EFEK PEMBERIAN METFORMIN DAN TELMISARTAN
TERHADAP RESISTENSI INSULIN PADA PASIEN
SINDROM METABOLIK DENGAN TERAPI INSULIN
TESIS
Untuk memenuhi sebagian persyaratan dalam mendapatkan keahlian/spesialisasi
di bidang ilmu penyakit dalam
Oleh: Sisw iani NIM. 08/278147/PKU/10359
Peserta PPDS I Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam i Oktar
Fakultas Kedokteran UGM/RSUP dr.Sardjito Yogyakarta
Kata Pengantar
Penulis memanjatkan puji syukur ke hadirat Alloh SWT atas rahmat dan
karunia-g saya hormati,
lmu
2. yakarta dan jajarannya, beserta seluruh staf
3. Bagian Ilmu Penyakit Dalam sebagai teman seperjuangan n
5. bagai guru terbaik
lah membantu Nya sehingga dapat menyelesaikan tesis dengan judul “Efek pemberian metformin dan telmisartan terhadap resistensi insulin pada pasien sindrom metabolik dengan terapi insulin”. Penyusunan tesis ini merupakan salah satu syarat untuk mencapai derajat Dokter Spesialis Program Studi Ilmu Penyakit Dalam.
Penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada yan
dr. R. Bowo Pramono, SpPD-KEMD dan dr. Hemi Sinorita, SpPD-KEMD sebagai pembimbing yang telah memberikan pengarahan dan saran dalam menyusun tesis ini dari awal sampai akhir. Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada : 1. Bapak Kepala Bagian, Ketua Program Studi, beserta seluruh staf Bagian I
Penyakit Dalam FK UGM Yogyakarta Bapak Direktur RSUP Dr. Sardjito Yog medis dan paramedis
Segenap rekan residen
4. Bapak, ibu, suami dan anak-anak : Bapak Yudhi Nugroho, Kartika, Lintang da Radithya sebagai pendukung dan penyemangat
Pasien-pasien yang terlibat dalam pendidikan se
6. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu-persatu yang te penyusunan tesis ini.
Tesis ini tak lepas dari beberapa kekurangan dan jauh dari kesempurnaan sehingga penulis mengharapkan saran/masukan. Semoga tesis ini membawa manfaat dan dapat mendorong penelitian lebih lanjut.
Yogyakarta, Juni 2013 Penulis
Daftar Isi
Halaman Judul i
Lembar Pengesahan ii
Kata Pengantar iii
Daftar Isi v
Daftar Tabel vii
Daftar Gambar viii
Daftar Lampiran ix Daftar Singkatan x Intisari xi Abstract xii BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang 1 B. Permasalahan 3 C. Pertanyaan Penelitian 4 D. Tujuan Penelitian 4 E. Manfaat Penelitian 4 F. Keaslian Penelitian 5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. Sindrom metabolik
1. Kriteria 6
2. Patofisiologi 8
3. Terapi 24
4. Peran metformin dalam mengatasi resistensi insulin 27 5. Peran angiotensin receptor blocker (ARB) dalam mengatasi
resistensi insulin 29
B. Homeostatic model assessment-insulin resistance (HOMA IR) 35
D. Kerangka Konsep 38
E. Hipotesis 38
BAB III METODE PENELITIAN
A. Rancangan Penelitian 39
B. Tempat dan Waktu Penelitian 39
C. Populasi Penelitian 39
D. Cara Pemilihan Sampel 39
E. Estimasi Besar Sampel 40
F. Prosedur Penelitian 41
G. Identifikasi Variabel 43
H. Pengukuran 43
I. Definisi Operasional 45
J. Pengolahan Data dan Analisis Statistik 47
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN
A. Hasil Penelitian 48
B. Pembahasan 50
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN
A. Kesimpulan 54
B. Saran 54
Daftar Pustaka 55
Lampiran
Daftar Tabel
Tabel 1. Definisi sindrom metabolik menurut beberapa kriteria ... 7
Tabel 2. Aktifitas PPAR terhadap metabolik ... 30
Tabel 3. Aktifitas PPAR γ pada target gen ... 31
Tabel 4. Karakteristik dasar subyek penelitian ... 49
Tabel 5. Perbandingan variabel sebelum dan sesudah terapi ... 50
Daftar Gambar
Gambar 1. Patofisiologi sindrom metabolik... 8
Gambar 2. Patofisiologi sindrom metabolik pada organ target... 10
Gambar 3. Jalur endokrin, inflamasi dan neuron pada obesitas yang memacu resistensi insulin ... 12
Gambar 4. Mekanisme kerja insulin ... 14
Gambar 5. Efek mutasi terhadap resistensi insulin di sel perifer (sel otot) ... 16
Gambar 6. Mekanisme mTOR dan S6K1 memacu resistensi insulin dan obesitas pada nutrisi yang berlebihan ... 19
Gambar 7. Mekanisme kerja PPAR γ pada gen target dan metabolisme lemak ... 32
Gambar 8. Model aktifitas modulator selektif PPARγ pada ligan PPARγ ... 33
Daftar Lampiran
Lampiran 1. Disclaimer
Lampiran 2. Lembar persetujuan mengikuti penelitian Lampiran 3. Case Report Form
Lampiran 3. Pengukur Depresi Beck Lampiran 4. Immulit 2000
Daftar Singkatan
AACE American Association of Clinical Endocrinologists ACEI angiotensin-converting enzyme inhibitors
AMPK activated protein kinase ARB angiotensin receptor blocker AT1R Angiotensin type 1 receptor ATP III Adult Treatment Panel III
CaMK calmodulin-dependent protein kinase DM diabetes mellitus
FATP fatty acid transport protein
GH growth hormone
GLUT glucose transporter HDL high density lipoprotein
HDL-C high density lipoprotein cholesterol
HOMA IR homeostatic model assessment-insulin resistance hPGH human placental growth hormone
hPL human placental lactogen
IDF International Diabetes Foundation IGF insulin like growth factor
IRS insulin receptor substrate JNC Joint National Comittee LDL low density lipoprotein
MAPK Ras-mitogen-activated protein kinase MODY maturity onset diabetes of the young mTOR the mammalian target of rapamycin NAFLD non alcoholic fatty liver disease
NCEP National Cholesterol Educational Program PAI plasminogen activator inhibitor-1
PI3K phosphatidilinositol 3-kinase PI3P phosphatidylinositol 3-phosphate PKB protein kinase B
PKC protein kinase C
PPAR γ peroxisome proliferator activated receptor γ PTEN phosphatase and tensin homoloque
ROS reactive oxygen species S6KI S6 kinase 1
SOCS-3 suppressor of cytokine signaling-3
SPPARγM selective PPAR γ modulator TLR Toll like receptor
VLDL very low density lipoprotein BDI Beck Depression Inventory
EFEK PEMBERIAN METFORMIN DAN TELMISARTAN
TERHADAP RESISTENSI INSULIN PADA PASIEN SINDROM
METABOLIK DENGAN TERAPI INSULIN
INTISARISiswi Oktariani, R.Bowo Pramono, Hemi Sinorita
Latar belakang : Rekomendasi terapi untuk resistensi insulin adalah metformin dan thiazolidindion. Efek samping udem perifer akibat thiazolidindion terjadi 2-5% dan meningkat menjadi 5-15% bila dikombinasi dengan terapi insulin. Telmisartan termasuk angiotensin receptor blocker mempunyai efek anti hipertensi sekaligus memperbaiki resistensi insulin. Telmisartan berefek agonis terhadap peroxisome proliferator activated receptor γ dan mempunyai struktur yang sama dengan pioglitazon dari golongan thiazolidindion. Tujuan penelitian adalah mengetahui efek pemberian metformin dan telmisartan terhadap resistensi insulin pada pasien sindrom metabolik dengan terapi insulin.
Metode penelitian : menggunakan before-after design. Penelitian dilakukan di poliklinik penyakit dalam sub bagian endokrinologi RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta. Subyek penelitian adalah pasien yang memenuhi diagnosis sindroma metabolik berdasar IDF 2005, hipertensi dan mendapat terapi insulin. Subyek diberikan terapi metformin dan telmisartan selama 12 minggu. Subyek diperiksa HOMA IR sebelum dan sesudah terapi. Rata-rata penurunan HOMA IR diuji dengan paired t-test atau tes Wilcoxon.Kemaknaan p <0,05 dianggap signifikan.
Hasil penelitian : jumlah sampel penelitian 27 subyek. Analisis data dilakukan terhadap 11 subyek. Kadar glukosa darah puasa mengalami penurunan bermakna setelah terapi (p<0,001) namun kadar insulin puasa mengalami kenaikan. HOMA IR mengalami penurunan setelah terapi {p = 0,004 (5,79 – 20,26), IK 95%}.
Kesimpulan : terdapat penurunan resistensi insulin yang bermakna secara statistik pada pasien sindrom metabolik dengan terapi insulin yang mendapat metformin dan telmisartan.
THE EFFECT OF TELMISARTAN AND METFORMIN ON INSULIN RESISTANCE IN METABOLIC SYNDROME PATIENTS WITH
INSULIN THERAPY ABSTRACT
Siswi Oktariani, R.Bowo Pramono, Hemi Sinorita
Background: Recommendations for therapy of insulin resistance are metformin and
thiazolidindion. Side effects of thiazolidindion due to peripheral edema occurs to 2-5% and increased 5-12-5% when combined with insulin therapy. Telmisartan, an angiotensin receptor blocker, has anti-hypertensive effects and improve insulin resistance. Telmisartan effect on peroxisome proliferator activated receptor γ agonist and has the same structure of the group thiazolidindion, pioglitazone. The research objective was to determine the effects of telmisartan and metformin on insulin resistance in metabolic syndrome patients with insulin therapy.
Methods: using a before-after design. The study was conducted in the internal
medicine clinic of the department of endocrinology Dr. Sardjito Hospital Yogyakarta. Subjects were patients who met the diagnosis of metabolic syndrome based on the IDF 2005, hypertension and received insulin therapy. Subjects given metformin and telmisartan therapy for 12 weeks. Subjects examined HOMA IR before and after treatment. The average decrease in HOMA IR was tested by paired t-test or Wilcoxon tests. P value < 0.05 was considered significant.
Result: total sample were 27 subjects. Data analysis was performed on 11 subjects.
Fasting blood glucose before and after treatment was significantly decreased
(p<0,001) whereas the fasting insulin levels increased. HOMA IR was significantly
decreased after treatment {p = 0,004 (5,79 – 20,26), CI 95%}.
Conclusion: this study found decreased insulin resistance significantly in patients with the metabolic syndrome of insulin therapy who received metformin and telmisartan.
BAB I PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Sindrom metabolik didefinisikan sebagai sekelompok kondisi klinis tertentu yang meliputi obesitas viseral, hiperglikemia, dislipidemia dan tekanan darah tinggi. Faktor-faktor penyusun sindrom metabolik tersebut menjadi faktor risiko yang signifikan untuk pengembangan penyakit kardiovaskular dan diabetes melitus (DM) tipe 2 (Bahadir et al., 2007).
Sindrom metabolik adalah masalah global yang sedang berkembang termasuk di negara berkembang seperti Asia Timur, termasuk China, Jepang dan Korea (Wang, 2012). Sindrom metabolik mempunyai prevalensi yang sama pada pria (24%) dan wanita (23%) setelah disesuaikan untuk usia. Prevalensi sindrom metabolik di Asia Timur berkisar 8-13% pada pria dan 2-18% pada wanita. Prevalensi sindrom metabolik meningkat sesuai umur yang mencapai 40% pada usia 60 tahun. Prevalensi sindrom metabolik meningkat pada ras tertentu dan inilah yang mendorong kriteria diagnosis menjadi bervariasi. Pada ras Asia kriteria diagnosis dimodifikasi dengan penambahan pengukuran lingkat perut (Wang, 2012).
Penanganan sindrom metabolik berdasar IDF 2005 meliputi intervensi primer berupa modifikasi gaya hidup dan intervensi sekunder berupa terapi untuk memperbaiki semua komponen yang menyusun sindrom metabolik. Rekomendasi terapi untuk komponen resistensi insulin adalah pemberian metformin dan obat
2
generasi yang lebih baru dari golongan thiazolidindion. Keduanya terbukti mencegah perkembangan individu prediabetes menjadi DM tipe 2 (IDF, 2006).
Metformin merupakan salah satu golongan biguanid yang telah digunakan sejak tahun 1950 untuk mengobati diabetes. Metformin memperbaiki resistensi insulin yang ditunjukkan dengan penurunan glukosa darah puasa dan konsentrasi insulin (Bailei & Turner, 1996). Metformin dapat menurunkan perkembangan toleransi glukosa menjadi DM sebesar 31% dan menurunkan insiden sindrom metabolik sebesar 17% (Cournier et al., 2008).
Penggunaan obat golongan thiazolidindion dalam memperbaiki resistensi insulin terbatas penggunaannya karena efek samping berupa retensi cairan, udem dan penambahan berat badan (Kurtz, 2006). Pasien DM yang mendapat terapi insulin juga mempunyai risiko terjadi efek samping udem dan penambahan berat badan sehingga harus berhati-hati bila dikombinasi dengan thiazolidindion. Kejadian udem perifer akibat monoterapi dengan thiazolidindion sebesar 2-5% dan meningkat menjadi 5-15% bila dikombinasi dengan terapi insulin. Thiazolidindion dapat menyebabkan potensiasi efek insulin pada ginjal dalam retensi natrium dan air (Scheen, 2004).
Hipertensi merupakan komponen tersering yang menyertai sindrom metabolik. Beberapa obat golongan angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) dan angiotensin receptor blockers (ARB) mempunyai efek menguntungkan terhadap kondisi resistensi insulin. Telmisartan dari golongan ARB mempunyai struktur yang sama dengan pioglitazon dari golongan thiazolidindion. Telmisartan merupakan
3
agonis terhadap peroxisome proliferator activated receptor γ (PPAR γ) yang digunakan untuk pengobatan DM tipe 2 (Bahadir et al., 2007).
Teknik hyperinsulinemic euglycemic glucose clamp adalah pemeriksaan baku emas untuk mengukur sensitifitas insulin karena mengukur kerja insulin secara langsung dalam penggunaan glukosa pada kondisi steady-state di luar tubuh (Singh & Saxena, 2010). Teknik pemeriksaan ini rumit sehingga banyak kesulitan di lapangan bila diterapkan pada penelitian dengan subyek yang banyak (Esteghamati et al., 2010). Homeostatic model assessment-insulin resistance (HOMA IR) telah dikembangkan secara luas dan disetujui untuk menunjukkan resistensi insulin. HOMA IR merupakan penghitungan matematika yang sederhana dan tidak invasif sehingga dapat digunakan dalam praktek klinik maupun kepentingan epidemiologi (Singh & Saxena, 2010). Batas nilai HOMA IR yang optimal untuk diagnosis sindrom metabolik berbeda pada ras dan usia yang berbeda. Penelitian menyatakan nilai HOMA IR 3,875 pada pasien DM mempunyai sensitivitas dan spesifisitas sebesar 49,7% dan 69,6% sedangkan pada batas nilai 4,325 sebesar 45,4% dan 69% (Esteghamati et al., 2010).
B. Permasalahan
Rekomendasi terapi untuk resistensi insulin pada sindrom metabolik adalah metformin dan golongan thiazolidindion (IDF, 2006). Metformin telah terbukti memperbaiki resistensi insulin dan menurunkan risiko penyakit kardiovaskuler (Cournier et al., 2008). Obat golongan thiazolidindion mempunyai risiko
