawan infeksi bakteri, parasit dan virus

•

Berperan dalam penyembuhan luka

•

Berperan dalam hematopoiesis dan angiogenesis (terkait dengan proliferasi kanker)

Interferons (IFNs)

•

Interferon (IFN): adalah protein yang disekresikan sebagai

respon terhadap infeksi virus atau rangsangan lain

•

Yang termasuk IFN :

- IFN-

α

diproduksi oleh lekosit

disebabkan oleh sel yang terinfeksi virus

- IFN-

β

yang dihasilkan oleh fibroblast

- IFN-

γ

diproduksi oleh limfosit, sel NK, TH1 sel, sel T CD8

Peran IFN-

α

dan IFN-

β

:

- M encegah replikasi pada virus

- M eningkatkan Ekspresi M HC-I pada sel terinfeksi virus dan membantu rekognisi melalui CD8 T-cells

- M eningkatkan kerja sitotoksik dari NK cells

- M enghambat proliferasi sel & pertumbuhan tumor

Action of IFN-

γ

:

- M engaktifkan M acrophages

- M eningkatkan ekspresi M HC-I and II pada APCs

- M eningkatkan kerja sitotoksik dari NK sel

- M emacu produksi TH1 dan TH2 menghambat proliferasi



-IFN: Produced by lymphocyt es. Causes neut rophils and macrophages t o phagocyt ize bact eria. Also involved in t umor immunology.

•

Disekresikan oleh makrofag dalam meresponi PAM P

(Pat hogen Associat ed M olecular Patt ern) dan toll-like receptor recognition. Bertindak sebagai endogen

pyrogen menginduksi demam

- M eningkatkan sintesis protein serum inflamasi

- M enyebabkan otot w asting (kakeksia) dan trombosis

intravaskuler

Kelainan pada produksi sitokin dan reseptornya, terkait dengan beberapa jenis kanker

Produksi IL-6 yang tinggi



sel miksoma jantung

menyebabkan tumor jinak jantung, mieloma, kanker serviks dan kandung kemih

1. Interferon digunakan dalam pengobatan penyakit virus, kanker

2. Beberapa sitokin digunakan untuk meningkatkan aktivasi sel T pada penyakit immunofideficiency, misalnya IL-2, IFN-



, TNF-



3. IL-2 dan Lymphokine Aktivating Killer (LAK ) dalam pengobatan kanker

4. GM -CSF menyebabkan peningkatan jumlah sel darah

putih, digunakan:

a. Untuk mengembalikan jumlah leukocytic setelah kemoterapi sitotoksik menginduksi neutropenia

b. Setelah transplantasi bone marrow

c. Untuk memperbaiki leukopenia terkait AIDS

5) Anti-sitokin antibodi dalam manajemen penyakit autoimun dan penolakan transplantasi:

a. Anti-TNF dalam pengobatan rheumatoid arthritis

b. Anti-IL2R untuk mengurangi penolakan graft

6) Antibodi anti-TNF dalam mengobati syok septik

7) Anti-IL-2R



dalam mengobati T-cell leukemia pada orang dewasa

8) Anti-IL-4 berada di bawah percobaan untuk

pengobatan alergi