Mekanisme Resistensi Insulin Terkait
Mekanisme Resistensi Insulin Terkait ObesitasObesitas
Resistensi insulin yang disebabkan obesitas merupakan faktor risiko mayor Resistensi insulin yang disebabkan obesitas merupakan faktor risiko mayor terjadinya diabetes mellitus tipe 2 dan penyakit kardiovaskular. Telah diketahui terjadinya diabetes mellitus tipe 2 dan penyakit kardiovaskular. Telah diketahui adanya beberapa
adanya beberapa pathway pathway yang mengalami disregulasi dalam pada seseorang yangyang mengalami disregulasi dalam pada seseorang yang mengalami obesitas, antara lain endokrin, inflamasi, neural, dan
mengalami obesitas, antara lain endokrin, inflamasi, neural, dan cell-intrinsic cell-intrinsic pathway
pathway . Beberapa. Beberapa pathway pathway ini saling berhubungan satu sama lain dan mungkinini saling berhubungan satu sama lain dan mungkin mendasari patologi resistensi insulin (Qatanani dan Lazar, 2007). Gambar 1 mendasari patologi resistensi insulin (Qatanani dan Lazar, 2007). Gambar 1 menjelaskan bagaimana beberapa mekanisme massa adiposa (
menjelaskan bagaimana beberapa mekanisme massa adiposa ( adipose massadipose mass)) dapat memicu terjadinya resistensi insulin sistemik, berfokus pada disregulasi dapat memicu terjadinya resistensi insulin sistemik, berfokus pada disregulasi pathway
pathway endokrin, inflamasi, dan neural.endokrin, inflamasi, dan neural.
Gambar 1.
Gambar 1. Pathway Pathway endokrin, inflamasi, dan neuronal yang menghubungkan obesitasendokrin, inflamasi, dan neuronal yang menghubungkan obesitas dan resistensi insulin (Qatanani dan Lazar, 2007)
dan resistensi insulin (Qatanani dan Lazar, 2007)
1.
1. Mekanisme Mekanisme EndokrinEndokrin a.
a. Asam Asam LemakLemak
Telah diketahui bahwa konsentrasi asam lemak dalam plasma pada Telah diketahui bahwa konsentrasi asam lemak dalam plasma pada umumnya meningkat pada pasien dengan obesitas, t
umumnya meningkat pada pasien dengan obesitas, t erutama karena meningkatnyaerutama karena meningkatnya pelepasan asam lemak yang berkaitan dengan ekspresi massa lemak (
pelepasan asam lemak yang berkaitan dengan ekspresi massa lemak ( fat massfat mass).). Randle
Randle et al et al . (1963) mengeluarkan hipotesis yang beranggapan bahwa reisitensi. (1963) mengeluarkan hipotesis yang beranggapan bahwa reisitensi insulin yang berkaitan dengan obesitas mungkin dappat dijelaskan dengan adanya insulin yang berkaitan dengan obesitas mungkin dappat dijelaskan dengan adanya kompetisi antara asam leemak dalam sirkulasi yang meningkat ini dengan glukosa kompetisi antara asam leemak dalam sirkulasi yang meningkat ini dengan glukosa
untuk metabolisme oksidatif pada sel yang responsif terhadap insulin (Qatanani dan Lazar, 2007). Menurut Shulman (2000), asam lemak dan beberapa metabolite seperti acyl-CoA, ceramides, dan diacylglicerol bertindak sebagai molekul sinyaling yang mengaktifkan protein kinase, seperti protein kinase C (PKC), Jun kinasi (JNK), dan inhibitor NF-κB kinase-β (IKKβ). Kinase-kinase ini dapat mengganggu sinyal insulin dengan meningkatkan penghambatan fosforilasi serine dari Insulin Receptor Substrates (IRS) yang merupakan mediator utama sinyaling reseptor insulin (Gambar 1A).
b. Adipokines
Jaringan adipose merupakan organ endokrin aktif yang meregulasi homeostatis fat mass dan nutrisi, melepas sejumlah besar mediator bioaktif (adipokines) yang memodulasi hemostasis, tekanan darah, metabolism lemak dan glukosa, inflamasi, adan atherosclerosis (Rabe, et al ., 2008). Peningkatan massa adipose pada obesitas dapat menyebabkan perubahan patologis pada adipokine yang meregulasi sensitivitas insulin. Adipokine yang berperan dalam resistensi insulin antara lain leptin, adiponectin, resistin, TNF- α, IL-6, dan RBP-4 (Gambar 1B). Leptin merupakan sinyal penting untuk regulasi intake makanan dan homeostasis energy. Selain itu, leptin memperbaiki sensitivitas insulin perifer (hepatic dan otot skeletal) dan memodulasi f ungsi sel β pancreas. Pada sebagian besar kasus obesitas, meskipun reseptor leptin yang intak dan kadar leptin dalam sirkulasi tinggi, leptin gagal untuk menginduksi penurunan berat badan (Rabe, et al ., 2008).
Adiponectin merupakan adipokine yang diekspresikan secara melimpah yang memberikan efek sensitisasi insulin melalui ikatan dengan reseptornya, yaitu AdipoR1 dan AdipoR2, menyebabkan aktivasi AMP-activated protein kinase
(AMPK), PPAR-α, dan signaling pathway lain yang belum diketahui (Rabe, et al., 2008). Dalam liver, adiponectin meningkatkan sensitivitas insulin, menurunkan influx asam lemak, meningkatkan oksidasi asam lemak, dan menurunkan output glukosa hepar. Pada otot, adiponectin menstimulasi penggunaan glukosa dan oksidasi asam lemak melalui AMPK (Qatanani dan Lazar, 2007). Pada resistensi insulin yang berkaitan dengan obesitas, adiponectin dan reseptornya mengalami downregulasi. Upregulasi adiponectin/reseptor adiponectin atau peningkatan fungsi reseptor adiponectin dapat menjadi strategi terapi terhadap resistensi insulin yang berkaitan dengan obesitas (Rabe, et al ., 2008).
Resistin merupakan adipocyte-specific secreted protein yang ekspresinya di downregulasi oleh obat anti diabetes dengan target nuclear receptor PPARγ. Walaupun fungsi resistin dalam metabolism glukosa pada manusia masih belum diketahui secara jelas, resistin terbukti berperan dalam proses inflamasi. Ekspresi resistin dalam sel mononuclear perifer di upregulasi oleh sitokin proinflamasi TNF- α dan IL-6. Sebaliknya, resistin menginduksi ekspresi TNF- α dan IL-6 pada jaringan lemak putih dan sel mononuclear perifer. Adanya crosstalk antara pathway inflamasi dan kaskade sinyaling insulin,resistin mungkin merepresentasikan adanya kaitan antara inflamasi dan sinyal metabolic (Rabe, 2008).
IL-6 adalah sitokin yang berkaitan erat dengan obesitas dan resistensi insulin (Fernandez-Real dan Ricart, 2003). IL-6 pada jaringan adipose yaitu >30% dari jumlah IL-6 sistemik, dan konsentrasi IL-6 dalam sirkulasi berhubungan positif
dengan obesitas, gangguan toleransi glukosa, dan resistensi insulin. IL-6 mengganggu sinyal insulin dengan cara downregulasi IRS dan upregulasi SOCS-3 (Qatanani dan Lazar, 2007).
Pada manusia, ekspresi TNF-α jaringan adiposa berhubungan dengan BMI, presentasi lemak tubuh, dan hiperinsulinemia, dimana penurunan berat badan dapat menurunkan kadar TNF-α. Kadar TNF-α dalam plasma (puasa) berhubungan dengan resistensi insulin. Netralisasi TNF-α dapat memperbaiki resistensi insulin pada tikus yang mengalami obesitas. Namun, pemberian antibodi anti TNF- α pada pasien dengan obesitas tidak terbukti dapat meningkatkan sensitivitas insulin (Rabe, et al ., 2008).
Retinol-binding protein-4 (RBP4) diidentifikasi sebagai adipokin yang ekspresinya meningkat dalam jaringan adiposa tikus yang dibuat mengalami resistensi insulin dengan inaktivasi adipose-specific GLUT4. RBP4 banyak diekspresikan pada hati dan jaringan adiposa, kadarnya dalam sirkulasi berkaitan dengan obesitas dan resistensi insulin pada hewan pengerat ( rodent ). Pada manusia, kadar RBP4 ditemukan meningkat pada beberapa kelompok pasien yang mengalami resistensi insulin. Peningkatan RBP4 dalam serum mungkin berperan dalam resistensi insulin dengan merusak glucose uptake yang distimulasi insulin pada otot dan peningkatan produksi glukosa hepar, meskipun mekanismenya belum diketahu secara pasti (Qatanani dan Lazar, 2007).
2. Mekanisme Inflamasi
Inflamasi sistemik yang kronis memiliki peran penting dalam patogenesis resistensi insulin yang berkaitan dengan obesitas. Telah terbukti bahwa konsentrasi biomarker inflamasi, seperti TNF-α, IL-6, dan C-reactive protein (CRP), meningkat pada individu yang mengalami resistensi insulin dan obesitas. Aktivasi pathway inflamasi pada hepatosit sudah cukup untuk menyebabkan resistensi insulin lokal maupun sistemik. Obesitas dikarakteristikkan dengan akumulasi makrofag pada jaringan lemak putih. Adipose tissue macrophages (ATMs) tampaknya berkontribusi
terhadap produksi beberapa adipokine (Qatanani dan Lazar, 2007). Leptin dan adiponektin merupakan adipokine yang diproduksi secara spesifik oleh adipocyte, sedangkan TNF-α dan IL-6 juga diekspresikan dalam jumlah yang tinggi oleh ATMs dan/atau sel-sel lain (Shoelson, et al ., 2006).
Beberapa pathway sinyaling mengaitkan mekanisme endokrin dan mekanisme inflamasi pada terjadinya resistensi insulin. Kinase yang penting dan memediasi crosstalk antara inflamasi dan sinyal metabolik adalah JUN N terminal kinase (JNK1), sebuah serine/threonin protein kinase yang diaktivasi oleh beberapa stimulus inflamasi, termasuk TNF-α. Aktivasi JNK1 menyebabkan fosforilasi serine dari IRS-1 yang mengganggu aksi insulin. Selain itu, IKKβ m erupakan mediator resistensi insulin yang dimediasi TNF. Aktivasi NFκB menyebabkan rendahnya ekspresi IKKβ pada hepatosit. Penghambatan IKKβ pada pasien diabetes dengan pemberian aspirin dosis tinggi juga dapat memperbaiki sinyaling insulin. IKKβ dapat mempengaruhi sinyaling insulin baik dengan memfosforilasi IRS-1 secara langsung pada penghambatan residu serine dan dengan memfosforilasi inhibitor NFκB (IκB), dengan demikian, aktivasi NFκB menstimulasi produksi beberapa mediator inflamasi termasuk TNF-α dan IL-6. Hal ini mungkin memicu ‘lingkaran setan’ respon inflamasi yang menyisip dalam regulasi negatif sinyaling insulin (Gambar 1E) (Qatanani dan Lazar, 2007).
Mediator inflamasi lain yang berperan dalam resistensi insulin yang berkaitan dengan obesitas yaitu protein SOCS, yang merupakan pathway negatif feedback pada sinyaling sitokin (Gambar 1F). Setidaknya terdapat tiga anggota dari keluarga SOCS, yaitu SOCS-1, SOCS-3, dan SOCS-6, yang memiliki implikasi pada penghambatan sinyaling insulin yang diperantarai sitokin, baik dengan mengganggu fosforilasi tyrosine IRS-1 dan IRS-2 atau dengan menargetkan IRS-1 dan IRS-2 untuk degradasi proteosomal. Penelitian yang dilakukan oleh Shi, et al . (2006) menunjukkan bahwa TLR4, yang berperan penting dalam innate immunity,
diaktivasi oleh asam lemak (Gambar 1G). Selain itu, Matsuzawa et al . (2005) menunjukkan ASK1, anggota famili MAP3K, sevara spesifik memediasi sebagian sinyaling TLR4 melalui ROS-dependent pathway . Kemampuan ASK1 untuk mengaktivasi pathway JNK menunjukkan adanya keterkaitan antara innate immunity , stress seluler, dan resistensi insulin (Qatanani dan Lazar, 2007).
3. Mekanisme Neural
Otak memproses informasi dari sinyal adiposit, seperti insulin dan leptin, yang beredar seimbang dengan body fat mass, dan mengintegrasi input ini dengan sinyal dari nutrien seperti asam lemak. Sebagai respon, otak mengirimkan sinyal untuk mengontrol feeding behavior dan substrat metabolisme dengan jalan meningkatkan homeostasis penyimpanan energi dan metabolisme bahan bakar (Gambar 1H). Baik leptin dan insulin memiliki peran penting dalam kontrol utama metabolisme glukosa perifer. Penghambatan fungsi reseptor insulin pada hipotalamus menyebabkan resistensi insulin dan gangguan output glukosa hepar. Reseptor insulin perifer dan otak dibutuhkan untuk aksi insulin normal, walaupun administrasi sentral insulin mengganggu homeostasis glukosa pada mencit dengan penurunan reseptor insulin pada hepar. Leptin dan insulin menginduksi ekspresi SOCS-3, dan sensitivitas terhadap insulin dan leptin bertambah pada mencit dengan ekspresi SOCS-3 neuronal yang berkurang.
Asam lemak juga memiliki efek sentral terhadap aksi insulin. Pemasukan asam oleat dan inhibitor carnitine palmitoyltransferase-1 (CPT-1) secara poten meningkatkan sensitivitas insulin hepatik, yang meningkatkan acyl-CoA hipothalamus dengan menurunkan oksidasi asam lemak. Penghambatan CPT-1 akan mengaktivasi neuron pada area batang otak yang mengontrol parasympathetic outflow dan meningkatkan sensitivitas insulin hepatik melalui mekanisme yang melibatkan aktivasi vagal afferent fiber yang menyuplai liver (Qatanani dan Lazar, 2007).
Daftar Pustaka
1. Qatanani, M dan Lazar, MA. 2007. Mechanisms of obesity-associated insulin resistance: many choices on the menu. Genes & Development 21:1443 –55. 2. Shoelson, SE., Lee, J., Goldfine, AB. 2006. Inflammation and insulin resistance.
J. Clin. Invest 116:1793 –801.
3. Rabe, K., Lehrke,M., Parhofer, KG., Broedl, UC. 2008. Adipokines and insulin resistance. Molmed 14 (11 - 12): 741-51.
4. Shulman, GI. 2000. Cellular mechanisms of insulin resistance. J. Clin. Invest 106: 171-6.
5. Fernandez-Real, JM. dan Ricart, W. 2003. Insulin resistance and chronic cellular inflammatory syndrome. Endocr. Rev . 24: 278-301.
