Jenis Kejang. Kejang Parsial. Sederhana. Kompleks. Parsial sekunder. generalisata. Klonik dan Mioklonik. Absence. Kejang.

ANTIEPILEPSI

PENDAHULUAN

 Epilepsi adalah kompleks gejala heterogen - suatu penyakit kronik yang ditandai oleh kejang (seizure) berulang, dimana

kejang adalah episode terbatas disfungsi otak yang terjadi karena kelainan lepas muatan neuron-neuron serebrum.

 Epidemilogi: 1% populasi dunia

 Etiologi: herediter (dominan), Penyakit, contoh: meningitis, cidera otak dsb

Jenis Kejang

Kejang Parsial

Sederhana Kompleks Parsial sekunder

generalisata

Kejang generalisata

Klonik dan Mioklonik

Tonik Absence Tonik-klonik

generalisata Atonik

Spasme infantil

PATOFISIOLOGI

PROSES PENGHANTARAN IMPULS SARAF

Cl^-

Cl^-

Na⁺

Na⁺

GABA_A receptor Glutamate receptor

Inhibition Excitation

Cl^-

Kejang: eksitasi >> inhibisi

Lanjutan

 Ketidakseimbangan bisa terjadi karena :

 Kurangnya transmisi inhibitori

 Desensitisasi GABA  penurunan efek inhibisi

 Contoh: setelah pemberian antagonis GABA, atau selama penghentian pemberian agonis GABA (alkohol, benzodiazepin)

 Meningkatnya aksi eksitatori 

 Pompa Na/K terganggu

 Kanal saluran Na⁺ terganggu

 Peningkatan aktivitas glutamat Na⁺ di dalam sel >>> neuron terdepolarisasi

TERAPI EPILEPSI

TERAPI

FARMAKOLOGI NON-

DIET

KETOGENIK

ASPARTAT &

GLUTAMAT

VAGUS NERVE STIMULATION

BEDAH:

Temporal Lobectomy

FARMAKOLOGI ^OAE

DIET KETOGENIK

 Mengurangi konsumsi karbohidrat

 Menggunakan lemak sebagai sumber energi utama

 Pembakaran lemak  ↑ senyawa keton

 Keton dapat mencegah kerusakan sistem saraf pusat ↓

frekuensi kejang

 Harus dibarengi asupan vitamin dan mineral

 ES : Batu ginjal, ↑ fraktur tulang, gangguan pertumbuhan

DIET ASPARTAT & GLUTAMAT

 Glutamat dan Aspartat  stimulasi saraf berlebihan  memicu timbulnya kejang pada pasien epilepsi.

 Sumber Glutamat : MSG

 Sumber Aspartat : Aspartam

TERAPI FARMAKOLOGI

PRINSIP TERAPI FARMAKOLOGI

 Tujuan terapi : menghilangkan/ mengurangi seizure

 Terapi sedini mungkin, bila serangan seizure 2x/lebih

 Upayakan monoterapi, jika gagal  obat pelan-pelan dihentikan &

diganti obat lain/terapi kombinasi

 Terapi sesuai dengan jenis epilepsinya, dimulai dengan dosis terkecil

 ES minimal, perhatikan ES kronis terapi jangka panjang

 Hindari antiepilepsi sedatif sebisa mungkin

 Biaya terjangkau  disesuaikan dgn finansial pasien

 Penyuluhan pada pasien

 Ada variasi individual terhadap respon OAE  pemantauan ketat &

penyesuaian dosis (lansia : ↓ fungsi renal & hati, anak-anak: dosis >>

dosis dewasa)

Mekanisme Kerja OAE (obat anti epilepsi)

Mekanisme Kerja Obat Contoh Obat Anti Epilepsi Inhibisi kanal Na⁺ dan

menstabilkan membran neuron fenitoin, karbamazepin, topiramat, lamotrigin, fenobarbiturat dan asam valproat.

Inhibisi kanal Ca²⁺ tipe T asam valproat, etosuksimid, klonazepam

Penurunan eksitasi yang

dimediasi glutamate topiramat, lamotrigin, fenobarbital Peningkatan inhibisi yang

dimediasi GABA barbiturat, benzodiazepin, asam valproat

1. Inhibisi Kanal Na

⁺

dan

menstabilkan membran neuron

 Selama potensial aksi, kanal Na⁺ aktif  ion Na⁺ masuk

 Stimulus berhenti  kanal Na⁺ inaktif  stop perambatan

potensial aksi

 Target OAE:

 Cegah kanal kembali aktif dgn menstabilkan bentuk inaktif kanal ini

Cegah ‘firing’ berulang dari akson  stop seizure berulang

2. Inhibisi kanal Ca

²⁺

tipe T

 Kanal Ca²⁺ ter-inaktivasi cepat

 Ion Ca²⁺ masuk saat kondisi istirahat

 depolarisasi parsial

 Kanal Ca²⁺ tipe T berperan dlm

timbulnya arus T pada Absence seizure

OAE yg menghambat Kanal Ca²⁺

tipe T  cegah depolarisasi lambat u/

membangkitkan arus T _stop absence seizure

3. Peningkatan inhibisi yang

dimediasi GABA

Obat-obat yang meningkatkan transmisi inhibitori GABAergik:



agonis reseptor GABA  meningkatkan transmisi inhibitori dg mengaktifkan kerja reseptor GABA  contoh:

benzodiazepin, barbiturat



menghambat GABA transaminase konsentrasi GABA meningkat  contoh:

Vigabatrin



menghambat GABA transporter (uptake blocker)

memperlama aksi GABA  contoh:

Tiagabin



meningkatkan konsentrasi GABA pada cairan

cerebrospinal pasien  mungkin dg menstimulasi pelepasan GABA dari non-vesikular pool  contoh:

Gabapentin

4. Penurunan Eksitasi yang

Dimediasi Glutamat

 Glutamat + reseptor glutamat  Ca & Na masuk, K keluar

 EKSITASI

 Reseptor glutamat :

N-Methyl-D-aspartate (NMDA), AMPA (alfa-amino-3

hidroxy-5 methyl-4-isoazolepropionic acid), kainat, Glysin, metabotropik

 Glutamat blocker  ↓ EKSITASI  stop Seizure

Profil Obat

Subkelas dan

contoh Mekanisme Kerja Penggunaan Klinis Farmakokinetik

Ureida Siklik

Fenitoin, Fosfenitoin

Menghambat lepas muatan frekuensi tinggi neuron melalui efek pada saluran Na berpintu voltase dan menurunkan

pelepasan glutama di sinaps

Kejang tonik-klonik generalisata, kejang parsial

Penyerapan bergantung sediaan, sangat terikat protein plasma, tidak ada metabolit aktif, eliminasi

bergantung dosis, waktu paruh 12- 36 jam fosfenitoin untuk IV dan IM

Primidon Serupa dengan fenitoin Kejang tonik-klonik generalisata, kejang parsial

diserap baik PO, tidak banyak

terikat protein plasma, kons puncak plasma 2-6 jam, waktu paruh 10-25 jam metabolit aktif: fenobarbital, fenil etilmanolamid

Fenobarbital Meningkatkan respon reseptor GABAA, mengurangi respon sinaps eksitatorik

Kejang tonik-klonik generalisata, kejang parsial, mioklonik, generalisata, status epileptikus, kejang neonatus

penyerapan nyaris sempurna tidak terikat protein plasma secara

signifikan, kons puncak0.5-4 jam, tidak ada metabolit aktif, waktu paruh 75-125 jam

Etosuksimid Mengurangi arus Ca2+ tipe T kejang absence

diserap baik PO, kadar puncak plasma 3-7 jam, tidak terikat ke protein, dimetabolisme komplit menjadi metabolit inaktf, waktu paruh 40 jam

TRISIKLIK

Karbamazepin

Menghambat lepas muatan frekuensi tinggi neuron melalui efek pada saluran Na berpintu voltase dan menurunkan

pelepasan glutama di sinaps

Kejang tonik-klonik generalisata, kejang parsial

diserap baik PO, kadar puncak

plasma 6-8 jam, pengikatan protein tidak signifikan, dimetabolisme sebagian --> 10-11-epoksid aktif, waktu paruh obat induk 8-12 jam pd pasien

Okskarbazepin=karbamazepi tapi waktu paruh lebih singkat, metabolit aktif dengan durasi lebih lama IO sedikit; Eslikarbazepin asetat = okskarbazepin tetapi terbukti efektif jika diberikan 1 x sehari mungkin lebih

cepat diubah menjadi metabolit aktif Benzodiazepin

Diazepam BAB Sedatif Hipnotik Status epileptikus

diserap baik peroral, IV untuk status epileptikus, sangat terikat protein plasma, dimetabolisme ekstensif menjadi bbrpmetabolit aktif, waktu paruh 2 hari

Klonazepam BAB Sedatif Hipnotik kejang absence, kejang mioklonik, spasme infantil

Ketersediaan hayati >80%,

metabolisme ekstensif tapi tanpa metabolit aktif, waktu paruh 20-50 jam

TURUNAN GABA Gabapentin

Menurunkan transmisi eksitatori dg bekerja pada saluran Ca berpintu voltase prasinap

kejang tonik klonik, generalisata, parsial,

ketersediaan hayati 50%, tidak terikat protein plasma, tidak dimetabolisme, waktu paruh 6-8 jam

Pregabalin seperti gabapentin kejang parsial diserap baik peroral, tidak terikat ke protein plasma, tidak

dimetabolisme, waktu paru 6-7 jam LAIN-LAIN

Valproat

menghambat lepas muatan frekuensi tinggi neuron, memodifikasi metabolisme asam amino

tonik klonik

generalisata, parsial, generalisata,

absence, mioklonik

diserap baik dari bbrp sediaan, sangat terikat protein plasma, dimetabolisme ekstensif, waktu paruh 9-16 jam.

Lamotrigin

memperlama inaktifasi saluran Na berpintu voltase, bekerja disaluran Ca prasinaps,

menurunkan pelepasan glutamat

tonik klonik

generalisata, parsial, generalisata, absence

diserap baik po, pengikatan protein tidak signifikan, dimetabolisme ekstensif tapi tidak ada metabolit aktif, waktu paruh 25-35 jam.

Penatalaksanaan Epilepsi

Parsial &Tonik Klonik

generalisata Generalisata

 Awal: Fenitoin,

Karbamazepin, Barbiturat

 Obat sedatif seperti

barbiturat dan

benzodiazepin cenderung dibatasi  penggunaan karbamazepin meningkat (1980an)  obat baru (dipasarkan setelah 1990an) sering lebih dipilih

 Tonik klonik generalisata:

obat kejang parsial dan valproat

 Absence: etosuksimid, valproat, klonazepam, lamotrigin, topiramat

 Sindrom mioklonik: valproat, klonazepam, nitrazepam,

benzodiazepin, zonisamid, levetirasetam

 Atonik: valproat, lamotrigin, Benzodiazepin, Felbamat

Spasme Infantil

 The treatment of infantile spasms is unfortunately limited to improvement of control of the seizures

 Contoh obat: Kortikotropin IM, Prednison PO, Benzodiazepin, Vigabatrin

 Mekanisme kerja kortikosteroid atau kortikotropin dlm terapi penyakit ini belum diketahui

Sumber: Dipiro

KONDISI KHUSUS

ANAK

 Peningkatan dosis dan perubahan regimen sering  memaksimalkan kontrol kejang

 Laju metabolisme cepat  dosis obat lebih tinggi dalam mg/Kg dibandingkan dewasa

 Monitor konsentrasi serum untuk mengontrol dan meyakinkan dosis yang telah diberikan

Wanita

 Tantangan: teratogen, interaksi antara obat antiepilepsi dan kontrasepsi hormonal, menurunkan fertilitas.

 Beberapa obat antiepilepsi menyebabkan kelainan pada janin, terutama berhubungan dg valproat dan kemungkinan

karbamazepin. Dengan valproat hampir 90% lahir normal (tidak KI)

 Diazepam should not be used during pregnancy. Because malformation effect

 Obat menginduksi sistem enzim mikrosomal hati (contoh topiramat, valproat tidak)  menurun efektifitas kontrasepsi hormonal  gunakan kontrol kehamilan lain

 Menurunkan fertilitas: Induksi atau inhibisi metabolisme

hormon reproduksi dan perubahan pengikatan hormon pada sex hormon binding globulin shg menyebabkan penurunan fraksi hormon steroid yg tak terikat (unbond)

ASPEK KHUSUS TOKSIKOLOGI

Teratogenitas

 Anak: Peningkatan resiko, mungkin 2x lipat, malformasi kongenital.

 Efek teratogen masih kontroversial & penting:

 Penting: efek besar

 Kontroversial: obat epilepsi dan non epilepsi heterogen, hanya sedikit pasien yang bersedia ikut penelitian.

Penghentian Obat

 Patients who become seizure-free following surgery for their epilepsy may have medications slowly tapered starting 1 to 2 years after their surgery.

 Five criteria must be met before:

 considering the discontinuation of AEDs.

 No seizures for 2 to 5 years

 Normal neurologic examination

 Normal intelligence quotient

 Single type of partial or generalized seizure

 Normal EEG (elektroensefalografik) with treatment

 Individuals who fulfill all of these criteria have a 61% chance of remaining seizure-free after AEDs are discontinued.

 Withdrawal of AEDs is done slowly, usually with a tapering dose over at least 3 months.

OVER DOSE

 Obat antikejang  depresan SSP tapi jarang mematikan

 Efek berat  depresi pernafasan

 Terapi  suportif

 Upaya mempercepat eliminasi obat: Alkalinisasi urin (fenitoin)  kurang efektif

Status Epileptikus

 Serangan kejang berulang tanpa melewati suatu periode sadar sebelum serangan kejang berikutnya terjadi atau serangan

kejang yang berlangsung selama lebih dari 30 menit, dengan ataupun tanpa gangguan kesadaran

neurotransmitter excitatory (glutamat, asetilkolin)

neurotransmitter inhibitor (GABA)

kejang yang berkelanjutan diikuti dengan kematian

neuron

Sistem GABA tidak berfungsi untuk menghambat serangan kejang  reseptor GABA mengalami perubahan/termodifikasi

Etiologi

Tipe 1

(tidak ada lesi struktural)

 Infeksi

 Infeksi CNS

 Gangguan metabolik

 Turunnya level AED

 Alkohol

 Idiopatik

Tipe 2

( Ada lesi struktural)

 Anoksia/hipoksia

 Tumor CNS

 CVA (Cardiovascular Accident)

 Overdose obat

 Hemoragi

 Trauma

Terapi

 Non-farmakologi:

 Tanda-tanda vital dipantau

 Pelihara ventilasi

 Berikan oksigen

 Cek gas darah utk memantau asidosis respiratory atau metabolik

 Kadang terjadi hipoglikemi  berikan glukosa

 Farmakologi : dengan obat-obatan

The end