Mekanisme Kerja Obat Diabetes Melitus 1. Obat Anti Hiperglikemik Oral
Golongan Insulin Sensitizing a) Biguanid
Farmakokinetik dan Farmakodinamik
Golongan biguanid yang banyak dipakai adalah metformin. Metformin terdapat dalam dalam konsentrasi yang tinggi dalam usus dan hati, tidak dimetabolisme tetapi secara tepat dikeluarkan melalui ginjal. Setelah diberikan secara oral metformin akan mencapai kadar tertinggi dalam darah setelah 2 jam dan dieksresi lewat urin dalam keadaan utuh degan waktu paruh 2-5 jam.
Mekanisme Kerja
Metformin menurunkan glukosa darah melalui pengaruhnya terhadap kerja insulin pada tingkat selular, distal reseptor insulin dan menurunkan produksi glukosa hati. Metformin meningkatkan pemakaian glukosa oleh sel usus sehingga menurunkan glukosa dalam darah dan juga diduga menghambat absorpsi glukosa di usus sesudah asupan makan.
Efek Samping dan Kontraindikasi
Efek samping yang mungkin muncul adalah asidosis laktat, pada gangguan ginjal yang berat metfromin dosis tinggi akan berakumulasi di mitokondria dan menghambat proses fosforilasi oksidatif sehingga menimbulkan asidosis laktat. Untuk menghindarinya sebaiknya tidak diberikan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal (kreatinin > 1,3 mg/dL pada perempuan, dan > 1,5 mg/dL pada laki-laki). Metformin juga dikontraindikasikan pada pasien gangguan fungsi hati, infeksi berat, penggunaan alkohol berlebihan serta penyandang gagal jantung yang memerlukan terapi.
Macam Obat dan Dosis
Metformin diberikan dengan dosis 250-3000 mg 1-3x/ hari sedangkan metformin XR dosisnya 500-3000 mg 2-3x/ hari.
b) Glitazone
Farmakokinetik dan Farmakodinamik
Glitazone diabsorpsi dengan cepat dan mencapai konsentrasi tertinggi terjadi setelah 1-2 jam. Makanan tidak mempengaruhi farmakokinetik obat ini. Waktu paruh berkisar antara 3-7 jam.
Mekanisme Kerja
Glitazone merupakan regulator homeostasis lipid diferensiasi adiposit dan kerja insulin. Glitazon dapat merangsang ekspresi beberapa protein yang dapat memperbaiki sensitivitas insulin dan memperbaiki glikemia.
Efek Samping dan Kontraindikasi
Glitazon dapat menyebabkan penambahan berat badan yang bermakna sama atau lebih dari SU serta edema. Pemakaian glitazone dihentikan apabila terdapat kenaikan enzim hati (ALT dan AST) lebih dari 3 kali batas atas normal. Pemakain harus hati-hati pada pasien dengan riwayat penyakit hati sebelumnya, gagal jantung kelas 3 dan 4, dan pada edema.
Macam Obat dan Dosis
Rosiglitazon dosis hariannya 4-8mg 1x/ hari dan Pioglitazon 15-30mg 1x/ hari. Golongan Sekretagok Insulin
Sekretagok insulin mempunyai efek hipoglikemik dengan cara stimulasi sekresi insulin oleh sel beta pan kreas golongan ini meliputi SU dan non SU (glinid).
a) Sulfonilurea
Sulfonilurea telah digunakan untuk pengobatan DM tipe 2 sejak tahun 1950-an. Obat ini digunakan sebagai terapi farmkologis pada awal pengobatan diabetes dimulai,terutama bila konsentrasi glukosa tinggi dan sudah terjadi gangguan sekresi pada insulin. Sulfonilurea sering digunakan sebagai terapi kombinasi karena kemampuannya untuk meningkatkan atau mempertahankan sekresi insulin. Mempunyai sejarah penggunaan yang panjang dengan efek samping (termasuk hipoglikemia) dan relatif murah. Berbagai macam obat golongan ini umumnya mempunyai sifat farmakologis yang serupa, demikian juga efek klinis dan mekanisme kerjanya.
Farmakokiaetik dan Farmakodinamik
Efek akut obat golongan sulfonailurea berbeda denga efek pada pemakaian jangka lama. Glibenklamid misalnya mempunyai masa paruh 4 jam pada pemakaian akut, tetapi pada pemakaian jangka lama >12 minggu, masa paruhnya memanjang sampai 12 jam. (Bahkan sampai >20 jam pada pemakaian kronik dengan dosis maksimal). Karena itu dianjurkan untuk memakai glibenklamid sehari sekali.
Mekanisme Kerja
Golongan obat ini bekerja dengan merangsang sel beta pankreas untuk melepaskan insulin yang tersimpan sehingga hanya bermanfaat pada pasien yang masih mampu mensekresi insulin. Golongan obat ini tidak dapat dipakai pada diabetes melitus tipe Efek hipoglikemia sulfonilurea adalah merangsang channel K yang tergantung pada ATP dari sel beta pankreas . Bila sulfonilurea terkait pada reseptor ( SUR) channel tersebt maka akan terjadi penutupan. Keadaan ini akan menyebabkan terjadinya penurunan permeabilitas K pada membran sel beta, terjadi depolarisasi membra dan membuka cahnnel Ca tergantung voltase, dan menyebabkan peningkatan Ca intrasel. Ion Ca akan terkait pada Calmodulin, dan menyebabkan eksositosis garnul yang mengandung insulin.
Penggunaan Dalam Klinik
Beberapa obat golongan SU yang ada di indonesia dapat dilihat pada tabel 1. Semuanya mempunyai cara kerja yang serupa, berbeda dalam hal masa kerja, degradasi dan aktivitas metabolitnya. Berdasarkan lama kerjanya, SU di bagi menjadi tiga golongan yaitu generasi pertama adalah acetohexamide, tolbutamide dan chlorpropamide. SU generasi kedua adalah glibenclamide, glipizide dan gliclazide, SU genersi ketiga adalah glimepiride.
Glibenklamid mnurunkan glukosa darah pusa lebih besar dari pada glukosa sesudah makan, masing-masing sampai 36% dan 21%. Bila diperlukan,dosis terbagi dapat diberikan dengan dosis sore yang lebih rendah. Pada pemakaian jangka lama, efektivitas obat ini dapat menurunkan HbA1c,5-2%,
Pada pemakaian sulfonilureaSU, umurnya selalu dimulai dengan dosis rendah, untuk menghindari kemungkinan hipoglikemia.pada keadaan tertentu dimana kadar glukosa darah sangat tinggi, datap diberikan SU dengan dosis yang lebih besar
dengan perhatian khusus bahwa dalam beberapa hari sudah dapat diperoleh efek klinis yang jelas dan dalam 1 minggu sudah terjadi penurunan kadar glukosa darah yang cukup bermakna. Segeralah periksa kadar glukosa darah sesuai dosisnya.
Efek Samping dan Kontraindikasi
Hipoglikemi merupakan efek samping terpenting dari SU terutama bila asupan pasien tidak adekuat. Untuk mengurangi kemungkinan hipoglikemia, apalagi pada orang tua dipilih obat yang masa kerjanya paling singkat. Obat SU dengan masa kerja panjang sebaiknya tidak dipakai pada usia lanjut. Selain pada orang tua,hipoglikemia juga lebih sering terjadi pada pasien dengan gagal gonjal, gangguan fungsi hati berat dan pasien dengan masukan makan yang kurang dan jika daipakai bersama obat sulfa. Obat yang mempunyai metabolt aktif tentu akan lebih mungkin menyebabkan hipoglikemia yang berkepanjangan jika di berikan pada pasien dengan gagal ginjal atau gagal hati.
Selain itu terjadi kenaikan berat badan sekitar 4-6kg, gangguan pencernaan, fotosensitifitas, gangguan enzim hati dan flushing.
Pemakaiannya dikontradiksikan pada DM tipe 1, hipersensitif terhadap sulfa, hamil dan menyusui.
2. Penghambat Alfa Glukosida
Farmakokinetik dan Farmakodinamik
Acarbose hampir tidak diabsorbsi dan kerja lokal pada saluran pencernaan. Acarbose mengalami metabolisme didalam saluran pencernaan, metabolisme terutama oleh flora mikrobiologis,hidrolisi intestinal dan aktifitas ensim pencernaan. Waktu aktu paruh eliminasi plasma kira-kira 2 jam pada orang sehat dan sebagian besar diekskreasi melalui feses. Obat ini bekerja kompetitif menghambat kerja enzim alfa gulkosidase di dalam saluran cema sehingga dengan demikian dapat menurunkan penyerapan gulkosa hipoglikemia dan berpengaruh pada kadar insulin. Mekanisme Kerja
Obat ini memperlambat dan pemecahan dan penyerapan karbohidrat komplek dengan menghambat enzim alpha gulkosidase yang terdapat pada dinding entrosit
yang terletak pada bagian proksimal usus halus. Secara klinis akan terjadi hambatanpembentukan monosakarida intraluminal, menghambat dan memperpanjang peningkatan gulkosa darah postprandial, dan mempengaruhi respons insulin plasma. Hasil akhir adalah penurunan gulkosa darah post prandial. Sebagai monoterapi tidak akan merangsang ekresi insulin sehingga tidak dapat menyebabkan hipoglikemia.
Penggunaan dalam Klinik
Acarbose dapat digunakan sebagai monoterapi atau sebagai kombinasi dengan insulin, metformin, glitazone atau sukfonilurea . Untuk mendapatkan efek maksimal, obat ini harus diberikan segera pada saat makan utama. Hal ini perlu karena merupakan penghambat kompetitif dan sudah harus ada pada saat kerja enzimatik pada saat yang sama karbohidrat berada di usus halus. Dengan memberikannya 15 menit sebelum atau sesudah makan akan mengurangi dampak pengobatan terhadap glukosa post prandial.
Monoterapi dengan acarbose dapat menurunkan rata-rata glukosa post prandial sebesar 40-60 mg/dL dan gulkosa pusa rata-rata 10-20 mg/dL dan Hba1c 0,5-1%. Dengan terapi kombinasi bersama SU,metformin dan insulin maka acarbose dapat menurunkan lebih banyak terhadap A1C sebesar 0,3-0,5% dan rata-rata gulkosa post prandial sebesar 20-30 mg/dL dari keadaan sebelumnya.
Efek Samping dan Kontraindiksi
Efek samping akibat maldisges karbohidrat akan berupa gejala gastrointestinal seperti ; meteorismus, flatulence dan diare. Flatulence merupakan efek yang tersering terjadi pada hampir 50% pengguna obat ini. Penghambat alfa glukosidase dapat menghambat biovailabilitas metformin jika diberikan bersamaan pada orang normal.
Acarbose dikontraindikasikan pada kondisi irritable bowel syandrome, obstruksi saluran cerna, sirosis hati dan gangguan fungsi ginjal.
