TESIS
KADAR INTERLEUKIN – 17 YANG TINGGI MERUPAKAN PETANDA PROGNOSTIK
KEJADIAN KARDIOVASKULAR DALAM 6 BULAN PADA PENDERITA SINDROMA KORONER AKUT
Oleh
Gusti Ayu Suryawati
GUSTI AYU SURYAWATI
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2015
TESIS
KADAR INTERLEUKIN-17 (IL-17) YANG TINGGI MERUPAKAN PETANDA PROGNOSTIK
KEJADIAN KARDIOVASKULAR DALAM 6 BULAN PADA PENDERITA SINDROMA KORONER AKUT
GUSTI AYU SURYAWATI NIM 1014138202
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR
2015
KADAR INTERLEUKIN-17 (IL-17) YANG TINGGI MERUPAKAN PETANDA PROGNOSTIK
KEJADIAN KARDIOVASKULAR DALAM 6 BULAN PADA PENDERITA SINDROMA KORONER AKUT
Tesis untuk memperoleh gelar Magister
pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana
GUSTI AYU SURYAWATI NIM 1014138202
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2015
Lembar Pengesahan
TESIS INI TELAH DISETUJUI TANGGAL 20 OKTOBER 2015
Pembimbing I, Pembimbing II,
dr.IGN Putra Gunadhi, Sp.JP(K),FIHA,FAsCC Prof. DR. dr. I Gede Raka Widiana,Sp.PD-KGH NIP. 19570429 1984021 001 NIP. 19560707 1982111 001
Mengetahui,
Ketua Program Studi Imu Biomedik-Combine Degree Direktur
Program Pascasarjana Program Pascasarjana Universitas Udayana, Universitas Udayana,
Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc., Sp.GK Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K)
NIP 195805211985031002 NIP 195902151985102001
vi
Tesis Ini Telah Diuji pada Tanggal 20 Oktober 2015
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, No : 3236/UN14.4/HK/2015, Tanggal 1 Oktober 2015
Ketua : dr. IGN Putra Gunadhi, Sp.JP (K), FIHA, FAsCC Anggota :
1. Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widiana, Sp.PD-KGH 2. Prof. Dr. dr. I Wayan Wita, Sp.JP (K), FIHA, FAsCC 3. Dr. dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK, M.Kes
4. Dr. dr. Ketut Rina, Sp.PD, Sp.JP (K),FIHA,FAsCC
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji danpenulis panjatkan ke hadirat Ida Sang Hyang Widhi Wasa atas rahmat dan karunia-Nya sehingga penulisan tesis ini dapat diselesaikan dengan baik. Terwujudnya tesis yang berjudul “Kadar Interleukin-17 (IL-17) yang tinggi merupakan petanda prognostik kejadian kardiovaskular dalam 6 bulan pada penderita Sindroma Koroner Akut” tentunya tidak lepas dari peran berbagai pihak sehingga penulis ingin menyampaikan ucapan terimakasih yang sebesar-besar dan setulus-tulusnya kepada :
Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Putu Astawa, Sp.OT (K), M.Kes yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas pada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Universitas Udayana.
Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. A.A.
Raka Sudewi, Sp.S (K), atas kesempatan yang telah diberikan pada penulis untuk menjadi mahasiswa program pasca sarjana, program studi kekhususan kedokteran klinik (combined degree).
Ketua Program Pascasarjana Kekhususan Kedokteran Klinik (combined degree), Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc., Sp.GK, yang telah
memberikan kesempatan pada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Pasca Sarjana Kekhususan Kedokteran Klinik (combined degree).
Direktur RSUP Sanglah Denpasar, dr. A.A.A Saraswati, M.Kes atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk melanjutkan pendidikan di
Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular dan melakukan penelitian di RSUP Sanglah Denpasar.
dr. IGN. Putra Gunadhi, Sp.JP (K), selaku pembimbing pertama dan Kepala Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah, yang telah memberikan kesempatan penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FK UNUD/RSUP Sanglah serta memberikan dorongan, dukungan, semangat serta meluangkan waktu dan pemikiran dalam penyusunan tesis ini sehingga dapat terselesaikan dengan baik.
Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I (KPS PPDS-I) Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah, Prof. Dr. dr. Wayan Wita, Sp.JP (K) yang telah memberikan kesempatan, bimbingan dan dukungan sejak awal sampai akhir pendidikan penulis. Terima kasih karena telah menjadi orang tua yang senantiasa mengarahkan, membimbing dan memberikan dukungan selama penulis menjalani pendidikan PPDS I Kardiologi dan Kedokteran Vaskular.
Prof. Dr .dr. I Gede Raka Widiana, Sp.PD-KGH selaku pembimbing kedua yang dengan kesediaan penuh membimbing, memberikan arahan, dan dorongan yang tinggi kepada penulis untuk dapat menyelesaikan tesis ini.
Prof. Dr. dr. Wayan Wita, Sp.JP (K), dr. K. Badjra Nadha, Sp.JP (K), dan Dr. dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK, M.Kes, selaku penguji yang telah memberikan banyak masukan dalam penyusunan dan penulisan tesis ini.
Dr. dr. Ketut Suryana, Sp.PD-KAI, Dr. dr. AA. Wiradewi Lestari, Sp.PK, dr. Putu Gede Budiana, Sp.JP, dr. IB. Rangga Wibhuti, Sp.JP, dr. Nyoman Sukamiartadana, Sp.JP, dr. Bayu Setia, Sp.JP, dr. Laurentia Wibisono, Sp.JP, dr.
Eka Ariawan, Sp.JP, dan dr. Adelia Yasmin, Sp.JP sebagai bagian dari pohon penelitian SKA yang senantiasa memberikan bantuan dan dukungan sehingga penelitian ini dapat terlaksanakan.
Seluruh staf Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah atas segala bimbingan yang diberikan selama penulis menempuh pendidikan.
Seluruh staf pengajar Bagian Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FK Udayana yang telah mendidik, memberikan kesempatan dan fasilitas serta ijin kepada penulis untuk mengikuti pendidikan program spesialis Kardiologi dan Kedokteran Vaskular dan menyelesaikan tesis ini.
Terima kasih pula dr. I Wayan Gede Artawan Eka Putra M.Epid yang telah memberikan bimbingan statistik hingga selesainya tesis ini.
Suami tercinta dr. I Made Adipta Adiputra, Sp.B yang memberikan semangat, kasih sayang, dukungan moril dan materi, serta doa kepada penulis selama mengikuti pendidikan ini. Anak- anakku tersayang I Putu Agung Adisurya Davana dan I Made Dwitya Agung Kuntala yang menjadi penyemangat untuk segera menyelesaikan tesis ini sekaligus penghibur selama ini. Yang teristimewa untuk kedua orang tua saya I Gusti Ngurah Raka, SE, dan Ibu Ni Nengah Kondrawati, S.Sos mertua saya Drs. I Made Della dan Ibu Ni Wayan Warniasih
Rekan residen dr. Putu Agus Wismantara, dr. AA. Sagung Mas Meiswaryasti, dr. Putu Parwata Jaya, teman seperjuangan dalam suka maupun duka yang memberikan keceriaan, senyuman, dan kekuatan selama mengikuti pendidikan ini, yang tanpa bantuannya maka tesis ini tidak dapat terselesaikan dengan baik. Tidak lupa penulis ucapkan terima kasih kepada rekan-rekan residen lainnya yang dalam suka maupun duka bekerja sama selama mengikuti pendidikan ini.
Teman-teman perawat di UGD, ICCU, Poliklinik PJT yang bersama-sama bahu membahu dalam bekerja sehingga membuat masa pendidikan ini menyenangkan bila bekerja bersama kalian.
Teman-teman sekretariat mbak Ninik, mbak Candra, mbak Dian, mbak Andi, dan Pak Ketut yang selalu mendukung, membantu, bekerjasama dalam segala hal selama pendidikan spesialis ini.
Akhirnya dengan iringan doa, semoga Ida Sang Hyang Widhi Wasa memberikan pahala yang berlipat ganda atas segala amal baik yang telah diberikan kepada penulis. Semoga tesis ini bermanfaat bagi penulis dan bagi semua pihak yang berkepentingan.
Denpasar, September 2015 Penulis,
dr. Gusti Ayu Suryawati
ABSTRAK
KADAR INTERLEUKIN – 17 YANG TINGGI MERUPAKAN PETANDA PROGNOSTIK
KEJADIAN KARDIOVASKULAR DALAM 6 BULAN PADA PENDERITA SINDROMA KORONER AKUT
Sindroma Koroner Akut (SKA) adalah manifestasi aterosklerosis koroner yang merupakan penyebab utama mortalitas dan morbiditas. Inflamasi memegang peranan pada stadium pembentukan plak progresivitas aterosklerosis. Interleukin-17 (IL-17) memiliki efek proaterogenik dengan menginduksi produksi Matrix Metalloproteinase (MMPs) dan sitokin proinflamasi meliputi IL-1, IL-6, dan Tumor Necrosis factor (TNF)- α yang nantinya merangsang rupturnya plak yang menghasilkan onset SKA. Berbagai penelitian pendahuluan menunjukkan peranan IL-17 pada kejadian SKA, sehingga pada penelitian ini akan dibuktikan bahwa kadar IL-17 yang tinggi merupakan petanda prognostik kejadian kardiovaskular (KKV) pada penderita SKA.
Penelitian ini merupakan kohort prospektif, yang bertempat di RSUP Sanglah dari Desember 2011 sampai Desember 2012. Sampel penelitian adalah 60 orang yang diambil secara consecutive sampling. Sampel yang memenuhi kriteria inklusi diukur kadar IL-17 48 jam masuk rumah sakit dan diamati kejadian kardiovaskular selama 6 bulan.
Pada penelitian ini didapatkan bahwa penderita SKA dengan IL-17 tinggi memiliki risiko KKV hampir 4 kali (HR 3,8; 95% CI= 2,051-17,231;p=0,0026) dari kelompok IL-17 rendah.
Disimpulkan bahwa IL-17 tinggi terbukti sebagai prediktor independen KKV pada SKA. Studi ini perlu dikonfirmasi studi prospektif dengan jumlah sampel yang lebih besar.
Kata kunci : Sindroma Koroner Akut, Interleukin-17, Kejadian Kardiovaskular
Abstract
HIGH LEVELS OF INTERLEUKIN-17 (IL-17) AS A PROGNOSTIC FACTOR CARDIOVASCULAR EVENT AT SIX MOONTH IN PATIENTS PRESENTING WITH
ACUTE CORONARY SYNDROME
Cardiovascular mortality and morbidity are promoted by acute coronary syndrome (ACS) leading to atherosclerosis. Inflamation has been implicated in all stages in the evolution of atherosclerotic plaques. Interleukin-17 (IL-17) have proatherogenic effect while induce production of Matrix Metalloproteinase (MMPs), other proinflamatory cytokins ( IL-1, IL-6) and Tumor Necrosis Factor (TNF)-α. All of this agents induce plaque rupture as the time onset of ACS. The purpose of this study is assess wheter high levels of IL-17 is a prognostic factor cardiovascular event at six month in patients presenting with ACS.
The present study is a prospective cohort study, which took place in Sanglah General Hospital Denpasar from December 2011 until December 2012. Subjects of this study were 60 ACS patients which were enrolled by consecutive sampling. We measured IL-17 levels at 48 hours admission. The cardiovascular event during six month was observed.
The result of this study were the ACS patients with high level of IL-17 have increased risk of morbidity of almost 4-fold (HR 3,8; 95% CI= 2,051-17,231;p=0,0026) compared with subject of low IL-17 level.
The study concluded that high level of IL-17 is an independent predictor of Cardiovascular event in ACS population. This study should be confirmed by larger prospective studies.
Keywords : Acute Coronary Syndrome, Interleukin-17, Cardiovascular event
DAFTAR ISI
Halaman
SAMPUL DALAM……….. ... i
PRASYARAT GELAR……….. ii
LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING ... iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI……….. . iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT………... v
UCAPAN TERIMA KASIH... vi
ABSTRAK... x
ABSTRACT... xi
DAFTAR ISI... xii
DAFTAR TABEL... xvi
DAFTAR GAMBAR……….. ... xvii
DAFTAR SINGKATAN……….. ... xviii
DAFTAR LAMPIRAN.. ... xxi
BAB I. PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 7
1.3 Tujuan Penelitian ... 8
1.3.1 Tujuan umum ... 8
1.3.2 Tujuan khusus ... 8
1.4 Manfaat Penelitian ... 8
1.4.1 Manfaat akademik / ilmiah ... 8
1.4.2 Manfaat praktis ... 8
BAB II. KAJIAN PUSTAKA 2.1 Sindroma Koroner Akut ... 9
2.1.1 Definisi ... 9
2.1.2 Epidemiologi ... 9
2.1.3 Patogenesis SKA ... 10
2.1.3.1 Faktor risiko SKA ... 10
2.1.3.2 Disfungsi Endotel/ Lesi primer ... 14
2.1.4 Inflamasi pada SKA... 18
2.1.4.1 Inflamasi Plak Aterosklerosis... 18
2.1.5 Gambaran klinis SKA... ... 21
2.1.5.1 Diagnosis SKA... 22
2.2 Interleukin-17 ... 25
2.2.1 Definisi... ... 25
2.2.2 Interleukin-17 dengan Inflamasi dan Infark miokard ... 26
BAB III. KERANGKA BERPIKIR, KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN 3.1 Kerangka Berpikir ... 37
3.2 Kerangka Konsep ... 38
3.3 Hipotesis Penelitian ... 38
BAB IV. METODE PENELITIAN
4.1. Rancangan Penelitian ... 39
4.2. Waktu dan tempat penelitian……… . 40
4.3. Populasi dan Sampel ... 40
4.3.1 Populasi penelitian ... 40
4.3.1.1 Populasi target ... 40
4.3.1.2 Populasi terjangkau ... 40
4.3.1.3. Sampel ... 41
4.3.2 Penentuan sampel ... 41
4.3.2.1 Kriteria Inklusi ... 41
4.3.2.2 Kriteria Ekslusi ... 41
4.3.2.3 Jumlah Sampel ... 42
4.4 Variabel penelitian ... 43
4.4.1 Variabel bebas ... 43
4.4.2 Variabel tergantung ... 43
4.4.3 Variabel kendali ... 43
4.4.4 Hubungan antar variabel ... 43
4.5 Definisi operasional variabel penelitian ... 44
4.6 Bahan penelitian ... 50
4.7 Prosedur Pemeriksaan ... 50
4.8 Alur Penelitian ... 51
4.9 Analisa Statistik ... 54
4.10 Uji Hipotesis ... 56
BAB V. HASIL PENELITIAN
5.1 Analisis kurva ROC………... 58
5.2 Karakteristik sampel penelitian……… 59
5.4 Kadar IL-17 yang tinggi sebagai prediktor KKV... 61
5.5 Pengaruh kadar IL-17 terhadap KKV setelah dikontrol dengan va- riabel lain...……….. 63
BAB VI. PEMBAHASAN 6.1 Analisis Kurva ROC ...65
6.2 Karakteristik sampel penelitian………...66
6.3 Kadar IL-17 yang tinggi sebagai prediktor KKV pada pasien SKA.. 70
6.4 Keterbatasan Penelitian ... 71
BAB VII. SIMPULAN DAN SARAN 7.1 Simpulan ... 73
7.2 Saran... 73
DAFTAR PUSTAKA ... 74
Lampiran ... 81
DAFTAR TABEL
No Tabel Judul Halaman
5.1 Kadar IL-17 pasien berdasarkan nilai cut off point kurva ROC……..59
5.2 Karakteristik sampel penelitian berdasarkan kadar IL-17……... 60
5.3 Gambaran klinis SKA………. 60
5.4 Gambaran klinis SKA dengan KKV dan tanpa KKV……… 61
5.5 Gambaran klinis SKA dan persentase KKV……….. 61
5.6 Model dasar hasil analisis cox proportional Hazard Regression kadar IL-17 yang tinggi sebgai predictor KKV pada pasien SKA………. 63
DAFTAR GAMBAR
No Gambar Judul Halaman
2.1. Diagram perkembangan Plak Aterosklerosis ... 11
2.2. Peranan makrofag pada inflamasi vaskuler ... 17
2.3. Ateroma/ plak aterosklerotik ... 17
2.4. Petanda inflamasi pada SKA ... 20
2.5. Gambaran Klinis pada SKA ... 22
2.6. Gambaran Petanda Biokimia ... 25
2.7. Struktur IL-17 ... 25
2.8. Subgrup sel Th dan fungsinya……… 27
2.9. Differensiasi Sel Th-17……….. 27
2.10. Fungsional IL-17……… 28
2.11. Efek Proaterosklerosis……… 28
2.12. Peranan inflamasi pada SKA……….. 31
2.13. Interaksi sel T pada aterosklerosis……….. 33
2.14. IL-17 dengan sel T……….. 35
3.1. Kerangka konsep………. 38
4.1. Rancangan penelitian ... 40
4.2. Hubungan antar variable.. ... 43
4.3. Alur penelitian……… 53
5.1. Kurva ROC dalam menentukan cut off point kada IL-17…….... 58 5.2. Kurva estimasi Survival Kaplan Meier terjadinya KKV berdasarkan
kadar IL-17……… 62
DAFTAR SINGKATAN
ACE : American College of Endocrinology ACC : American College of Cardiology ADA : American Diabetic Association ACS : Acute Coronaruy Syndrome AHA : American Heart Association APTS : Angina Pektoris Tidak Stabil APS : Angina Pektoris Stabil CD : Cluster Differentiation
CKMB : Creatin Kinase Myocardial Band CRP : C Reactive Protein
cTn : Cardiac Troponin CXCL : Chemokin
DM : Diabetes Mellitus
ELISA : Enzyme Linked Immunosorbent Assay ESC : European Society of Cardiology GFR : Glomerular Filtration Rate
G-CSF : Granulocyt colony stimulating factor
GMCSF : Granulocyte-macrophage Colony Stimulating Factor HLA : Human Leucocyte Antigen
HR : Hazard Ratio
ICAM : Intercellular Adhesion Molecule IFNγ : Interferon Gamma
IL : Interleukin
IMA : Infark Myocard Acute JNC : Joint National Committee KRS : Keluar Rumah Sakit KTP : Kartu Tanda Penduduk LDH : Lactic Dihydrogenase LDL : Low Density Lipoprotein LVEF : Left Ventricle Ejection Fraction LVH : Left Ventricle Hypertrophy LAD : Left Anterior Descending artery LBBB : Left Bundle Branch Block
MAPKs : Mitogen Activated Protein Kinase MCSF : Macrophage Colony Stimulating Factor MMP : Matrix Metalloproteinase
MPO : Myeloperoxidase MPh : Macrophage
MRS : Masuk Rumah Sakit
MSCT : Multislice Computered Tomography MRA : Magnetic Resonance Angiography
NCEP : National Cholesterol Education Program NK : Natural Killer
NO : Nitric Oxide
NOS : Nitric Oxide Synthetase
NSTEMI : Non-ST Elevation- Myocardial Infarction NT-proBNP : N Terminal-proBrain Natriuretic Peptide Ox-LDL : Oxidised Low Density Lipoprotein PERKI : Perkumpulan Kardiologi Indonesia PJK : Penyakit Jantung Koroner
PLATO : Platelet Inhibition and Platelet Outcomes PMN : Polimorphonuclear Neutrophils
RR : Relative Risk
RCA : Right Coronary Artery
SGOT : Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase SGPT : Serum Glutamic Pyruvic Transaminase SKA : Sindroma Koroner Akut
SOCS3 : Suppresor of Cytokine Signaling STEMI : ST Elevation Myocardial Infarction SCD : Sudden Cardiac Death
Th : T Helper
TNF : Tumor Necrosis Factor
TGF-β : Transforming Growth Factor β UPIJ : Unit Perawatan Intensif Jantung VCAM : Vascular Cell Adhesion Molecule
DAFTAR LAMPIRAN
1. Cara pemeriksaan laboratorium ... 81
2. Informasi pasien dan formulir persetujuan ... 84
3. Kuesioner penelitian ... 89
4. Pengamatan KKV……… 98
5. Data penelitian………. 100
6. Hasil analisis data……… 106
