12/1 1/2012 @D h Pwt
EVALUASI
KETERSEDIAAN
h adhang_WK JKETERSEDIAAN
HAYATI
Jurusan Farm•Metode uji ketersediaan hayati
•Perhitungan parameter ketersediaan hayati
1
asi FKIK
Uns
P
ENDAHULUAN
| Badan Pengawas Obat dan Makanan (Badan POM)
berkewajiban menilai semua produk obat sebelum
di k b ik i i d
12/11/2
0
dipasarkan, memberikan izin pemasaran, dan
melakukan pengawasan terhadap produk obat tersebut setelah dipasarkan.
012
@Dhad
h
Unsoed
| Produk obat yang mengandung zat aktif berupa zat
kimia baru (new chemical entity = NCE) dibutuhkan penilaian mengenai efikasi keamanan dan mutu
h
ang_WK Jur
u
Pwt
penilaian mengenai efikasi, keamanan dan mutu secara lengkap. NCE yang dipatenkan oleh pabrik penemunya disebut obat inovator.
u
san Farmasi
| Produk obat yang merupakan produk “copy” hanya
dibutuhkan standar mutu antara lain berupa
bioekivalensi dengan produk obat innovator sebagai
FKIK
bioekivalensi dengan produk obat innovator sebagai produk pembanding (reference product) yang
merupakan baku mutu.
B
EBERAPAD
EFINISI| Bioavailabilitas (ketersediaan hayati)
12/11/2
0
( y )
adalah persentase dan kecepatan zat aktif dalam suatu produk obat yang mencapai/tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh/aktif
012
@Dhad
h
Unsoed
sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh/aktif
setelah pemberian produk obat tersebut, diukur dari kadarnya dalam darah terhadap waktu atau
h
ang_WK Jur
u
Pwt
dari ekskresinya dalam urin
| Bioavailabilitas absolut: bila dibandingkan
dengan sediaan intravena yang
u
san Farmasi
dengan sediaan intravena yang bioavailabilitasnya 100 %
| Bioavailabilitas relatif: Bila dibandingkan
FKIK
B
EBERAPAD
EFINISI| Ekivalensi farmaseutik: dua produk obat
12/11/2
0
p
mempunyai ekivalensi farmaseutik jika
keduanya mengandung zat aktif yang sama dalam jumlah yang sama dan bentuk sediaan
012
@Dhad
h
Unsoed
dalam jumlah yang sama dan bentuk sediaan yang sama.
| Alternatif farmaseutik: dua produk obat
h
ang_WK Jur
u
Pwt
merupakan alternatif farmaseutik jika keduanya mengandung zat aktif yang sama tetapi berbeda dalam bentuk kimia (garam ester dsb) atau
u
san Farmasi
dalam bentuk kimia (garam, ester, dsb) atau bentuk sediaan atau kekuatan.
FKIK
B
EBERAPAD
EFINISI| Bioekivalensi: Dua produk obat disebut
12/11/2
0
p
bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi farmaseutik atau merupakan alternatif
farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis
012
@Dhad
h
Unsoed
farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis molar yang sama akan menghasilkan
bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya f
h
ang_WK Jur
u
Pwt
akan sama, dalam hal efikasi maupun keamanan.
| Jika bioavailabilitas tidak memenuhi kriteria
u
san Farmasi
| Jika bioavailabilitas tidak memenuhi kriteria
bioekivalen maka kedua produk obat tersebut disebut bioinekivalen
FKIK
B
EBERAPAD
EFINISI| Ekivalensi terapeutik: Dua produk obat
12/11/2
0
p p
mempunyai ekivalensi terapeutik jika keduanya mempunyai ekivalensi farmaseutik atau
merupakan alternatif farmaseutik dan pada
012
@Dhad
h
Unsoed
merupakan alternatif farmaseutik dan pada
pemberian dengan dosis molar yang sama akan menghasilkan efikasi klinik dan keamanan yang
h
ang_WK Jur
u
Pwt
sebanding.
| Dengan demikian, ekivalensi/inekivalensi
terapeutik seharusnya ditunjukkan dengan uji
u
san Farmasi
terapeutik seharusnya ditunjukkan dengan uji klinik.
FKIK
E
KIVALENSIT
ERAPETIKU t k d k b t b k j i t ik ji kli ik
| Untuk produk obat yang bekerja sistemik, uji klinik
mempunyai kendala berikut:
y pada penyakit ringan tidak terlihat, pada penyakit berat
12/11/2
0
tidak etis;
y endpoint yang diukur seringkali kurang akurat sehingga
variabilitasnya besar sekali, dengan akibat dibutuhkan
012
@Dhad
h
Unsoed
y , g
sampel yang besar;
y sebagai uji klinik untuk menunjukkan ekivalensi
dibutuhkan sampel yang besar sekali.
h
ang_WK Jur
u
Pwt
dibutuhkan sampel yang besar sekali.
| Sebagai alternatif dilakukan uji bioekivalensi yang
endpointnya sangat akurat (yakni kadar obat dalam
plasma) sehingga variabilitasnya rendah Æ sampel yang
u
san Farmasi
plasma) sehingga variabilitasnya rendah Æ sampel yang dibutuhkan jauh lebih kecil.
| Jika terdapat perbedaan yang bermakna secara klinik
FKIK
dalam bioavailabilitasnya, maka kedua produk obat tersebut dinyatakan inekivalen secara terapeutik (inekivalensi terapeutik).
P
RODUKO
BATP
EMBANDING(R
EFERENCEP
RODUCT)
P
RODUCT)
| Produk obat inovator yang telah diberi izin pemasaran
di Indonesia berdasarkan penilaian dossier lengkap
12/11/2
0
p g p
yang membuktikan efikasi, keamanan dan mutu.
| Hanya jika produk obat inovator tidak dipasarkan di
Indonesia atau tidak lagi dikenali yang mana karena
012
@Dhad
h
Unsoed
Indonesia atau tidak lagi dikenali yang mana karena sudah terlalu lama beredar di pasar, maka dapat
digunakan produk obat inovator dari primary market (Negara dimana produsennya menganggap bahwa
h
ang_WK Jur
u
Pwt
(Negara dimana produsennya menganggap bahwa efikasi, keamanan dan kualitas produknya
terdokumentasi paling baik) atau produk yang k k t l d t l h dib i i i
u
san Farmasi
merupakan market leader yang telah diberi izin pemasaran di Indonesia dan telah lolos penilaian efikasi, keamanan dan mutu.
FKIK
| Produk obat pembanding yang akan digunakan harus
disetujui oleh Badan POM.
P
RODUKO
BAT“C
OPY”
| Produk obat yang mempunyai ekivalensi
12/11/2
0
y g p y
farmasetik atau merupakan alternative farmaseutik dengan produk obat
inovator/pembandingnya dapat dipasarkan
012
@Dhad
h
Unsoed
inovator/pembandingnya, dapat dipasarkan
dengan nama generik atau dengan nama dagang.
h ang_WK Jur u Pwt u san Farmasi FKIK 9
KRITERIA UNTUK UJI
EKIVALENSI Æ
YG PERLU UJI IN VIVO|
Produk obat yang memerlukan uji
12/11/2
0
|
Produk obat yang memerlukan uji
ekivalensi in vivo
y Uji ekivalensi in vivo dapat berupa studi
012
@Dhad
h
Unsoed
bioekivalensi farmakokinetik, studi
farmakodinamik komparatif, atau uji klinik komparatif h ang_WK Jur u Pwt komparatif.
y Dokumentasi ekivalensi in vivo diperlukan jika ada risiko bahwa perbedaan
u
san Farmasi
bioavailabilitas dapat menyebabkan inekivalensi terapi.
FKIK
KRITERIA UNTUK UJI
| Produk obat oral lepas cepat yang bekerja
12/11/2
0
EKIVALENSI Æ
YG PERLU UJI IN VIVOp p y g j
sistemik, jika memenuhi satu atau lebih kriteria berikut ini: Ob t b t t k k di i i 012 @Dhad h Unsoed
a. Obat-obat untuk kondisi yang serius yang
memerlukan respons terapi yang pasti (critical use drugs), misal : antituberkulosis, antiretroviral,
antimalaria antibakteri antihipertensi
h
ang_WK Jur
u
Pwt
antimalaria, antibakteri, antihipertensi,
antiangina, obat gagal jantung, antiepilepsi, antiasma.
B t k /i d k t i it k
u
san Farmasi
b. Batas keamanan/indeks terapi yang sempit; kurva
dosis-respons yang curam, misal : digoksin,
antiaritmia, antikoagulan, obat-obat sitostatik, liti f it i ikl i lf il t fili
FKIK
KRITERIA UNTUK UJI
c. Terbukti ada masalah bioavailabilitas atau
12/11/2
0
EKIVALENSI Æ
YG PERLU UJI IN VIVObioinekivalensi dengan obat yang bersangkutan atau obat-obat dengan struktur kimia atau
formulasi yang mirip (tidak berhubungan dengan
012
@Dhad
h
Unsoed
y g p ( g g
masalah disolusi), misal :
|absorpsi bervariasi atau tidak lengkap;
li i i i t ik ti i
h
ang_WK Jur
u
Pwt
|eliminasi presistemik yang tinggi; |farmakokinetik nonlinear;
|sifat-sifat fisiokimia yang tidak
u
san Farmasi
y g
menguntungkan (misal: kelarutan rendah, permeabilitas rendah, tidak stabil, dsb.).
d Eksipien dan proses pembuatannya diketahui
FKIK
d. Eksipien dan proses pembuatannya diketahui
KRITERIA UNTUK UJI
| Produk obat non-oral dan non-parenteral yang
12/11/2
0
EKIVALENSI Æ
YG PERLU UJI IN VIVOp y g
didesain untuk bekerja sistemik, misal: sediaan transdermal, supositoria, permen karet nikotin, gel testosteron dan kontraseptif bawah kulit
012
@Dhad
h
Unsoed
gel testosteron dan kontraseptif bawah kulit.
| Produk obat lepas lambat atau termodifikasi
yang bekerja sistemik.
h
ang_WK Jur
u
Pwt
| Produk kombinasi tetap untuk bekerja sistemik,
yang paling sedikit salah satu zat aktifnya memerlukan studi in vivo
u
san Farmasi
memerlukan studi in vivo. FKIK
KRITERIA UNTUK UJI
| Produk obat bukan larutan untuk penggunaan
12/11/2
0
EKIVALENSI Æ
YG PERLU UJI IN VIVOnonsistemik (oral, nasal, okular, dermal, rektal, vaginal, dsb.) dan dimaksudkan untuk bekerja lokal (tidak untuk diabsorpsi sistemik). Untuk produk demikian,
bi ki l i h di j kk d di kli ik
012
@Dhad
h
Unsoed
bioekivalensi harus ditunjukkan dengan studi klinik atau farmakodinamik, dermatofarmakokinetik komparatif
dan/atau studi in vitro.
h
ang_WK Jur
u
Pwt
| Pada kasus-kasus tertentu, pengukuran kadar obat dalam darah masih diperlukan dengan alasan keamanan untuk melihat adanya absorpsi yang tidak diinginkan.
u
san Farmasi
| Pengukuran kadar obat dalam plasma versus waktu biasanya cukup untuk membuktikan efikasi dan
keamanan. Jika tidak, studi klinik atau farmakodinamik d t di k t k b ktik ki l i
FKIK
KRITERIA UNTUK UJI
| Produk obat yang cukup dilakukan uji
ekivalensi in vitro (uji disolusi terbanding)
12/11/2
0
EKIVALENSI Æ
CUKUP UJI IN VITROekivalensi in vitro (uji disolusi terbanding)
y Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo (tidak
termasuk yang dijelaskan di atas).
012
@Dhad
h
Unsoed
y Produk obat “copy” yang hanya berbeda kekuatan– uji
disolusi terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan perbandingan profil
h
ang_WK Jur
u
Pwt
disolusi.
a. Tablet lepas cepat
| Produk obat “copy” dengan kekuatan berbeda yang
u
san Farmasi
| Produk obat copy dengan kekuatan berbeda, yang dibuat oleh pabrik obat yang sama di tempat produksi yang sama, jika :
y semua kekuatan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang
FKIK
p y p p y g
persis sama atau untuk zat aktif yang sangat poten ( sampai 10 mg per satuan dosis), zat inaktifnya sama banyak untuk semua kekuatan;
KRITERIA UNTUK UJI
a. Tablet lepas cepat (lanjutan)
12/11/2
0
EKIVALENSI Æ
CUKUP UJI IN VITROp p ( j )
y studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada
salah satu kekuatan (biasanya kekuatan yang tertinggi kecuali untuk alasan keamanan dipilih
012
@Dhad
h
Unsoed
tertinggi, kecuali untuk alasan keamanan dipilih kekuatan yang lebih rendah);
y profil disolusinya mirip antar kekuatan, f2 > 50.
K l b i i b i b i l l b
h
ang_WK Jur
u
Pwt
b. Kapsul berisi butir-butir lepas lambat
y Jika kekuatannya berbeda hanya dalam jumlah butir
yang mengandung zat aktif, maka perbandingan
u
san Farmasi
profil disolusi (f2 > 50) dengan satu kondisi uji yang direkomendasi sudah cukup.
FKIK
KRITERIA UNTUK UJI
c. Tablet lepas lambat
12/11/2
0
EKIVALENSI Æ
CUKUP UJI IN VITROp
y Jika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama
tetapi berbeda kekuatan, dan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat
012
@Dhad
h
Unsoed
zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang sangat poten (sampai 10 mg per satuan dosis) zat inaktifnya sama banyak, dan mempunyai mekanisme pelepasan obat yang sama, kekuatan
h
ang_WK Jur
u
Pwt
mekanisme pelepasan obat yang sama, kekuatan yang lebih rendah tidak memerlukan studi in vivo jika menunjukkan profil disolusi yang mirip, f2 > 50, dalam 3 pH yang berbeda (antara pH 1.2 dan 7.5)
u
san Farmasi
dalam 3 pH yang berbeda (antara pH 1.2 dan 7.5) dengan metode uji yang direkomendasi.
FKIK
KRITERIA UNTUK UJI
| Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmaseutik
12/11/2
0
EKIVALENSI Æ
CUKUP UJI IN VITRO(Biopharmaceutic Classification System = BCS) dari zat aktif* serta karakteristik disolusi** dan profil disolusi*** dari produk obat.
012
@Dhad
h
Unsoed
profil disolusi dari produk obat.
| Berlaku untuk produk obat oral lepas cepat, tetapi
tidak berlaku untuk produk obat oral lepas cepat
h
ang_WK Jur
u
Pwt
seperti yang disebutkan di atas.
a. zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi
dan permeabilitas dalam usus yang tinggi (BCS kelas
u
san Farmasi
p y g gg (
1), serta :
|produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat,
atau ;
FKIK
atau ;
|produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil
disolusinya mirip dengan produk pembanding.
KRITERIA UNTUK UJI
b. Zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang
12/11/2
0
EKIVALENSI Æ
CUKUP UJI IN VITROy g tinggi tetapi permeabilitas dalam usus yang rendah (BCS kelas 3), serta :
d k b t iliki di l i t
012
@Dhad
h
Unsoed
y produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat, dan;
y produk obat tidak mengandung zat inaktif
h
ang_WK Jur
u
Pwt
produk obat tidak mengandung zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas dan/atau permeabilitas saluran cerna.
u
san Farmasi
FKIK
KRITERIA UNTUK UJI
c. Zat aktif memiliki permeabilitas dalam usus
12/11/2
0
EKIVALENSI Æ
CUKUP UJI IN VITROp
yang tinggi tetapi kelarutan dalam air yang rendah (kelarutan dalam air tinggi hanya pada pH 6 8; BCS kelas 2 asam lemah) serta :
012
@Dhad
h
Unsoed
pH 6.8; BCS kelas 2 asam lemah), serta :
y produk obat memiliki disolusi yang cepat pada pH
6.8, dan ;
h
ang_WK Jur
u
Pwt
y produk obat memiliki profil disolusi yang mirip
dengan produk pembanding (juga berlaku jika disolusi < 10% pada salah satu pH).
u
san Farmasi
FKIK
P
RODUK OBAT YANG TIDAKMEMERLUKAN UJI EKIVALENSI MEMERLUKAN UJI EKIVALENSI
| Produk obat “copy” untuk penggunaan intravena
sebagai larutan dalam air yang mengandung zat
12/11/2
0
sebagai larutan dalam air yang mengandung zat aktif yang sama dalam kadar molar yang sama dengan produk pembanding.
012
@Dhad
h
Unsoed
| Produk obat ”copy” untuk penggunaan parenteral
yang lain (misal : intramuskular, subkutan) sebagai larutan dalam air dan mengandung zat aktif yang
h
ang_WK Jur
u
Pwt
g g y g
sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien yang sama atau mirip (similar) dalam kadar yang sebanding seperti dalam produk pembanding
u
san Farmasi
sebanding seperti dalam produk pembanding. Eksipien tertentu (misal : bufer, pengawet,
antioksidan) boleh berbeda asalkan perubahan
FKIK
eksipien ini diperkirakan tidak mempengaruhi keamanan dan/atau efikasi produk obat tersebut.
P
RODUK OBAT YANG TIDAK| Produk obat “copy” berupa larutan untuk
12/11/2
0
MEMERLUKAN UJI EKIVALENSI
py p
penggunaan oral (termasuk sirup, eliksir, tingtur atau bentuk larutan lain tetapi bukan suspensi), yang mengandung zat aktif dalam kadar molar
012
@Dhad
h
Unsoed
yang mengandung zat aktif dalam kadar molar yang sama dengan produk pembanding, dan hanya mengandung eksipien yang diketahui
f
h
ang_WK Jur
u
Pwt
tidak mempunyai efek terhadap transit atau permeabilitas dalam saluran cerna dan dengan demikian terhadap absorpsi atau stabilitas zat
u
san Farmasi
p p
aktif dalam saluran cerna.
| Produk obat “copy” berupa bubuk untuk
dil tk d l t hi k it i
FKIK
dilarutkan dan larutannya memenuhi kriteria tersebut di atas.
P
RODUK OBAT YANG TIDAK| Produk obat “copy” berupa gas.
12/11/2
0
MEMERLUKAN UJI EKIVALENSI
py p g
| Produk obat “copy” berupa sediaan obat mata
atau telinga sebagai larutan dalam air dan
d t ( t) ktif d l
012
@Dhad
h
Unsoed
mengandung zat (-zat) aktif yang sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien yang
praktis sama dalam kadar yang sebanding.
h
ang_WK Jur
u
Pwt
Eksipien tertentu (misal: pengawet, buffer, zat untuk menyesuaikan tonisitas atau zat
pengental) boleh berbeda asalkan penggunaaan
u
san Farmasi
pengental) boleh berbeda asalkan penggunaaan eksipien ini diperkirakan tidak mempengaruhi keamanan dan/atau efikasi produk obat tersebut.
FKIK
P
RODUK OBAT YANG TIDAKMEMERLUKAN UJI EKIVALENSI
| Produk obat “copy” berupa sediaan obat topikal
sebagai larutan dalam air dan mengandung zat
(-12/11/2
0
MEMERLUKAN UJI EKIVALENSI
g g g (
zat) aktif yang sama dalam kadar molar yang sama & eksipien yang praktis sama dalam kadar yg
sebanding 012 @Dhad h Unsoed sebanding.
| Produk obat “copy” berupa larutan untuk aerosol
atau produk inhalasi nebulizer atau semprot
h
ang_WK Jur
u
Pwt
hidung, yg digunakan dg atau tanpa alat yg praktis sama, sebagai larutan dalam air & mengandung
zat(-zat) aktif yg sama dalam kadar yg sama &
u
san Farmasi
zat( zat) aktif yg sama dalam kadar yg sama &
eksipien yg praktis sama dalam kadar yg sebanding. Produk obat tersebut boleh memasukkan eksipien
l i lk di ki k tid k
FKIK
lain asalkan penggunaannya diperkirakan tidak akan mempengaruhi keamanan dan/atau efikasi produk obat tersebut
DESAIN DAN PELAKSANAAN
BIOEKIVALENSI
| Studi bioekivalensi (BE) adalah studi
12/11/2
0
( )
bioavailabilitas (BA) komparatif yang dirancang untuk menunjukkan bioekivalensi antara produk uji (suatu produk obat ”copy”) dengan produk
012
@Dhad
h
Unsoed
uji (suatu produk obat copy ) dengan produk obat inovator/pembandingnya. Caranya dengan membandingkan profil kadar obat dalam darah
h
ang_WK Jur
u
Pwt
atau urin antara produk-produk obat yang
dibandingkan pada subyek manusia. Karena itu desain dan pelaksanaan studi BE harus
u
san Farmasi
p
mengikuti Pedoman Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB), termasuk harus lolos Kaji Etik.
FKIK
DESAIN DAN PELAKSANAAN
BIOEKIVALENSI
| Kaji Etik
Oleh karena studi BA/BE dilakukan pada subyek
12/11/2
0
BIOEKIVALENSI
Oleh karena studi BA/BE dilakukan pada subyek manusia (suatu uji klinik) maka protokol studi
harus lolos kaji etik terlebih dahulu sebelum studi
d t di l i 012 @Dhad h Unsoed dapat dimulai. | Desain
Studi biasanya dilakukan pada subyek yang sama
h
ang_WK Jur
u
Pwt
Studi biasanya dilakukan pada subyek yang sama (dengan desain menyilang) untuk menghilangkan variasi biologik antarsubyek (karena setiap subyek
j di k t l di i) h l i i t
u
san Farmasi
menjadi kontrolnya sendiri), hal ini sangat
memperkecil jumlah subyek yang dibutuhkan. Jadi untuk membandingkan 2 produk obat,
FKIK
g
dilakukan studi menyilang 2-way (2 periode untuk pemberian 2 produk obat pada setiap subyek).
DESAIN DAN PELAKSANAAN
BIOEKIVALENSI Æ DESAIN
| Pemberian produk obat yang pertama harus dilakukan
secara acak agar efek urutan (order effect) maupun efek
12/11/2
0
BIOEKIVALENSI Æ DESAIN
g ( ) p
waktu (period effect), bila ada, dibuat seimbang.
| Kedua perlakuan dipisahkan oleh periode washout yang
cukup untuk eliminasi produk obat yang pertama
012
@Dhad
h
Unsoed
cukup untuk eliminasi produk obat yang pertama
diberikan (biasanya lebih dari 5 x waktu paruh terminal dari obat, atau lebih lama jika mempunyai metabolit
aktif dengan waktu paruh yang lebih panjang Jika obat
h
ang_WK Jur
u
Pwt
aktif dengan waktu paruh yang lebih panjang. Jika obat mempunyai kecepatan eliminasi yang sangat bervariasi antarsubyek, periode washout yang lebih lama
di l k t k hit k k t
u
san Farmasi
diperlukan untuk memperhitungkan kecepatan
eliminasi yang lebih rendah pada beberapa subyek. Karena itu, untuk obat dengan waktu paruh eliminasi
j ( 24 j ) d t di ti b k
FKIK
yang panjang (> 24 jam), dapat dipertimbangkan
penggunaan desain 2 kelompok paralel.
DESAIN DAN PELAKSANAAN
| Pada umumnya, studi dosis tunggal sudah
12/11/2
0
BIOEKIVALENSI Æ DESAIN
y , gg
cukup, tetapi studi dalam keadaan tunak (steady-state) ki di l k t k 012 @Dhad h Unsoed
y mungkin diperlukan untuk :
|obat dengan kinetik yang non-linear
(eliminasinya bergantung pada dosis atau
h
ang_WK Jur
u
Pwt
(eliminasinya bergantung pada dosis atau mengalami kejenuhan pada dosis terapi), misal : difenilhidantoin, fluoksetin,
paroksetin;
u
san Farmasi
paroksetin;
|obat dengan kinetik yang bergantung pada
waktu pemberian obat (kronofarmakologi),
FKIK
p ( g )
DESAIN DAN PELAKSANAAN
|beberapa bentuk sediaan lepas
12/11/2
0
BIOEKIVALENSI Æ DESAIN
p p
lambat/terkendali (studi dosis tunggal lebih sensitif untuk menjawab pertanyaan utama BE yakni penglepasan zat aktif dari produk
012
@Dhad
h
Unsoed
BE, yakni penglepasan zat aktif dari produk obat ke dalam sirkulasi sistemik, karena itu studi keadaan tunak umumnya tidak
A
h
ang_WK Jur
u
Pwt
dianjurkan oleh FDA, bahkan jika kinetiknya nonlinear sekalipun).
u
san Farmasi
FKIK
DESAIN DAN PELAKSANAAN
BIOEKIVALENSI Æ DESAIN
| dapat dipertimbangkan untuk :
b d k d l k
12/11/2
0
BIOEKIVALENSI Æ DESAIN
y obat dengan kadar plasma atau kecepatan
eliminasi intra-subyek yang sangat bervariasi sehingga tidak memungkinkan untuk
012
@Dhad
h
Unsoed
gg g
menunjukkan bioekivalensi dengan studi dosis tunggal, sekalipun pada jumlah subyek yang cukup banyak dan variasi ini berkurang pada
h
ang_WK Jur
u
Pwt
cukup banyak, dan variasi ini berkurang pada keadaan tunak.
y obat yang metode penetapan kadarnya dalam
u
san Farmasi
plasma tidak cukup sensitif untuk mengukur kadarnya dalam plasma pada pemberian dosis tunggal (sebagai alternatif dari penggunaan
FKIK
tunggal (sebagai alternatif dari penggunaan metode penetapan kadar yang lebih sensitif), misal loratadin.
DESAIN DAN PELAKSANAAN
| Pada studi keadaan tunak, jadwal pemberian
12/11/2
0
BIOEKIVALENSI Æ DESAIN
, j p
obat harus mengikuti aturan dosis lazim yang dianjurkan. Pada studi ini, menurunnya kadar obat yang pertama terjadi bersamaan dengan
012
@Dhad
h
Unsoed
obat yang pertama terjadi bersamaan dengan meningkatnya kadar obat yang kedua, sehingga periode washout dapat diperpendek menjadi
h
ang_WK Jur
u
Pwt
sedikitnya 3 x waktu paruh eliminasi obat. usan Farmasi
FKIK
DESAIN DAN PELAKSANAAN
| Subyek 12/11/2 0BIOEKIVALENSI Æ SUBYEK
y Kriteria seleksiKriteria inklusi dan eksklusi harus dinyatakan
012
@Dhad
h
Unsoed
dengan jelas dalam protokol :
y Sukarelawan sehat (untuk mengurangi variasi
antarsubyek); h ang_WK Jur u Pwt y );
y Sedapat mungkin pria dan wanita (jika wanita
pertimbangkan risiko pada wanita usia subur;
y Umur antara 18 55 tahun;
u
san Farmasi
y Umur antara 18 – 55 tahun;
y Berat badan dalam kisaran normal:
FKIK
DESAIN DAN PELAKSANAAN
BIOEKIVALENSI Æ SUBYEK (
KRITERIA| Kriteria sehat berdasarkan uji laboratorium klinis
b k (h l i i f i h i f i
12/11/2
0
SELEKSI
)
yang baku (hematologi rutin, fungsi hati, fungsi
ginjal, gula darah, dan urinalisis), riwayat penyakit, dan pemeriksaan fisik;
012
@Dhad
h
Unsoed
p ;
| Pemeriksaan khusus mungkin harus dilakukan
sebelum, selama dan setelah studi selesai,
b t d k l t i d fil k
h
ang_WK Jur
u
Pwt
bergantung pada kelas terapi dan profil keamanan obat yang diteliti. Misalnya, untuk obat dari kelas
fluorokuinolon yang diketahui dapat memperpanjang
u
san Farmasi
interval QT, harus dilakukan pemeriksaan EKG;
| Sebaiknya bukan perokok. Jika perokok sedang
(kurang dari 10 batang sehari) diikutsertakan harus
FKIK
(kurang dari 10 batang sehari) diikutsertakan, harus disebutkan dan efeknya pada hasil studi harus
didiskusikan;
DESAIN DAN PELAKSANAAN
BIOEKIVALENSI Æ SUBYEK (
KRITERIA| Tidak mempunyai riwayat ketergantungan pada
12/11/2
0
SELEKSI
)
p y y g g p
alkohol atau penyalahgunaan obat;
| Tidak kontraindikasi atau hipersensitif terhadap
b t di ji
012
@Dhad
h
Unsoed
obat yang diuji;
| Untuk obat yang terlalu toksik untuk diberikan
kepada sukarelawan sehat (misal : sitostatik,
h
ang_WK Jur
u
Pwt
kepada sukarelawan sehat (misal : sitostatik,
antiaritmia), maka digunakan penderita dengan indikasi yang sesuai;
Uji l i h d H i i B (HB A )
u
san Farmasi
| Uji serologis terhadap Hepatitis B (HBsAg),
Hepatitis C (anti-HCV) dan HIV (anti-HIV) optinal B.
FKIK
p
