Mikrokapsul Ibuprofen dengan Penyalut Polipaduan Kitosan dan
Polikaprolakton
Emil Budianto, Lulu Restiana
Departemen Kimia, FMIPA UI, Kampus UI Depok 16424 emilb@ui.ac.id
lulu.restiana@ui.ac.id
Abstrak
Ibuprofen merupakan obat nonsteroid dan anti inflamasi yang digunakan untuk meredakan rematik. Ibuprofen harus dikonsumsi berulang kali untuk mendapatkan dosis yang sesuai sehingga kemampuan obat menjadi efektif. Konsumsi ibuprofen yang terus menerus ini menyebabkan efek yang merugikan karena dapat ,mengiritasi lambung. Sistem pengantaran obar dengan pelepasan terkendali dapat menjadi solusi untuk mengurangi efek yang merugikan dari ibuprofen. Pengantaran obat dengan pelepasan terkendali ini dilakukan dengan proses mikroenkapsulasi obat menggunakan polimer biodegradable yang nontoksis di dalam tubuh. Penelitian ini menggunakan kitosan dan polikaprolakton (PCL) sebagai dinding mikrokapsul ibuprofen. Penelitian ini menggunakan variasi komposisi. Pada penelitian ini, dihasilkan enkapsulasi yang paling terbesar terdapat pada komposisi Kitosan/PCL 60:40 dengan persen sebesar 74,36%. Uji disolusi menyatakan bahwa pada pH 1,3 pelepasan ibuprofen lebih kecil dibandingkan pada pH 7,4. Hal ini karena pada pH 1,3, kitosan mengalami swelling. Pengamatan dengan SEM memperlihatkan bahwa pelepasan terjadi karena proses difusi.
Abstract
Ibuprofen is a nonsteroidal and anti-inflamatory drug (NSAID) for rheumatic disease that must be consumed frequently to get the terapheutic effect. This frequently consumsion cause the bad effect because the drug can iritate the stomach. Controlled drug delivery system can be the solution to minimalize the bad effect of ibuprofen. The controlled drug delivery system is processed by microencapsulation the drug with the biodegradable and nontoxic polymer. This experiment, use chitosan and polikaprolactone (PCL) as the wall of ibuprofen microcapsules. The variation of this study is the differences of chitosan and PCL composition. The result is the best encapsulasion occurred in chitosan/PCL 60:40 with the exact number 74,36%. The dissolution test tells that in pH 1,3 the released of ibuprofen is significantly less than in pH 7,4 because in the acidic condition chitosan do the swelling. The observation with SEM shows that the released occured because of the diffusion of the drug.
Keywords: Polyblend, microcapsules, chitosan, PCL.
1. PENDAHULUAN
Perkembangan industri polimer semakin pesat seiring dengan kemajuan teknologi. Dalam beberapa dekade ini, polimer sering digunakan untuk kelengkapan biomedis seperti penyediaan alat-alat kedokteran, penyediaan organ buatan, benang operasi, sampai kepada sistem pengantaran obat. Hal ini karena beberapa polimer memiliki biostabilitas yang tinggi sehingga dapat digunakan untuk penggunaan jangka panjang, seperti untuk organ buatan. Penelitian ini mempelajari kemampuan polimer sebagai sistem pengantar obat dengan pelepasan secara terkendali. Hal ini terkait dengan ketertarikan para peneliti sekarang ini untuk dapat memberikan pengobatan yang tepat sasaran dan dosis, sehingga obat yang diberikan tidak berdampak buruk kepada kesehatan pasien. Pengobatan untuk banyak jenis penyakit, memerlukan pemberian bermacam jenis obat
kepada tubuh pasien. Selain itu, kebanyakan, obat yang diberikan mengandung dosis yang lebih besar dari yang dibutuhkan karena besarnya fraksi obat yang tereksresi sebelum fungsinya didapatkan. Akhirnya, pasien mengalami dua kondisi sekaligus, yaitu kondisi overdosis dan kondisi defisiensi obat pada organ sasaran. Kondisi lainnya yang mungkin akan dialami pasien adalah kondisi pada saat terjadi komplikasi obat jenis tertentu terhadap organ yang dilewati obat tersebut, misalnya organ lambung yang akan mengeluarkan asam lambung berlebih sehingga dapat menyebabkan luka lambung atau tukak lambung pada pasien. Selain itu, beberapa obat memerlukan dosis berulang. Hal tersebut menjadi alasan diperkenalkannya sistem yang dapat dengan perlahan melakukan pelepasan obat, sehingga pelepasan obat menjadi lebih terkendali, berkepanjangan, dan tidak terjadi secara terpusat di satu organ tertetu. Sistem pelepasan obat seperti ini diharapkan dapat menjadi solusi yang tepat untuk pengobatan beberapa penyakit, contohnya seperti
pada pelepasan ibuprofen ke sistem peredaran darah.
Tiga pendekatan untuk mengupayakan polimer sebagai pembawa obat dengan pelepasan secara terkendali, diantaranya: (1) penggunaan membran polimer sebagai pembatas difusi terkendali, (2) kerja dengan polimer yang padat dan mempunyai biodegradabilitas untuk menghasilkan obat tersalut dengan pelepasan terkendali, (3) penggunaan obat yang terikat secara kimia dengan polimer yang larut air[1].
Penelitian-penelitian sebelumnya telah menjelaskan tentang penyalut obat dari jenis poli(asam laktat) (PLA) dan Polikaprolakton (PCL) [2], [3], [4] yang menunjukkan bahwa semakin tinggi jumlah PCL, efisiensi enkapsulasi semakin besar. Hal tersebut karena PCL mempunyai morfologi yang lebih teratur dibandingkan dengan PLA, sehingga pada akhir pengadukan, obat yang terperangkap semakin banyak. Selain itu, jumlah obat yang terperangkap akan keluar dengan jumlah yang sangat kecil [3]. Kristalinitas dari PCL juga berpengaruh terhadap efek degradasi mikrokapsul secara perlahan. Hal ini karena polimer dengan kristalinitas yang lebih tinggi akan mampu menahan sifat fisiknya dengan lebih lama [2].
Kitosan merupakan polimer alam yang semikristalin [5] dan sering diaplikasikan untuk adsorben karena mempunyai kemampuan swelling yang tinggi [6]. Selain itu, kitosan mempunyai karakteristik yang menarik untuk aplikasi biomedis, yaitu: minimalnya reaksi tubuh terhadap kitosan, dapat menjadi antibakterial alami, mempunyai kemampuan untuk berlipat menjadi geometri yang bervariasi dan dapat membentuk seperti struktur berpori [7].
Kitosan mempunyai biodegradabilits tinggi dan toksisitas rendah, bahkan dapat dikatakan sebagai senyawa nontoksik [8]. Berbagai turunan dari kitosan juga sering digunakan dalam berbagai aplikasi teknik jaringan seperti untuk kulit, tulang, kartilage, liver, saraf dan pembuluh darah[7]. Penelitian lainnya menerangkan bahwa kitosan dapat diaplikasikan untuk bidang pengantar obat secara terkendali [9], [10], terutama dengan adanya kemampuan swelling kitosan yang semakin besar pada pH rendah atau asam [6]. Hal itu memungkinkan obat yang tersalut dengan kitosan tidak tercerna di satu daerah pada organ pencernaan dengan suasana asam, terutama pada lambung. Hal ini menjadi penting untuk pengantar obat, terutama untuk obat yang dapat mengiritasi lambung. Lebih jauh lagi, kitosan dapat pula dipadukan, baik dengan polimer alam lain maupun dengan polimer sintetis [7]. Sebagai contoh, kitosan yang dipadukan dengan poli(etilen oksida) (PEO) dapat digunakan untuk mengembangkan sistem pengantar obat yang mempunyai swelling yang sensitif terhadap pH dan sifat pelepasan obat. Hal inilah yang menarik perhatian untuk melakukan penelitian tentang
sistem pengantar obat secara terkendali dengan mikrokapsul yang terbuat dari kitosan dan PCL.
2. METODE PENELITIAN
Material dan Bahan Kimia. Polikaprolakton didapat dari Aldrich Chemistry USA dengan berat molekul rata-rata 45.000 g/mol. Kitosan serbuk yang diperoleh dari dari PT. Biotech Surindo dengan berat molekul rata-rata 200.000 g/mol dan derajat deasetilasi 85%. Ibuprofen berupa serbuk putih. KH2PO4(Merck Germany), K2HPO4 (Merck
Germany), NaCl (Merck Germany), HCl (Merck Germany), dan Asam asetat glasial (Merck Germany).
Pembuatan Mikrokapsul. pembuatan mikrokapsul dimulai dengan membuat larutan kitosan dan larutan polikaprolakton pada fasa yang berbeda. Kitosan sebanyak 1 g dilarutkan ke dalam 100 mL asam asetat 0,5 M hingga didapatkan larutan kitosan 1%. Larutan polikaprolakton dibuat dengan melarutkan masing-masing 0,1 g, 0,2 g, dan 0,3 g dalam 100 mL asam asetat glasial. Larutan polikaprolakton ini dibuat dengan bantuan pengadukan dengan magnetic stirrer selama 1 jam. Larutan yang didapatkan berupa larutan polikaprolakton 0,1%, 0,2%, dan 0,3%. Pembuatan polipaduan dengan komposisi 80% kitosan dilakukan dengan menambahkan 4 mL larutan kitosan 1% ke dalam 10 mL PCL 0,1%, sedangkan untuk komposisi 75%, 60%, dan 50% kitosan dilakukan dengan menambahkan 3 mL larutan kitosan 1% masing-masing ke dalam 10 mL PCL 0,1%, 0,2%, dan 0,3%.
Proses drug loading yang dilakukan sebesar 2,5%. Pengadukan dilakukan dengan kecepatan 900 rpm. Pengendapan mikrokapsul ibuprofen akan terjadi setelah dilakukan penambahan air secara perlahan. Mikrokapsul dapat disaring dan dikeringkan pada suhu ruang.
Uji Efisiensi Mikrokapsul. Penentuan efisiensi enkapsulasi dilakukan dengan pengukuran absorbansi dengan spektrofotometer UV-VIS terhadap sampel. Sebanyak 25 mg sampel mikrokapsul dari tiap variasi ditimbang dan digerus hingga halus. Sampel dilarutkan dalam 50 mL buffer fosfat pH 7,4 dan diaduk dengan stirrer selama 60 menit. Setelah itu, disaring dan filtratnya diencerkan 20 kali. Dilakukan juga pada pH 1,3.
%Efisiensi Enkapsulasi= W0-Wt W0
X 100% Dengan, W0 = masa awal obat (g)
Uji Disolusi Mikrokapsul Ibuprofen. Uji disolusi dilakukan pada mikrokapsul dengan efisiensi terbaik. Sebanyak 200 mg mikrokapsul yang akan diuji direndam dalam 500 mL buffer fosfat pH 7,4 selama 55 jam dengan pengadukan menggunakan stirrer bar. Sampel yang diambil berupa filtrat dan kemudian diencerkan 10 kali dan diukur dengan spektrofotometer UV-VIS. Hal serupa dilakukan juga pada pH 1,3.
Pengamatan dengan Particle Size Analyzer (PSA). Particle Size Analyzer (PSA) yang digunakan untuk melihat ukuran mikrosfer adalah tipe LS-100 Shimadzu. PSA yang digunakan memiliki rentang pengukuran pada skala mikron. Penentuan Morfologi dengan Instrumen SEM. Morfologi dari suatu polimer dapat dilihat dengan instrumen Scanning Electron Microscope (SEM). Sampel mikrokapsul yang akan dilihat morfologinya, dikeringkan terlebih dahulu hingga bebas dari air dan molekul lain yang mempunyai kemungkinan menguap pada saat elektron ditembakkan. Sampel diletakkan dalam wadah sampel yang berupa plat aluminium berlapis perekat dengan dua sisi berbahan dasar karbon. Sampel dilapisi dengan Au-Pd agar hasil lebih jelas.Morfologi sampel dapat diamati dengan menggunakan SEM dengan dengan tipe Fei Inspect F50 dengan tegangan 10 kV.
Karakterisasi dengan DSC dan FTIR. Pengamatan Tg dan Tm dilakukan dengan DSC-60A
Shimadzu SNC30504900173. FTIR yang digunakan adalah tipe Prestige-21 FTIR, Shimadzu.
3. HASIL DAN PEMBAHASAN
Pengamatan FTIR. Paduan antara kitosan dan PCL akan membentuk interaksi fisika berupa interaksi hidrogen yang dibuktikan dengan pengukuran FTIR. Gambar1 memperlihatkan hasil pengamatan FTIR dari kitosan, PCL, dan mikrokapsul. Kitosan merupakan suatu glukosamin. Hal ini terlihat dengan adanya puncak pada bilangan gelombang 3400 cm-1 dengan puncak lebar yang menunjukkan adanya overtone antara vibrasi streching dari O-H dan N-H. Puncak pada bilangan gelombang 3600 cm-1 yang mestinya tajam merupakan puncak dari O-H bebas pada kitosan. Kitosan juga memiliki C-H streching pada bilangan gelombang 2900 cm-1 dan C=O amida pada bilangan gelombang 1700 cm-1. PCL mempunyai C-H2 yang ditampilkan dengan puncak yang tajam
pada bilangan gelombang 2900 cm-1, sedangkan C=O terlihat pada 1725 cm-1 dengan puncak yang tajam. PCL juga mempunyai O-H dengan jumlah yang sedikit (ditunjukkan dengan intensitas yang kecil) yang terlihat pada bilangan gelombang 3400
cm-1. Hasil pengamatan IR yang dibuat oleh mikrokapsul menunjukkan adanya overtone sehingga terjadi pergeseran bilangan gelombang sehigga dihasilkan bilangan gelombang pada 2900-3500 cm-1. Bilangan gelombang lain yang mengalami perubahan terdapat pada bilangan gelombang 1725 cm-1, yaitu adanya pertambahan intensitas C=O amida pada kitosan. Ini disebabkan oleh adanya overtone dari C=O karbonil yang terdapat pada PCL. Dapat disimpulkan bahwa pada mikrokapsul terjadi interaksi fisik antara kitosan dan PCL, yaitu ikatan hidrogen antara OH dan NH dari kitosan dengan C=O dan OH pada PCL.
Gambar 1.a. Hasil FTIR PCL. b. Hasil FTIR Kitosan. c. Hasil FTIR Mikrokapsul Kitosan-PCL.
Pengamatan DSC. Pengamatan dengan DSC dapat menjelaskan temperatur yang dapat dihubungkan dengan sifat mekanik dari tiap sampel kitosan, PCL, dan mikrokapsul. Pada prinsipnya, bila kedua komponen benar-benar berpadu, akan terbentuk Tg
yang dapat diamati yang berada diantara kedua Tg
dari masing-masing komponen [11]. Hasil pengamatan menunjukkan bahwa PCL memiliki Tm
pada 62°C. Kitosanmemiliki puncak titik leleh (Tm)
yang endotermik pada 150°C, dan puncak eksotermik pada 314°C yang kemungkinan berhubungan dengan temperatur dekomposisi (Td)
kitosan yang telah dimulai dari 280°C. Pengamatan dengan DSC untuk kedua polimer ini tidak dapat menunjukkan Tg dari masing-masing polimer. Hal
ini karena kitosan merupakan polimer yang semikristalin dengan adanya ikatan hidrogen intramolekul dan intermolekul pada kitosan. Selain itu, kitosan juga mempunyai struktur yang amorf dengan adanya unit heterosiklik pada kitosan. DSC untuk PCL juga tidak menunjukkan adanya Tg
karena PCL mempunyai Tg pada suhu sekitar -60°C
sehingga tidak dapat dibaca pada DSC yang dipakai.
Perbedaan yang sangat terlihat pada mikrokapsul hasil sintesis, yaitu adanya pergeseran Tm PCL
sebanyak 15°C dan juga pergeseran Td kitosan
sebanyak 4°C. Pergeseran Tm dan Td ini disebabkan
karena adanya interaksi pada kedua polimer. Hasil DSC dari mikrokapsul diperlihatkan adanya perbedaan energi endotermik lagi yang terjadi pada
suhu 319°C. Hal ini mungkin dikarenakan pada suhu sekitar 300°C PCL telah mulai terdegradasi menjadi molekul lain dan energi dari dergadasi tersebut lebih dominan daripada energi dekomposisi kitosan yang eksotermik.
Gambar 2.Hasil Pengamatan DSC. Uji Efisiensi Mikrokapsul. Persen enkapsulasi tidak hanya dipengaruhi oleh besarnya konsentrasi kitosan yang ditambahkan tetapi dipengaruhi oleh rasio antara kitosan dan PCL yang ditambahkan. Hal ini berkaitan dengan ketebalan serta kekuatan yang dibentuk oleh kedua polimer yang dipadukan [11]. Pada pH 7,4 dan 1,3 diperoleh hasil enkapsulasi yang berbeda. Hal tersebut sangat dipengaruhi oleh keberadaan kitosan. Kitosan mempunyai kemampuan untuk swelling pada pH 1,3 sehingga ibuprofen tidak mudah dilepaskan pada pH tersebut.
Gambar 3.a. Grafik enkapsulasi pada pH 7,4.
b.
Grafik enkapsulasi pada pH1,3
Uji Disolusi. Hasil disolusi memperlihatkan bahwa pelepasan yang dilakukan oleh polipaduan kitosan-PCL adalah pelepasan terkendali. Hal tersebut terlihat dari Gambar 4. Gambar tersebut menunjukkan disolusi ibuprofen relatif stabil. Perbedaan antara pelepasan pada pH 7,4 dan pH 1,3 sangat signifikan pada mikrokapsul dari kitosan-PCL. Jika dibandingkan dengan penelitian [2], mikrokapsul dari kitosan–PCL lebih aman digunakan karena tidak terjadi lokalisasi pelepasan obat pada lambung.%Disolusi =[𝑪]𝒙𝒇𝒑𝒙 𝟏𝒈𝒓 𝟏𝟎𝟎𝟎𝒎𝒈𝒙 𝟏𝒍 𝟏𝟎𝟎𝟎𝒎𝒍𝒙𝑽 𝑾𝑬 𝒙𝟏𝟎𝟎% (3.4)
Dengan, WE = masa obat terenkapsulasi (g)
C = konsentrasi ibuprofen (ppm) fp = faktor pengenceran
Gambar 4.Grafik Disolusi Ibuprofen pada pH 1,3 dan pH 7,4
Cara pelepasan ibuprofen dapat dilihat dengan instrumentasi SEM. Hasil dari pengamatan SEM adalah bahwa pelepasan ibuprofen dengan penyalut yang terbuat dari kitosan-PCL adalah difusi.
Mikrokapsul setelah uji disolusi memperlihatkan bentuk yang sedikit mengalami degradasi, akan tetapi secara keseluruhan bentuk mikrokapsul masih dalam keadaan baik.
Gambar 5. a. mikrokapsul sebelum degradasi. b. mikrokapsul setelah degradasi
4. KESIMPULAN
Mikrokapsul ibuprofen dengan penyalut polipaduan kitosan-PCL telah berhasil dibuat. Hasil dari FTIR menunjukkan adanya interaksi hidrogen dari kedua polimer. Pengukuran dengan DSC memperlihatkan bahwa yang terjadi adalah paduan dari kedua polimer. Mikrokapsul dari kitosa-PCL lebih aman untuk lambung dibandingkan dengan mikrokapsul dari PLA-PCL karena kitosan pada lambung dapat mengalami swelling, sehingga ibuprofen dilepaskan dengan jumlah yang kecil. Hasil pengamatan dengan SEM menunjukkan cara pelepasan yang dilakukan oleh mikrokapsul dari kitosan-PCl adalah difusi.
UCAPAN TERIMA KASIH
Dr. Emil Budianto yang telah bersedia meluangkan waktu, tenaga, pikiran dalam membimbing penelitian ini dan atas bantuan dana yang telah diberikan.
DAFTAR ACUAN
[1] Allock, Harry R., Frederick, dan James W. Lampe. (2003). Contemporary Polymer Chemistry (edisi ketiga). New Jersey: Pearson Education.
[2] Elfrida, Jessica. (2012). Uji Efisiensi, Disolusi dan Degradasi secara In Vitro dari Mikroenkapsulasi Ibuprofen dengan Polipaduan Poli(asam laktat) dan Polikaprolakton. Depok: Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Indonesia.
[3] Hildayati, Annisa. (2011). Efisiensi Mikroenkapsulasi dan Uji disolusi Ibuprofen secara In Vitro dengan penyalut polipaduan Poli(asam laktat) dan polikaprolakton. Depok: Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Indonesia.
[4] Wulan, Megawati D. (2011). Degradasi In Vitro Mikrosfer Polipaduan Poli(asam laktat) dan Polikaprolakton. Depok: Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Indonesia.
[5] Rinaudo, Marguerite. (2006). Chistin and Chitosan: Properties and Applications. Proggres in Polymer Science 31 (2006) 603-632.
[6] Muthoharoh, Siti Prilia. (2012). Sintesis Polimer Superabsorben dari Hidrogel Kitosan Terikat Silang. Depok: Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Indonesia.
[7] Sionkowska, Alina. (2011). Current Research on the Blends of Natural and Synthetic Polymers as New Biomaterial: Riview. Progress in Polymer Science 36 (2011) 1254-1276.
[8] Dash, M. et al. (2011).Chitosan-A Versatile Semi-Synthetic Polymer in Biomedical Applications. Progress in PoLymer Science 36 (2011) 981-1014.
[9] Senel, Sevda dan Susan J. McClure. (2004). Potential Applications of Chitosan in Veterinary Medicine. Advanced Drug Delivery Reviews 56 (2004) 1467-1480.
[10]Tsung-Jen Wang et al. (2012). The Phenotypic Response of Bovine Corneal Endothelial Cells on Chitosan/Polycaprolactone Blends. Colloids and Surface B: Biointerfaces 90 (2012) 236-243.
[11]Ying Wan. (2009). Thermophysical Properties of Polycaprolactone/Chitosan Blend Membranes. Thermochimica Acta 487 (2009) 33-38.
