BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Resistensi Insulin 2.1.1. Defenisi
Resistensi insulin adalah suatu keadaan terjadinya gangguan respon metabolik terhadap kerja insulin, akibatnya untuk kadar glukosa plasma tertentu dibutuhkan kadar insulin yang lebih banyak dari normal untuk mempertahankan keadaan normoglikemik (euglikemik). Daerah utama terjadinya resistensi insulin adalah postreseptor sel target dijaringan otot rangka dan sel hati. Kerusakan reseptor ini menyebabkan kompensasi peningkatan sekresi insulin oleh sel beta, sehingga terjadi hiperinsulinemia pada keadaan puasa maupun postprandial (Krenzt, A.J, 2007).
2.1.2. Patofisiologi Resistensi Insulin
hormon pankreas yang dihasilkan oleh sel β Langerhan yang berfungsi
menurunkan kadar gula darah dengan menekan pengeluaran hepatic glucose melalui penurunan glukoneogenesis dan glikogenolisis dan menurunkan kadar gula darah dengan merangsang penyimpanan terutama ke otot dan jaringan lemak melalui Glucose Transporter-4 (GLUT-4) (Rao, 2009).
Pada resistensi insulin terjadi kerusakan pensinyalan pada Insulin reseptor substrate (IRS) maupun Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) yang menyebabkan gagalnya translokasi suatu molekul transmembran GLUT-4 ke membran sel sehingga glukosa tidak dapat masuk ke dalam sel dan digunakan oleh sel tersebut sebagai sumber energi. Glukosa yang tidak terpakai ini akan menyebabkan kadar glukosa darah meningkat yang secara klinis akan memberikan gambaran hiperglikemia (Immanuel, 2013). Peran gen apabila terjadi resistensi insulin pada sindroma metabolik ini ditemukan adanya mutasi pada kedua alel reseptor insulin , namun kasus ini jarang terjadi. Beberapa data menunjukkan gangguan aktivitas insulin akibat mutasi IRS-1 dan 2 (Simanjuntak,2013).
dibandingkan penggunaannya (Gerich , 2007).Penelitian di Italia pada obesitas ditemukan peningkatan asam lemak bebas di dalam plasma akan menganggu sinyal kaskade insulin melalui peningkatan fosforilasi serin/treonin (IRS) 1 dan 2. Apabila terjadi peningkatan fosforilasi serin/treonin pada reseptor maka terjadi penurunan fosforilasi tirosin. Penurunan fosforilasi tirosin akan menganggu kerja IRS 1 dan 2. Penurunan fosforilasi tirosin akan menganggu akan menganggu kerja IRS 1 dan 2 untuk berikatan dengan PI3K, sehingga terjadi hambatan pengambilan glukosa ke dalam sel oleh GLUT-4 (Immanuel, 2013).
Mekanisme terjadinya resistensi insulin dapat diterangkan oleh beberapa jalur. Yang pertama adalah induksi resistensi insulin karena faktor inflamasi. Hubungan antara inflamasi dan resistensi insulin dimana sitokin proinflamatorik TNF-α (Tumor Necrosis Factor-α) dapat menginduksi resistensi insulin. Akumulasi jaringan lemak pada obesitas akan meningkatan produksi berbagai macam sitokin seperti TNF-α, IL-6 (Interleukin-6), resistin, leptin, adiponectin, MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1), PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1), dan angiotensinogen yang bertanggungjawab pada kondisi inflamatorik subakut pada obesitas (Sulistyoningrum, 2010)
ROS diproduksi terlalu berlebihan akan menurunkan aktivitas sel β pankreas,
dan sel yang lainnya ,pada saat yang bersamaan hiperglikemia akan menginduksi signal ROS yang akan menstimulasi sekresi insulin atau glucosa induced insulin secretion (GIIS) (Pitocco, 2013).
2.1.3. Homeostatic Model Assessment Insuline Resistance (HOMA - IR)
Homeostatic Model Assessment Insuline Resistance (HOMA - IR)
adalah suatu metode untuk menilai terjadinya resistensi insulin pada keadaan basal (puasa) berdasarkan pemeriksaan kadar gula darah dan insulin (Wallace, 2004)
Tehnik hiperinsulinemic–euglycemic clamp adalah gold standard untuk mengukur sensitifitas insulin. Namun karena teknik ini mahal, perlu banyak waktu, dan perhatian intensif, menjadikan tenik ini kurang praktis. Beberapa pemeriksaan alternatif seperti frequently sampled (FSIVGTT), insulin tolerance test (ITT), insulin sensitivity test (IST) dan continuous infusion of glucose with model assessment (CIGMA). Sayangnya, semua metode ini memerlukan akses intra vena dan vena punksi yang multipel. Terdapat beberapa tehnik pemeriksaan lain yang tidak invasif seperti Continuous Infusion of Glucose with Model Assessment (CIGMA), dan Oral
Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI) dan Insulin Sensitivity Index (Radikova, 2003).
HOMA –IR lebih sering digunakan dalam menentukan sensitivitas insulin karena dipertimbangkan tidak mahal , praktis untuk digunakan pada penelitian epidemiologis secara besar. HOMA –IR menggunakan perhitungan pengukuran kadar glukosa dan insulin puasa untuk menilai resistensi insulin (Chaudari, 2012).
Rumus penghitungan HOMA-IR :
HOMA IR = (kadar insulin puasa (µIU/mL X kadar gula puasa (mg/dL)
405 (Byun,2015)
2.2. Sindroma Metabolik 2.2.1. Sejarah
trigliserida, dan kolesterol HDL yang rendah dan dinamakan kumpulan abnormalitas Sindrom-X (Jafar,2012). Pada tahun 1989 Kaplan menamai kembali sindroma tersebut menjadi “ The Deadly Quartet” (kuartet yang
mematikan) atau sindroma metabolik dan pada tahun 1992 kembali dinamai ulang menjadi Sindroma Resistensi Insulin (Silalahi, 2013).
2.2.2. Definisi
Sindroma metabolik adalah kumpulan beberapa faktor resiko yang saling berhubungan yang dapat menyebabkan diabetes dan penyakit kardiovaskuler (Cornier et.al, 2008)
Definisi sindroma metabolik termasuk obesitas sentral terus berkembang hingga 1999 dan pada tahun yang sama WHO menetapkan nama sindrom X menjadi sindroma metabolik hingga dikenal sampai sekarang. Selain WHO banyak perkumpulan di dunia menentukan kriteria yang berbeda untuk sindroma metabolik, diantaranya European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) , the American Heart Association/National
Heart, Lung, and Blood Institute (AHA/NHLBI), The American Association of Clinical Endocrinology (ACE), the International Diabetes Federation (IDF), dan National Cholesterol Education Program abbreviated to Adult Treatment Panel (NCEP ATP III) (Byrne, 2005)
kardiovaskuler dan penyakit metabolik. Walaupun ada perbedaan kriteria dalam menetapkan diagnosa sindroma metabolik, mereka tetap setuju bahwa dalam menetapkan sindroma metabolik sudah termasuk obesitas sentral, resistensi insulin, dislipidemia dan hipertensi (Cornier et.al, 2008)
2.2.3. Epidemiologi
Prevalensi sindroma metabolik meningkat tiap tahun di seluruh dunia. Estimasi prevalensi sindroma metabolik di Amerika Serikat dan seluruh dunia tergantung definisi , kriteria sindroma metabolik yang digunakan, dan populasi yang diambil untuk penelitian (jenis kelamin, umur, ras, etnis, gaya hidup) (Cornier et.al,2008). Perbedaan data prevalensi sindroma metabolik menggunakan kriteria WHO, EGIR, dan ATP III dapat dilihat pada tabel 2.2. (Alberti,2006).
III sebagai kategori didapat prevalensi sindroma metabolik sebesar 25,7% pada pria dan 25% pada wanita (Soegondo,2001).
Tabel 2.2. Prevalensi sindroma metabolik berdasarkan WHO, EGIR dan NCEP ATP III (Alberti,2006)
Di Semarang 297 penderita diabetes mellitus tipe 2 yang menjalani rawat jalan di Poliklinik Endokrinologi di RS Dr. Kariadi sebesar 52,2% pasien memenuhi kriteria WHO dan 73% memenuhi kriteria NCEP ATP III (Wulandari, 2013).
2.2.4. Diagnosa
sangat rumit, Kriteria WHO juga digunakan pada beberapa bagian di dunia ini. Saat ini NCEP ATP III merupakan yang sering dipakai untuk penelitian karena sangat mudah dan simpel.AHA & NHLBI. menyatakan bahwa ketika menegakkan diagnosis sindrom metabolik, tidak terlalu diperlukan peningkatan lingkar pinggang, jika kriteria lainnya ada (Soegondo, 2009)
Tabel 2.3. Kriteria Diagnosis Sindroma Metabolik.( (Soegondo, 2009)
≥25kg/m2 Obesitas sentral
(lingkar
Lain-Lain Mikroalbuminuria Fitur lain dari insulin resisten
2.2.5. Patofisiologi
Beberapa mekanisme yang terjadi yang bisa menyebabkan sindroma metabolik . Beberapa pendapat menyatakan resistensi insulin merupakan hal yang mendasari gangguan pada sindroma metabolik, sementara yang lainnya berpendapat yang merupakan patogenesa yang paling penting adalah obesitas (Meshkani , 2009).
Metabolik sindrom terjadi suatu fase kronik dari inflamasi yang ringan sebagaimana suatu keadaan kompleks yang turut berperan antara faktor genetik dan lingkungan . Beberapa faktor yang dapat dijumpai pada sindroma metabolik : resistensi insulin, lemak visceral, atherogenic dyslipidemia, tekanan darah yang meningkat, hypercoagulable state, dan hipersekresi mediator stress (Kaur, 2014).
2.2.5.1. Obesitas
Obesitas dapat menjadi penyebab kematian terbesar di dunia, dengan meningkatnya prevalensi obesitas pada orang dewasa dan anak, dan
Keterangan
IGT ; Insulin Glucose Tolerance
IFG : Insulin Fasting Glucose T2DM : Tipe 2 Diabetes Melitus WHR : Waist Hip Ratio
BMI : Body mass Indeks L : Laki-laki
P :Perempuan TG : Trigliserida
HDL-C : High Density Lipoprotein-Cholesterol Rx : Dalam pengobatan
merupakan salah satu masalah yang serius pada abad 21. Penyebab obesitas ada 2 yang terpenting yaitu gaya hidup (makan yang berlebihan tanpa olahraga, penggunaan obat antipsikosis) dan genetik (Sharma, 2011). Kelainan gen dihubungkan dengan beberapa kombinasi kelainan gen, dilaporkan lebih dar 300 variasi kelainan gen penyebab obesitas. Pada rat model dihubungkan dengan defek gen leptin. Leptin dihasilkan oleh kelenjar
lemak yang berfungsi memberikan signal ke otak bila kekurangan intake makanan, dan menurunkan penyimpanan adipose di badan. Penderita defisiensi leptin sedikit ditemukan pada manusia (Atkinson, 2005) .
Pada penderita obesitas jaringan lemak banyak mengeluarkan asam lemak non esterifikasi, gliserol, hormone dan sitokin proinflamatori. Elemen – elemen inilah yang berperan terjadinya resistensi insulin. Resistensi insulin diikuti dengan disfungsi sel beta pankreas, dimana sel ini gagal dalam mengatur kadar gula darah hingga terganggunya pelepasan insulin (Mukherjee,2013).
Kombinasi pengukuran berat badan dan tinggi badan merupakan metoda yang simple dan reliable untuk mengevaluasi status kesehatan dan bisa sebagai screening bagi yang menderita overweight (Kuczmarski and Flegal, 2000). Pada tahun 1997 Konsultan WHO diketahui faktor yang paling penting adalah abdominal fat mass (Rujukan abdominal, sentral atau visceral obesity) (WHO,2008).
2.2.5.2. Resistensi Insulin.
Resistensi Insulin banyak dijumpai pada individu dengan obesitas terutama abdominal obesity, hal ini karena jaringan lemak tersebut kurang sensitif terhadap penghambatan lipolisis hormon insulin sehingga menyebabkan tingginya asupan lemak bebas ke hati dan vena porta. Disamping resistensi insulin keadaan ini juga merangsang terjadinya perlemakan hati. Obesitas dan resistensi insulin termasuk ke dalam komponen sindrom metabolik yang merupakan faktor resiko terjadinya penyakit kardiovaskuler dan diabetes mellitus (Mittal, 2008).
Resistensi insulin berhubungan dengan peningkatan sensitivitas sel β
2.2.5.3. Dislipidemia
Dislipidemia dalam sindroma metabolik digambarkan dengan meningkatnya kadar trigliserida, menurunnya HDL dan kadar normal hingga meningkat kadar LDL. Komponen yang diperhatikan pada sindroma metabolik dengan meningkatnya kadar trigliserida dan menurunnya kadar HDL (Aquilante, 2012).
Dislipidemia disebabkan oleh terganggunya metabolisme lipid akibat interaksi faktor genetik dan faktor lingkungan. Walau terdapat bukti hubungan antara kolesterol total dengan kejadian kardiovaskular, hubungan ini dapat menyebabkan kesalahan interpretasi di tingkat individu seperti pada wanita yang sering mempunyai konsentrasi kolesterol HDL yang tinggi. Kejadian serupa juga dapat ditemukan pada subjek dengan DM atau sindroma metabolik di mana konsentrasi kolesterol HDL sering ditemukan rendah (PERKI, 2013).
ke lipoprotein kaya trigliserin dan sebaliknya transfer trigliserida ke HDL. Partikel HDL yang kaya trigliserida akan mengalami hidrolisa oleh lipase hati sehingga mudah dikatabolisme dan dibersihkan di plasma. Mekanisme lain yang dipikirkan adalah berkaitan dengan gangguan lipid post prandial pada kondisi resistensi insulin sehingga terjadi gangguan produksi Apolipoprotein A-1 (Apo-A1) oleh hati selanjutnya mengakibatkan penurunan kolesterol HDL (Simanjuntak, 2013).
Rekomendasi profil lipid yang diperiksa secara rutin adalah kolesterol total, kolesterol LDL, kolesterol HDL, dan TG. Pemeriksaan parameter lain seperti apoB, apoA1, Lp(a), dan small dense LDL tidak dianjurkan diperiksa secara rutin (PERKI, 2013).
Menurut Framingham Study menyatakan pria pada usia pertengahan dengan nilai cakupan kadar total kolesterol 227 mg/dl , HDL 43 mg/dl, LDL 151 mg/dl rasio total kolesterol dan HDL sebesar 5.6 dapat terjadi Cardiovaskular Hearth Disease (CHD). Pada wanita resiko terjadinya CHD makin bertambah dengan bertambahnya usia (Dupont, 2006)
Pada kondisi abdominal adiposity atau diabetes, sering diikuti gangguan profil lipid dan glukosa tidak mudah dipergunakan karena adanya resistensi insulin (Bosomworth, 2013)
Berbagai rasio parameter lipid telah diteliti hubungannya dengan risiko kardiovaskular. Rasio kolesterol total/HDL dan rasio kolesterol non-HDL/HDL merupakan prediktor kuat untuk risiko kardiovaskular. Saat ini berbagai rasio tersebut digunakan untuk estimasi risiko kardiovaskular tetapi tidak digunakan untuk diagnosis . (PERKI, 2013).
2.2.5.4. Hipertensi
menghasilkan peningkatan aktifitas system saraf simpatik dan berkonstribusi untuk terjadinya hipertensi.Jaringan lemak merupakan sumber angiotensinogen , tidak heran lagi bahwa ditemukan ada hubungan hiperaldosteronisme dengan hipertensi pada sindroma metabolik (Cornier,2008).
2.3. Hubungan Resistensi Insulin Dengan Rasio Profil Lipid Pada Sindroma Metabolik
Pada penelitian di Jepang menyatakan resistensi insulin mempunyai hubungan yang signifikan dengan rasio lipid TG/HDL, TK/HDL, LDL/HDL pada sindroma metabolik namun hanya peningkatan rasio TG/HDL berhubungan signifikan dengan resistensi insulin pada orang sehat. (Kawamoto, 2011). Penelitian di Korea menyatakan bahwa ada hubungan yang signifikan antara resistensi insulin dengan rasio profil lipid TC/HDL, LDL/HDL, TG/HDL pada penderita sindroma metabolik dan non sindroma metabolik dan ada hubungan yang signifikan antara resistensi insulin dengan kadar TG dan HDL pada kelompok sindroma metabolic dibandingkan kelompok non sindroma metabolik (Kimm,2010).
dengan cut off ≤ 2.41 (Momin, 2014). Ditemukan hubungan yang signifikan antara rasio TG/HDL dan TC/HDL dengan HOMA IR (p≤ 0.05) dan hubungan
yang signifikan rasio lipid protein dengan pasien yang mempunyai indeks HOMA-IR > 2.5 dibandingkan pasien dengan indeks HOMA-IR < 2.5 (Ray, 2013).
Penelitian di China pada 614 pria dan 1055 wanita tanpa diabetes, menyatakan resistensi insulin berhubungan dengan rasio TG/HDL, rasio TC/HDL pada laki-laki dengan berat badan normal dan pada wanita overweight/obesitas. Resistensi insulin berhubungan dengan rasio TG/HDL
2.4. Kerangka Konsep
HATI
SINDROMA
METABOLIK
RESISTENSI INSULIN
DISLIPIDEM IA LIPOLISISա
FFA ա
ApoBա, TGա,VLDLա,H
DLբ, ApoAբ
GENETIK
LINGKUNGA
N
RASIO PROFIL
