UJI STABILITAS MENURUT WHO, CPOB DAN ICH UJI STABILITAS MENURUT WHO, CPOB DAN ICH
Disusun oleh: Disusun oleh: Fitri
Fitri Khaironi Khaironi Yunus Yunus (1204017018)(1204017018) Fredy
Fredy Bagus Bagus Hariyanto Hariyanto (1204017020)(1204017020) Novita
Novita Anggraini Anggraini (1204017038)(1204017038) Putri
Putri Yanti Yanti (1204017042)(1204017042)
UNIT BIDANG ILMU FARMAKOLOGI UNIT BIDANG ILMU FARMAKOLOGI
FAKULTAS FARMASI DAN SAINS FAKULTAS FARMASI DAN SAINS
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH PROF. DR. HAMKA UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH PROF. DR. HAMKA
JAKARTA JAKARTA
2013 2013
BAB I BAB I
PENDAHULUAN PENDAHULUAN
I.1 Latar belakang I.1 Latar belakang
Kestabilan suatu zat merupakan faktor yang harus diperhatikan dalam membuat formulasi suatu Kestabilan suatu zat merupakan faktor yang harus diperhatikan dalam membuat formulasi suatu sediaan farmasi. Hal ini penting mengingat suatu obat atau sediaan farmasi biasanya diproduksi sediaan farmasi. Hal ini penting mengingat suatu obat atau sediaan farmasi biasanya diproduksi dalam jumlah yang besar dan memerlukan waktu yang lama sampai ketenangan pasien yang dalam jumlah yang besar dan memerlukan waktu yang lama sampai ketenangan pasien yang membutuhkannya. Obat yang disimpan dalam jangka waktu yang lama dapat mengalami membutuhkannya. Obat yang disimpan dalam jangka waktu yang lama dapat mengalami penguraian dan mengakibatkan hasil urai dari zat tersebut bersifat toksik sehingga dapat penguraian dan mengakibatkan hasil urai dari zat tersebut bersifat toksik sehingga dapat membahayakan dan dampak negatif bagi jiwa pasien. Oleh karena itu perlu diketahui membahayakan dan dampak negatif bagi jiwa pasien. Oleh karena itu perlu diketahui faktor-faktor apa saja yang mempengaruhi kestabilan suatu zat dapat sehingga dapat dipilih suatu faktor apa saja yang mempengaruhi kestabilan suatu zat dapat sehingga dapat dipilih suatu kondisi dimana kestabilan obat optimum.
kondisi dimana kestabilan obat optimum.
Olah karena itu pada percobaan ini dilakukan atau dimaksudkan dalam salah satu percobaan Olah karena itu pada percobaan ini dilakukan atau dimaksudkan dalam salah satu percobaan pada paraktikum farmasi fisika, sehingga setelah melakukan percobaan stabilitas obat, praktikum pada paraktikum farmasi fisika, sehingga setelah melakukan percobaan stabilitas obat, praktikum dapat mengetahui bagaimana karateristik obat tersebut, atau pada keadaan yang bagaimana suatu dapat mengetahui bagaimana karateristik obat tersebut, atau pada keadaan yang bagaimana suatu obat dapat bertahan lebih lama, serta mampu memperkirakan kadaluarsa suatu obat. Oleh karena obat dapat bertahan lebih lama, serta mampu memperkirakan kadaluarsa suatu obat. Oleh karena itu adanya uji stabiliat sedian menurut ICH, WHO dan CPOB. CPOB secara singkat dapat itu adanya uji stabiliat sedian menurut ICH, WHO dan CPOB. CPOB secara singkat dapat didefinisikan suatu ketentuan bagi industri farmasi yang dibuat untuk memastikan agar mutu didefinisikan suatu ketentuan bagi industri farmasi yang dibuat untuk memastikan agar mutu obat yang dihasilkan sesuai persyaratan yang ditetapkan dan tujuan penggunaannya. Pedoman obat yang dihasilkan sesuai persyaratan yang ditetapkan dan tujuan penggunaannya. Pedoman CPOB disusun sebagai petunjuk dan contoh bagi industri farmasi dalam menerapkan cara CPOB disusun sebagai petunjuk dan contoh bagi industri farmasi dalam menerapkan cara pembuatan obat
pembuatan obat yang yang baik untuk baik untuk seluruh aspek seluruh aspek dan rangkaian dan rangkaian proses pembuatan proses pembuatan obat. obat. UjiUji stabilitas menurut ICH, CPOB dan WHO mencakup seluruh aspek produksi dan pengendalian stabilitas menurut ICH, CPOB dan WHO mencakup seluruh aspek produksi dan pengendalian
mutu. Penjelasan di atas menjelaskan kepada kita bahwa betapa pentingnya kita mengetahui pada keadaan yang bagaimana suatu obat tersebut aman dan dapat bertahan lama, sehingga obat tersebut dapat disimpan dalam jangka waktu yang lama tanpa menurunkan khasiat obat tersebut
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Definisi StabilitasStabilitas merupakan faktor penting dari kualitas, keamanan dan kemanjuran dari produk obat. Sebuah produk obat, yang tidak kestabilan yang cukup, dapat mengakibatkan perubahan fisik (seperti kekerasan, laju disolusi, dll fasa pemisahan) serta karakteristik kimia (pembentukan zat dekomposisi risiko tinggi)
Stabilitas kimia obat sangat penting karena menjadi kurang efektif mengalami degradasi.. Dekomposisi juga dapat menghasilkan obat beracun oleh produk yang berbahaya bagi pasien. Mikrobiologi ketidakstabilan suatu produk obat steril juga bisa berbahaya.
Penentuan kadaluarsa obat dilakukan melalui serangkaian pengujian yang disebut uji stabilitas obat. Selama penyimpanan ataupun transportasi, obat bisa mengalami perubahan secara fisik maupun kimia, sehingga diperlukan suatu uji stabilitas terhadap produk yang akan dipasarkan.
Stabilitas di definisikan sebagai kemampuan suatu produk untuk bertahan dalam batas yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan, sifat dan karakteristiknya sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat. Faktor lingkungan seperti suhu (temperatur), radiasi, cahaya, udara (terutama oksigaen, karbondioksida dan uap air) dan kelembaban dapat mempengaruhi stabilitas. Faktor-faktor lain yang dapat mempengaruhi stabilitas, yaitu : ukuran partikel, pH, sifat air dan pelarut yang di gunakan, sifat kemasan dan keberadaan bahan kimia lain yang merupakan kontaminan atau dari pencampuran produk berbeda yang secara sadar ditambahkan, dapat mempengaruhi satabilitas sediaan. Penyebab ketidakstabilan sediaan obat ada dua watak, pertama kali adalah labilitas dari bahan obat dan bahan pembantu sendiri. Yang terakhir
dihasilkan dari bahan kimia dan kimia fisika, untuk lainnya adalah faktor luar seperti suhu, kelembapan, udara, dan cahaya, menginduksi atau mempercepat reaksi yang yang berkurang nilainya. Faktor-faktor yang telah disebutkan menjadi efektif dalam skala tinggi adalah bergantung dari jenis galenik dari sediaan dalam obat padat, seperti serbuk,bubuk,dan tablet.
Ada lima jenis stabilitas yang umum dikenal, yaitu :
1. Stabilitas Kimia, tiap zat aktif mempertahankan keutuhan kimiawi dan potensiasi yang tertera pada etiket dalam batas yang dinyatakan dalam spesifikasi.
2. Stabilitas Fisika, mempertahankan sifat fisika awal, termasuk penampilan, kesesuaian, keseragaman, disolusi, dan kemampuan untuk disuspensikan.
3. Stabilitas Mikrobiologi, sterilisasi atau resistensi terhadap pertumbuhan mikroba dipertahankan sesuai dengan persyaratan yang tertera. Zat antimikroba yang ada mempertahankan efektifitas dalam batas yang ditetapkan.
4. Stabilitas Farmakologi, efek terapi tidak berubah selama usia guna sediaan.
5. Stabilitas Toksikologi, tidak terjadi peningkatan bermakna dalam toksisitas selama usia guna sediaan.
A. Stabilitas Fisika
Stabilitas fisika adalah mengevaluasi perubahan sifat fisika dari suatu produk yang tergantung waktu (periode penyimpanan). contoh dari perubahan fisika antara lain : migrasi (perubahan) warna, perubahan rasa, perubahan bau, perubahan tekstur atau penampilan. Evaluasi dari uji stabilitas fisika meliputi : pemeriksaan organoleptik, homogenitas, ph, bobot jenis.
Kriteria stabilitas fisika:
keseragaman bobot keseragaman kandungan suhu disolusi kekentalan bobot jenis visikositas
Sifat fisik meliputi hubungan tertentu antara molekul dengan bentuk energi yang telah ditentukan dengan baik atau pengukuran perbandingan standar luar lainnya. Dengan menghubungkan sifat fisik tertentu dengan sifat kimia dari molekul-molekul yang hubungannya sangat dekat, kesimpulannya adalah :
menggambarkan susunan ruang dari molekul obat
memberikan keterangan untuk sifat kimia atau fisik relatif dari sebuah molekul
memberikan metode untuk analisis kualitatif dan kuantitatif untuk suatu zat farmasi
tertentu.
Ketidakstabilan Fisika
Berikut ini akan diuraikan jenis ketidakstabilan yang paling penting, tanpa memperdulikan kesempurnaan prosesnya.
1. Perubahan struktur kristal
Banyak bahan obat menunjkkan perilaku polomorfi, yang disebabkan oleh perubahan lingkungan, yang tidak terdeteksi secara organoleptis. Akan tetapi umumnya menyebabkan terjadinya perubahan dalam perilaku pembebasan dan resorpsi bahan obat.
Dengan aktifnya daya gravitasi akan terjadi fenomena pemisahan pada sistem cairan banyak fase, namun dalam stadium lanjut dapat terlihat sebagai sedimentasi atau pengapungan. 3. Perubahan konsisitensi atau kondisi agregat
Sediaan obat semi padat seperti salep atau pasta selama penyimpanan dapat mengalami pengerasan.
4. Perubahan perbandingan kelarutan
Pada sistem dispersi molekular (misalnya larutan bahan obat) dapat terjadi pemisahan bahan terlarut (kristalisasi atau pengedapan) melalui perubahan konsentrasi akibat penguapan bahan pelarut.
5. Perubahan perbandingan hidratasi
Melalui pengambilan atau pelepasan cairan dapat mempengaruhi perbandingan hidratasi senyawa sekaligus sifatnya secara nyata.7
B. Stabilitas Farmakologi
Aktivitas senyawa bioaktif disebabkan oleh interaksi antara molekul obat dengan bagian molekul dari obyek biologis yaitu resptor spesifik. Untuk dapat berinteraksi dengan reseptor spesifik dan menimbulkan aktivitas spesifik, senyawa bioaktif harus mempunyai stuktur sterik dan distribusi muatan yang spesifi pula. Dasar dari aktivitas bioogis adalah proses-proses kimia yang kompleks mulai dari saat obat diberikan sampai terjadinya respons biologis.
Fasa-fasa yang mempengaruhi aktivitas obat
1. Fasa farmasetik
Fasa ini menentukan ketersediaan farmasetik yaitu ketersediaan senyawa aktif untuk dapat diabsorpsi oleh sistem biologis. Untuk dapat diabsorpsi senyawa obat harus dalam bentuk
molekul dan mempunyai lipofilitas yang sesuai. Bentuk molekul senyawa dipengaruhi oleh nilai pKa dan pH lingkungan (lambung pH= 1-3 dan usus pH = 5-8).
Pada fasa I selain sifat molekul obat, seperti kestabilan terhadap asam lambung dan larutan dalam air, formulasi farmasetis dan bentuk sediaan yang digunakan juga penting untuk aktivitas obat.
2. Fasa Farmakokinetik
Meliputi proses fasa II dan fasa III. Fasa II adalah proses absorpsi molekul obat yang mengahasilkan ketersediaan biologis obat, yaitu senyawa aktif dalam cairan darah (Ph = 7,4) yang akan didistribusikan ke jaringan atau organ tubuh. Fasa III adalah fasa yang melibatkan proses distribusi, metabolisme dan ekresi obat, yang menentukan kadar senyawa aktif pada kompartemen tempat reseptor berbeda. Fasa I, II dan III menentukan kadar obat aktif yang dapat mencapai jaringan target.
3. Fasa Farmakodinmik
Meliputi proses fasa IV dan fasa V. Fasa IV adalah tahap interaksi molekul senyawa aktif dengan tempat aksi spesifik atau reseptor pada jaringan target, yang dipengaruhi oleh ikatan kimia yang terlibat. Fasa V adalah induksi rangsangan, dengan melalui proses biokimia, menyebabkan terjadinya respons biologis.
C. Stabilitas Kimia
Stabilitas kimia suatu obat adalah lamanya waktu suatu obat untuk mempertahanakan integritas kimia dan potensinya seperti yang tercantum pada etiket dalam batas waktu yang ditentukan. Pengumpulan dan pengolahan data merupakan langkah menentukan baik buruknya
sediaan yang dihasilkan, meskipun tidak menutup kemungkinan adanya parameter lain yang harus diperhatikan. Data yang harus dikumpulkan untuk jenis sediaan yang berbeda tidak sama, begitu juga untuk jenis sediaan sama tetapi cara pemberiannya lain. Jadi sangat bervariasi tergantung pada jenis sediaan, cara pemberian, stabilitas zat aktif dan lain-lain.
Data yang paling dibutuhkan adalah data sifat, kimia, kimiafisik, dan kerja farmakologi zat aktif (data primer), didukung sifat zat pembantu (data sekunder). Secara reaksi kimia zat aktif dapat terurai karena beberapa faktor diantaranya ialah, oksigen (oksidasi), air (hidrolisa), suhu (oksidasi), cahaya (fotolisis), karbondioksida (turunnya pH larutan), sesepora ion logam sebagai katalisator reaksi oksidasi. Jadi jelasnya faktor luar juga mempengaruhi ketidakstabilan kimia seperti, suhu, kelembaban udara dan cahaya.
Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Stabilitas Kimia
Masing-masing bahan tambahan baik yang memiliki efek terapetik atau non terapetik dapat mempengaruhi stabilitas senyawa aktif dan sediaan. Faktor kondisi lingkungan yang utama yang dapat mengurangi stabilitas termasuk di dalamnya Paparan temperatur yang ekstrim, cahaya, kelembaban dan CO2. Faktor utama dari bentuk sediaan yang dapat mempengaruhi
stabilitas obat, termasuk ukuran partikel, pH, komposisi sistem pelarutan, kompatibilitas anion dan kation, kekuatan larutan ionik, kemasan primer, bahan tambahan kimia yang spesifik dan ikatan kimia dan difusi dari obat dan bahan tambahan. Dalam berbagai bentuk sediaan reaksi-reaksi ini dapat mengakibatkan rusaknya kandungan zat aktif, antara lain adalah
1. Hidrolisis
Ikatan amida juga dpt terhidrolisa meskipun kecepatan hidrolisanya lebih lambat disbanding ester. Sebagai contoh prokain akan terhidrolisa apabila di autoklaf, tetapi senyawa prokainamid tidak terhidrolisa.
Gugus laktam dan azometin (imine) dalam benzodiazepine juga dapat tehidrolisis. Faktor kimia yang dapat menjadi katalis dalam reaksi hidrolisi adalah pH dan senyawa kimia tertentu (contohnya dextrose dan tembaga dalam kasus hidrolisa ampisilin)
2. Epimerisasi
Senyawa tetrasiklin paling umum mengalami epimerisasi. Reaksi terjadi dengan cepat ketika obat dilarutkan dan terpapar dg pH lebih dari 3, mengakibatkan terjadinya perubahan sterik pd gugus dimetilamin. Bentuk epimer dari tetrasiklin seperti epitetrasiklin tidak memiliki aktifitas anti bakteri.
3. Dekarboksilasi
Beberapa asam senyawa asam karboksilat terlarut seperti para-amini salisilic acid dapat kehilangan CO2 dari gugus karboksil ketika dipanaskan. Produk urainya memiliki potensi
farmakologi yang rendah. Beta-keto dekarboksilasi dpt terjadi pada beberapa antibiotik yg memiliki gugus karbonil pada beta karbon dari asam karboksilat atau anion karboksilat. Dekarboksilasi akan terjadi pada beberapa antibiotik : Carbenicillin sodium, Carbenicillin free acid, Ticarcillin sodium, Ticarcillin free acid6
4. Dehidrasi
Dehidrasi yg dikatalisis oleh asam pd gol tetrasiklin menghasilkan senyawa epianhidrotetrasiklin, senyawa yg tdk memiliki efek anti bakteri dan memiliki efek toksisitas
5. Oksidasi
Struktur molekular yang dapat mudah teroksidasi adalah gugus hidroksil yang terikat langsung pada cincin aromatik (contoh pd katekolamin dan morfin), gugus dien terkonjugasi (vit A dan asam lemak tak jenuh), cicin heterosiklik aromatik, gugus turunan nitroso dan nitrit dan
aldehid (flavoring). Produk hasil oksidasi biasanya memiliki efek terapetik lebih rendah. Identifikasi secara visual bisa terlihat pada perubahan warna contohnya pada kasus efineprin. Oksidasi dapat dikatalisa oleh pH ion logam contohnya tembaga dan besi, paparan terhadap oksigen, UV.7
6. Dekomposisi fotokimia
Paparan pada UV dapat menyebabkan oksidasi (foto oksidasi) dan fotolisis pada ikatan kovalen. Nipedipin, nitroprusin, ribovlavin, dan fenotiazin sangat tidak stabil terhadap foto oksidasi.
7. Kekuatan Ion
Efek dari jumlah elektrolit yang terlarut terhadap kecepatan hidrolisis dipengaruhi oleh kekuatan ion pada interaksi inter ionik. Secara umum konstanta kecepatan hidrolisis berbanding tebalik dengan kekeuatan ion dan sebaliknya dengan muatan ion, sebagai contoh obat-obat kation yang diformulasikan dengan bahan tambahan anion.8
8. Perubahan Nilai pH
Degradasi dari banyak senyawa obat dalam larutan dapat dipercepat atau diperlambat secara ekponensial oleh nilai pH yg naik atau turun dari rentang pH nya. Nilai pH yang di luar rentang dan paparan terhadap temperatur yang tinggi adalah faktor yang mudah mengkibatkan efek klinik dari obat secara signifikan, akibat dari reaksi hidrolisis dan oksidasi. Larutan obat atau suspensi obat dapat stabil dalam beberapa hari, beberapa minggu, atau bertahun-tahun pada formulasi aslinya, tetapi ketika dicampurkan dengan larutan lain yg dapat mempengaruhi nilai pH nya, senyawa aktif dapat terdegradasi dalam hitungan menit.
Sistem pH dapar yang biasanya terdegradasi dari asam atau basa lemah dan garamnya biasanya ditambahkan ke dalam sediaan cair ditambahkan untuk mempertahankan pHnya pada
rentang dimana terjadinya degradasi obat minimum. Pengaruh pH pada kestabilan fisik sistem dua fase contohnya emulsi juga penting, sebagai contoh kestabilan emulsi intravena lemak dirusak oleh pH asam.
9. Interionik
Kelarutan dari muatan ion yg berlawanan tergantung pada jumlah muatan ionnya dan ukuran molekulnya. Secara umum ion2 polivalen dengan muatan berlawanan bersifat inkompatibel. Jadi inkompatibilitasnya lebih mudah terjadi dengan penambahan sejumlah besar ion dengan muatan yang berlawanan.8
10. Kestabilan bentuk padat
Reaksi pada kondisi padat relatif bersifat lambat, kecepatan degradasinya dikarakterisasi sesuai dengan kecepatan kinetik orde 1 atau sesuai dengan kurva signoid. Sehingga obat-obat berbentuk padat dengan titik leleh yang rendah tidak boleh dikombinasikan dengan bahan kimia lain yang dapat membentuk campuran uetectic.
Pada kondisi kelembaban yang tinggi, kecepatan dekomposisinya berubah sesuai dengan kecepatan kinetik orde nol, karena kecepatan dekomposisinya diatur secara relatif oleh fraksi kecil dari obat yang muncul pada larutan jenuh yang letaknya pada permukaan atau atau di dalamnya.1
11. Temperatur
Secara umum kecepatan reaksi kimia meningkat secara eksponensial setiap kenaikan 10 derajat suhu. Faktor nyata yg mengakibatkan kenaikan kecepatan reaksi kimia ini adalah karena aktifasi energi. Waktu simpan obat pd suhu ruang biasanya akan berkurang ¼ atau 1/25 dari waktu simpan di dalam refrigrator. Temperatur dingin juga dapat mengakibatkan ketidakstabilan. Sebagai contoh refrigerator dapat mengkibatkan kenaikan viskositas pada sediaan cair dan
menyebabkan supersaturasi pada kasus lain, dingin atau beku dapat merubah ukuran droplet pd emulsi, dapat mendenaturasi protein atau pada kasus tertentu dapat menyebabkan kelarutan beberapa polimerik obat dapat berkurang.
E. Stabilitas Mikrobiologi
Stabilitas mikrobiologi suatu sediaan adalah keadaan di mana tetap sediaan bebas dari mikroorganisme atau memenuhi syarat batas miroorganisme hingga batas waktu tertentu. 5 Terdapat berbagai macam zat aktif obat, zat tambahan serta berbagai bentuk sediaan dan cara pemberian obat. Tiap zat, cara pemberian dan bentuk sediaan memiliki karakteristik fisika-kimia tersendiri dan umumnya rentan terhadap kontaminasi mikroorganisme dan/atau memang sudah mengandung mikroorganisme yang dapat mempengaruhi mutu sediaan karena berpotensi menyebabkan penyakit, efek yang tidak diharapkan pada terapi atau penggunaan obat dan kosmetik.
Oleh karena itu farmakope telah mengatur ketentuan mengenai kandungan mikroorganisme pada sediaan obat maupun kosmetik dalam rangka memberikan hasil akhir berupa obat dan kosmetika yang efektif dan aman untuk digunakan atau dikonsumsi manusia. Stabilitas mikrobiologi diperlukan oleh suatu sediaan farmasi untuk menjaga atau mempertahankan jumlah dan menekan pertumbuhan mikroorgansme yang terdapat dalam sediaan tersebut hingga jangka waktu tertentu yang diinginkan.
Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Stabilitas Mikrobiologi
Stabilitas mikrobiologi suatu sediaan dapat dipengaruhi oleh beberap factor, antara lain: 1. Faktor Sifat Fisika-Kimia Zat aktif dan Zat tambahan
Sifat fisika kimia zat aktif maupun zat tambahan dapat mempengaruhi stabilitas mikrobiologi sediaan. Zat yang bersifat higroskopik atau hidrofilik rentan terhadap kontaminasi
mikroorganisme. Hal ini berhubungan dengan adanya air yang merupakan media pertumbuhan bagi mikroorganisme.
2. Faktor Kontaminasi dari Bahan Baku dan Proses
Bahan baku alami dalam bantuk air yang bebas serbuk atau granula dapat menjadi tempat tumbuhnya mikroorganisme, virus atau pun toksin mikroba. Analisa terhadap bahan-bahan ini dapat menunjukkan keberadaan bakteri, spora Clostridium, Staphylococci, kapang dan khusunya toksin fungi/jamur.
Kemungkinan keberadaan mereka mungkin sudah ada semenjak tahap persiapan produksi. Bahan alami yang diekstrak, diproduksi maupun disediakan dalam bantuk cair juga rentan terhadap kontaminasi mikroorganisme. Cara pengawetan yang tidak tepat ketiga digunakan utuk menghasilkan produk dalam bentuk larutan, disperse atau pun emulsi dapat mendukung pertumbuhan mikroorganisme Gram negative seperti Enterobacter spp., E. coli, Citrobacter spp., Pseudomonas sppdan lainnya
F. Stabilitas Toksikologi
Stabilitas toksikologi adalah ukuran yang menujukkan ketahanan suatu senyawa/bahan akan adanya pengaruh kimia, fisika, mikrobiologi dan farmakologi yang tidak menyebabkan peningkatan toksisitas secara signifikan. Efek toksik dapat dibedakan, menjadi :
1. Efek toksik akut, mempunyai korelasi langsung dengan absorpsi zat toksik
2. Efek toksik kronis, zat toksik dalam jumlah kecil diabsorpsi sepanjang jangka waktu lama, terakumulasi, mencapai konsentrasi toksik akhirnya timbul keracunan.
Toksisitas jangka panjang, efek toksik baru muncul setelah periode waktu laten yang lama sebagai contoh kerja karsinogenik dan mutagenik. Penggolongan toksikologi dengan cara lain berdasarkan jenis zat dan keadaan yang mengakibatkan kerja toksik, yaitu : kerja / efek tidak
diinginkan, keracunan akut pada dosis berlebih, pengujian terhadap toksisitas dan toleransi pada fase praklinik.
Zat kimia disebut xenobiotik ( xeno = asing), dimana setiap zat kimia baru harus diteliti sifat-sifat toksiknya sebelum diperbolehkan penggunaannya secara luas. Adapun faktor-faktor yang menyebabkan toksisitas adalah :
1. Dosis
Dosis menentukan apakah suatu zat kimia adalah racun. Untuk setiap zat kimia, termasuk air, dapat ditentukan dosis kecil yang tidak berefek sama sekali atau dosis besar sekali yang dapat menimbulkan keracunan dan kematian.
2. Faktor bahan penyusun a. stabilitas bahan aktif b. bahan pembantu
a) Dapar
Merupakan suatu campuran asam lemah dengan garamnya atau basa lemah dengan garamnya. tujuannya adalah untuk mempetahankan ph, meningkatkan stabilitas obat, meningkatkan kelarutan obat, efek terapetik. Kriteria pemilihan dapar, yaitu :
(a) dapar mempunyai kapasitas yang memadai dalam kisaran pH yang dinginkan (untuk mempertahankan stabilitas obat maka daparnya kecil)
(b) dapar harus aman secara biologis
(c) dapar tidak mempunyai efek merusak stabilitas produk (d) memperbaiki rasa dan warna yang dapat diterima
b) Pengawet
Kemungkinan kontaminasi selama pembuatan, penyimpanan dan penggunaan. Sumber kontaminan; berasal dari manusia, bahan obat, bahan tambahan, lingkungan, alat-alat dan bahan pengemas. Faktor-faktor yang mempengaruhi aktivitas pengawet:
(a) Koefisien distribusi liphoid-air yang dipilih pengawet yang larut
(b) Harga pH karena pengawet yang dapat menimbulkan aktivitas adalah pengawet yang tidak terdisosiasi atau terdapat dalam bentuk molekul yang dapat menembus membran
(c) Konsentrasi, ada yang menghambat pertumbuhan dan juga mematikan sel (d) Suhu, dengan kenaikan suhu berarti terjadi kenaikan aktivitas pengawet
Syarat memilih bahan pengawet, yaitu perlu dipilih bahan yang dapat tersatukan secara fisiologis, tidak toksik, alergi dan sensibilisasi, yang kesemuanya tergantunng dosis, dapat tercampur dengan bahan aktif dan bahan tambahan termasuk wadah dan tutup, tidak berbau dan tidak berasa, efektif sebagai bakteriostatik atau bakterisid, fungiostatik atau fungisid serta cukup larut dalam pembawa hingga mencapai konsentarsi yang memadai. 11
c) Antioksidan
Terjadinya oksidasi karena dipengaruhi oleh :
1) Harga pH semakin tinggi harga pH semakin rendah potensial redoks sehingga oksidasinya semakin lancar
2) Cahaya sebab cahaya mengandung energi oton yang dapat meningkatkan atau mempercepat proses oksidasi, maka molekul-molekul obat semakin reaktif
3) O2 atau kandungan O2 akan meningkatkan proses oksidasi
Pertimbangan-pertimbangan dalam memilih antioksidan antara lain adalah harus efektif pada konsentrasi yang menurun, tidak toksik, tidak merangsang, dan tidak menimbulkan OTT, larut dalam pembawa dan dapat bercampur dengan bahan lainnya.
3. Faktor luar. a. cara pembuatan b. bahan pengemas
Terbagi atas 2, yaitu bahan pengemas primer yaitu bahan pengemas yang langsung bersentuhan atau kontak dengan sediaan (wadahnya), dan bahan pengemas sekunder, yaitu bahan pengemas yang tidak bersentuhan langsung dengan sediaan. Syarat dalam pemilihan bahan pengemas antara lain adalah :
(a) melindungi preparat dari keadaan lingkungan (b) tidak boleh bereaksi dengan produk
(c) tidak boleh memberikan rasa atau bau paa produk (d) tidak toksik
(e) disetujui oleh lembaga kesehatan dunia
(f) harus memenuhi tuntunan tahan banting yang sesuai (g) mudah mengeluarkan isi
(h) menarik
4. kondisi penyimpanan yang meliputi suhu, tekanan, kelembapan dan cahaya.
Suhu penyimpanan sediaan harus dijelaskan karena menyangkut aspek stabilitas dan masa kadaluwarsa sediaan. Suhu penyimpanan menurut farmakope indonesia terdiri dari:
(b) Sejuk adalah penyimpanan pada suhu antara 8°C dan 15°C.
(c) Suhu Kamar adalah penyimpanan pada suhu ruang kerja. Suhu kamar terkendali adalah suhu yang diatur antara 15°C dan 30°C.
(d) Hangat adalah penyimpanan pada suhu antara 30°C dan 40°C. (e) Panas berlebih adalah penyimpanan pada suhu di atas 40°C.
Perlindungan dari pembekuan selain resiko kerusakan kemasan (wadah), pembekuan suatu sediaan (artikel) dapat menyebabkan kehilangan kekuatan / potensi, atau merusak dan mengubah sifat sediaan. Pada etiket / label kemasan harus dicantumkan petunjuk untuk melindungi sediaan / artikel dari pembekuan. Penyimpanan di bawah kondisi tidak khusus jika tidak ada petunjuk
khusus penyimpanan atau pemabatasan dalam monografi, maka kondisi penyimpanan termasuk perlindungan terhadap kelembapan, pembekuan dan panas berlebihan.
Uji stabilitas sediaan di bagi menjadi beberapa cara yaitu : 1. Menurut WHO
WHO adalah salah satu badan PBB yang bertindak sebagai koordinator kesehatan umum
Uji stabilitas menurut WHO
Menurut WHO Q1A tidak sesuai untuk di gunakan secara universal karena tidak
memperhatikan iklim ekstrim di banyak negara
Dokumen hanya berlaku untuk obat baru dan bentuk sediaanya,tidak
memperhatikan obat dan sediaan yang sudah beredar di negara-negara anggota WHO (established )
1. Cara pengujian dengan tanpa memperhatikan pengaruh cahaya
Semua zat di ekspose 30 hari pada kondisi udara suhu 500c dan100 %RH
Jika pada periode pengujian ini tidah terdeteksi adanya degradasi lanjutkan denga
suhu di naikkan sampai 700C selama 3-7 hari lagi. Uji hasil degradasi
menggunakan TLC, sedangkan zat tidak terurai dengan analisa semikuantitafif 2. Rekomendasi dokumen WHO
Untuk produk yang dipasarkan secara global diuji menurut kondisi zona iklim IV Real time dengan kondisi sedekat mungkin dengan keadaan sistem distribusi (
minimal 12 bulan )
Uji dipercepat 40oC+-200c/17%RH+-5%/6 bulan atau 3 bulan pada 45o-50oCdan
RH75 %
Zona iklim 2 uji dipercepat 40oC+-20C/75%RH+-5%/3bulan atau disarankan 6
bulan jika barang aktif kurang stabil atau untuk produk di mana jumlah data tersedia terbatas. Alternatif tidak lebih dari 150 C diatas suhu penyimpanan jangka panjang dan kondisi lembab yang relevan.
Uji stabilitas sediaan cair disarankan pada suhu yang lebih rendah misalnya > 0
-10 sampai - 200C siklus freeze-thaw dan kondisi pendinginan 2-8 C. Ekspose terhadap cahaya juga memungkinkan.
Pengujian dilakukan pada 3 batch kecuali jika barang aktif digunakan sangat
stabil.batch harus representative mewakili proses manufaktur dan dibuat dengan skalapilot atau skala produksi penuh
Bacth produksi harus pula diuji setiap bacth selang tahun untuk skala yang stabil
kecuali perubahan besar dari produk misalnya formula atau proses / metode manufaktur.
Bacth untuk uji stabilitas harus terinci, nomor bacth, tanggal manufaktur, ukuran
bacth, kemasan dan sebagainya 3. Pengambilan sampel untuk produk baru
Metode penentuan harus indikatif terhadap stabilitas yang digunakan untuk
mengakuantifasi hasil urai dan zat terurai harus spesifik dan sensitifitas cukup.
Metode aplikasi harus sesuai untuk menjamin eksifien masih efektif dan tidah
berubah selama masa simpan yang diusulkan
Suatu produk dinyatakan stabil jika tidak menunjukkan degradasi bersama, tidak
terjadi perubahan fisika, kimia, mikrobiologi, sifat biologi dan produk tetap dalam batas spesifikasi, release atau simpan.
Hasil uji stabilitas di tampilkan dalam bentuk tabel
Report studi harus termasuk informasi design studi, hasil dan kesimpulan,
evaluasi stabilitas, rekomendasi untuk kondisi penyimpanan dan usia guna terkait dengan formulasi tertentu dan metode produksi.
Beberapa ekstrapolasi data real time bila ditunjang data uji dipercepat dapat pula
berguna.
2. Uji stabilitas menurut ICH
ICH ( international conference on harmonization) adalah konferensi internasional mengenai harmonisasi.
Kehilangan 5% potensi dari kadar awal 1 batch Bila hasil urai < dari nilai batas spesifikasi Produk melewati batas pH-nya
Disolusi melewati batas spesifikasi untuk 12 kapsul/tablet
Gagal memenuhi spesifikasi penampilan dan sifat-sifat fisika seperti warna,
pengerasan,dsb
Q1B (PHOTOSTABILITY TESTING)
Pengujian bahan berkhasiat
Pengujian produk formulasi di luar kemasan langsung
Pengujian sediaan jadi dalam kemasan langsung jika ada gejala fotostabilitas Pengujian sediaan jadi dalam kemasan yang akan dipanaskan.
Pengujian pada uji stabilitas sediaan menurut ICH
Bahan aktif : 2 fase yaitu degradasi stess dan uji konfermasi
Sediaan farmasi : produk diexpose penuh, produk dalam kemasan primer, produk
dalam kemasan di pasarkan 3. Uji stabilitas sediaan menurut CPOB
Cara Pembuatan Obat Yang Baik (CPOB) menyangkut seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu dan bertujuan untuk menjamin bahwa produk obat dibuat senantiasa memenuhi persyaratan mutu yang telah ditentukan sesuai dengan tujuan penggunaannya Pada pembuatan obat, pengawasan menyeluruh adalah sangat esensial untuk menjamin bahwa konsumen menerima obat yang bemutu tinggi. Pembuatan secara sembarangan tidak dapat dibenarkan bagi obat yang digunakan untuk menyelamatkan jiwa atau memulihkan atau
memelihara kesehatan.Cara. .Bagian dari sistem pemastian mutu yang mengatur dan memastikan obat diproduksi dan mutunya dikendalikan secara konsisten sehingga produk yang dihasilkan memenuhi persyaratan mutu yang ditetapkan
1.2 Tujuan
a. Mengetahui pengertian uji stabilitas sediaan obat
b. Menerangkan faktor-faktor yang mempengaruhi kestabilan suatu zat.
BAB III KESIMPULAN
1. Uji stabilitas menurut WHO , CPOB dan ICH secara singkat dapat didefinisikan sebagai suatu ketentuan bagi industry farmasi yang di buat untuk memastikan agar mutu obat yang dihasilkan sesuai dengan tujuan dan penggunaanya.
2. .Uji stabilitas sangat penting untuk mengetahui keadaan suatu obat tersebut aman atau tidak, dapat bertahan lama atau tidak sehingga dapat disimpan dalam jangka waktu yang lama tanpa menurunkan khasiat obat.
3. WHO merupakan badan PBB yang bertindak sebagai coordinator kesehatan umum, sedangkan ICH lebih kepada harmonisasinya dimana pengujian hanya pada bahan berkhasiat dan sediaan farmasi. CPOB sendiri meliputi semua aspek produksi dan pengendalian mutu serta pengawasan secara menyeluruh.
Daftar Pustaka
- Moechtar , 1989, Farmasi fisik : Bagian larutan dan system disperse, gadjah mada university. Press Jogjakarta.
- Staff.ui.ac.id/../uji stabilitas dipercepat kuliah s2 terna,2007pdf - www.scibd.com/doc/94125708/cpob
- Ghanis chemisty blog :uji stabilitas obat - Materi kuliah stabilitas obat
