A.
A. MoMoleklekuleuler r DocDockinkingg
Pengertian Pengertian
Perkembangan ilmu pengetahuan dan teknologi pada zaman ini dapat Perkembangan ilmu pengetahuan dan teknologi pada zaman ini dapat mem
membanbantu tu menmenjawajawab b dan dan menmenjelajelaskaskan n berberbagbagai ai macamacam m fenfenomeomena na saisains ns yanyangg te
terjarjadi di didiseksekitaitar r kikita. ta. BeBegigitu tu pupun n di di bibidadang ng kikimimia a farfarmamasi si yayang ng semsemakakinin berkembang
berkembang dalam dalam penemuan penemuan dan dan perancangan perancangan obat obat baru baru yang yang lebih lebih baik baik efi
efikasikasinynya a dan dan memmeminiminimalisalisir ir efek efek samsampinping g yanyang g terjterjadiadi. . Di Di era era modmodern ern iniini,, me
metotode de pepengngemembabangngan an obobat at – – obobatatan an susudadah h mumulalai i mmasasuk uk ke ke rarananah h ililmumu kom
komputputasi, asi, daldalam am memmemahamahami i strustruktuktur r biobiologlogi i molmolekuekuler ler dan dan penpenemuemuan an obaobatt berdasarkan
berdasarkan struktur. Hal struktur. Hal ini ini disebut disebut CompComputer aided uter aided drug designdrug design! "desain obat! "desain obat berbantu
berbantu komputer#. komputer#. $alah $alah satu satu metode metode yang yang digunakan digunakan adalahadalah Molecular Molecular Docking
Docking ..
$ec
$ecara ara bahbahasa, asa, momoleculecular! lar! berberarti arti molmolekuekulerler, , dan dan dodockicking! ng! berberartiarti penambatan,
penambatan, sehingga sehingga dapat dapat diartikan diartikan penambatan penambatan molekuler!. molekuler!. Dalam Dalam hal hal ini,ini, yang ditambatkan adalah molekul obat "ligan# pada reseptornya "target obat#. yang ditambatkan adalah molekul obat "ligan# pada reseptornya "target obat#. %ol
%olekuekul l obaobat t ini ini dapdapat at berberupa upa senysenyawa awa yayang ng dipdipredrediksiksi i memmemilikiliki i aktakti&ii&itastas farmakologis, baik itu senyawa dari ekstrak tumbuhan ataupun senyawa sintesis. farmakologis, baik itu senyawa dari ekstrak tumbuhan ataupun senyawa sintesis.
Penambatan ligan pada situs tambat protein reseptor
Docking digunakan untuk mengetahui bagaimana ligan berinteraksi dengan situs tambat reseptornya sehingga dapat diprediksi aktifitasnya. 'igan biasanya berupa molekul kecil, atau dapat pula berupa protein. $edangan reseptor berupa rangkaian susunan asam amino protein, atau dapat pula berupa D() atau
*() yang terdapat dalam sel tubuh.
$alah satu contoh gambar +D Protein reseptor
Docking adalah metode untuk memprediksi orientasi yang terbaik dari suatu molekul ketika terikat satu sama lain untuk membentuk kompleks yang
stabil. nformasi tentang oreintasi ini dapat digunakan untuk memprediksi kekuatan hubungan atau afinitas antara dua molekul yang digunakan. Hubungan antara molekul biologis yang rele&an seperti protein, asam nukleat, karbohidrat, dan lipid memiliki peran penting dalam transduksi sinyal. $elanjutnya, orientasi relatif dari dua pasangan yang berinteraksi dapat mempengaruhi jenis sinyal yang dihasilkan.
-ilosofi docking
Docking dilakukan untuk mensimulasikan secara komputasi proses pengenalan molekul. ujuan dari docking adalah untuk mencapai konformasi protein dan ligan yang optimal sehingga energi bebas dari sistem secara keseluruhan diminimalkan. docking membantu dalam mempelajari obat / ligan atau interaksi reseptor / protein dengan mengidentifikasi situs aktif yang cocok pada protein, mendapatkan geometri terbaik dari kompleks ligan – reseptor , dan
menghitung energi interaksi dari ligan yang berbeda untuk merancang ligan yang lebih efektif.
Penambatan molekul "molecular docking# merupakan prosedur yang menggunakan komputer untuk memprediksi ikatan nonko&alen makromolekul, molekul besar "reseptor#, dan molekul kecil "ligan#. Prosedur ini bertujuan memprediksi model ikatan dominan antara ligan dengan protein yang telah diketahui struktur tiga dimensinya. Prediksi ikatan molekul kecil dan protein tersebut sangat penting dalam penampisan molekul &irtual mirip obat untuk menemukan senyawa penuntun untuk pengembangan obat selanjutnya. Penambatan molekul ini dapat digunakan untuk penampisan senyawa besar, pengurutan hasil, dan pembuatan hipotesis bagaimana sebuah ligan menghambat suatu reseptor. Penggunaan metode panambatan molekular memberikan manfaat mempersempit fokus riset, menghemat biaya penelitian, dan mengefektifkan waktu dan biaya penelitian.
0ntuk melakukan docking , syarat pertama adalah struktur protein dan ligan yang diinginkan. Biasanya struktur telah ditentukan dengan menggunakan teknik biofisik seperti kristalografi sinar12, atau spektroskopi (%*, kemudian disimpan dalam Protein Data Bank. $edangkan untuk ligan yang akan digunakan dapat dibuat dengan software menggambar kimia seperti Chemdraw atau Marvinsketch. $truktur protein dan basis data ligan yang potensial ini berfungsi sebagai input untuk program docking .
Program docking terdiri dari 3 bagian, yaitu docking algorithms / docking pose dan scoring function. Docking algorithms/pose berfungsi untuk mencari orientasi/konformasi suatu ligand terhadap situs tambat reseptornya sehingga didapat konformasi yang paling stabil dari kompleks ligan1protein yang
terbentuk. 4ugus – gugus fungsional ligan akan berinteraksi dengan residu – residu asam amino protein reseptor sehingga membentuk ikatan intermolekular. 5ekuatan ikatan inilah yang dihitung dan diperingkatkan "ranking # dengan Scoring function.
nteraksi ligan "biru toska# dengan asam amino protein reseptor "ungu#
Scoring function berfungsi untuk menghitung afinitas kompleks ligan1 protein reseptor yang terbentuk. dentifikasi ini didasarkan pada beberapa teori seperti teori energi bebas 4ibbs "6Gbind #. (ilai energi bebas 4ibbs yang kecil menunjukkan bahwa konformasi yang terbentuk adalah stabil, sedangkan nilai energi bebas 4ibbs yang besar menunjukkan kurang stabilnya kompleks yang terbentuk. $emakin negatif nilai yang dihasilkan, maka semakin baik afinitas kompleks ligan1protein, sehingga diharapkan akti&itasnya pun s emakin baik.
Penambatan molekul dilakukan berdasarkan prinsip bahwa reseptor membentuk kompleks dengan ligan. katan ini terpengaruh oleh struktur enzim yang kaku dan fleksibel. Penambatan molekul akan mencari kandidat konformasi ikatan reseptor dengan ligan secara komputasional menggunakan algoritma pencarian. Perangkat lunak akan melakukan fungsi perhitungan mencari nilai energi bebas ikatan 4ibbs "74#, kecocokan energi "memprediksi afinitas ikatan#, dan kandidat konformasi ikatan reseptor dengan ligan, kecocokan geometris "menemukan metode ikatan yang paling mungkin#. 8nergi bebas ikatan sebanding dengan afinitas ligan dan ikatannya terhadap protein. nteraksi protein dan ligan akan terbentuk apabila kompleks yang dihasilkan memiliki energi bebas ikatan bernilai rendah. $emakin negatif energi ikatan bebas maka afinitas ligan terhadap proteinnya semakin kuat. 8nergi bebas ikatan yang rendah juga menunjukkan ikatan ligan dan reseptor yang stabil. Hasil analisis juga mendapatkan posisi dan ikatan ligan terhadap reseptor.
Syarat Penambatan Molekul (Molekuler Docking)
Berikut beberapa syarat yang harus dipenuhi untuk melakukan prosedur penambatan molekul9
Basis Data (Database)
$alah satu syarat pelaksanaan penambatan molekul adalah adanya struktur protein reseptor yang dikehendaki. *eseptor atau target proses penambatan diperoleh dari hasil eksperimen seperti spektroskopi (%* atau pun kristalografi sinar12. 'igan dan reseptor yang dikehendaki didapatkan melalui basis data/pangkalan data/database
berikut ini yang dikehendaki didapatkan melalui basis data/pangkalan data/database berikut ini9
• Protein Data Bank
Protein Data Bank "PDB# merupakan basis data yang berisi kumpulan arsip mengenai struktur makromolekul biologi dari seluruh dunia. Basis data ini didirikan oleh Brookha&en (ational 'aboratories "B('# pada tahun :;<:. Data struktur makromolekul biologi dalam bentuk tiga dimensi ini didapatkan melalui eksperimen menggunakan teknik kristalografi sinar =, resonansi magnet inti "(uclear %agnetic *esonance >(%*?#, dan mikroskopi cyro1electron. Hasil percobaan tersebut kemudian diproses dengan program komputer sehingga mendapatkan model molekul yang sesuai dengan eksperimen. Basis data ini dapat digunakan untuk mencari struktur protein reseptor yang hendak ditambatkan.
• ZINC
@(A merupakan basis data yang berisi senyawa1senyawa komersil yang dapat digunakan untuk keperluan penambatan molekul ataupun penampisan &irtual. Basis data ini disediakan oleh 'aboratorium $hoichet, Departemen 5imia -armasi, 0ni&ersitas Aalifornia $an -racisco dan arsip senyawa yang tersedia dipasok oleh Aambridge, AhemDi&, *yan, )sine2, $igma1)ldrich, %aybridge, $pecs, Aogmene2, dan ta&a. Basis data ini digunakan untuk mencari struktur ligan.
Pubchem merupakan basis data berisi senyawa organik, sifat1sifat senyawa, dan struktur tiga dimensi senyawa tersebut. Basis data Pubchem dikelolah oleh (ational nstitute of Health "(H#, (ational 'ibrary of %edicine, )merika $erikat. Basis data ini umum digunakan untuk mencari struktur ligan yang akan digunakan dalam proses penambatan.
Perangkat Lunak
$yarat lain untuk melakukan prosedur penambatan ialah adanya perangkat lunak yang hendak digunakan. Perangkat lunak ini berfungsi dalam proses modifikasi berkas "file# struktur tiga dimensi yang diperoleh dari basis data. Perangkat lunak ini juga berfungsi dalam melakukan fungsi pencarian kecocokan energi serta kecocokan geometris antara ligan dengan reseptor. 5eberhasilan penambatan molekul bergantung pada algoritma pencarian dan fungsi perhitungan ligan1protein.
• Discoer! "tu#io
Disco&ery studio merupakan perangkat lunak yang dikembangkan oleh Dassault $ystemes Bio&a. Perangkat ini dapat digunakan dalam berbagai hal seperti mem&isualisasi berkas "file# struktur sebuah molekul, menjalankan simulasi kimia, mengidentifikasi interaksi antara reseptor dengan ligan, dan masih banyak lagi. Perangkat lunak ini digunakan untuk melakukan perbaikan terhadap berkas struktur reseptor yang didapat dari basis data "database# dan juga mengkon&ersi format berkas "file# sehingga dapat digunakan oleh program lainnya. )plikasi ini juga dapat
digunakan untuk menganalisis hasil penambatan molekul, namun pada artikel selanjutnya kita tidak menggunakan aplikasi Disco&ery $tudio.
• AutoDock$ools
)utoDockools merupakan aplikasi front1end dari aplikasi )utodock dan )utodock Cina. Program )utoDockools dalam penambatan molekul dapat digunakan dalam mengubah struktur ligan atau reseptor yang digunakan, mencari parameter grid yang sesuai, menjalankan penambatan, hingga menganalisa hasil penambatan. $ayangnya, fitur menjalankan penambatan tidak dapat digunakan akibat adanya pesan galat sehingga fitur ini dijalankan langsung menggunakan aplikasi )utodock Cina.
• Auto#ock %ina
)utodock Cina merupakan perangkat lunak yang dikembangkan oleh he $cripps *esearch nstitute. Perangkat lunak ini berfungsi dalam melakukan fungsi pencarian dan penilaian sehingga percobaan mendapatkan data mengenai kecocokan energi dan geomeris. Perangkat ini tidak memiliki antar muka grafis, sehingga penggunanya harus terbiasa dengan antar muka teks walaupun perintah yang digunakan sebarnya sangat sederhana. Penggunaan perangkat lunak )utodock Cina disebabkan oleh manfaat yang dimilikinya berupa mudah digunakan, residu yang digunakan bersifat fleksibel, akurat, dan cepat.
'igPlot merupakan perangkat lunak antar muka grafis dari perangkat lunak '4P' dan D%P'. Perangkat lunak ini dikembangkan oleh *oman 'askowski. 'igPlot digunakan pada proses penambatan dalam analisis hasil penambatan molekul. Penggunaan perangkat ini disebabkan oleh hasil yang lebih jelas
dan mudah dimengerti.
B. "tu#! 'armakopore
Pharmacophore disco&ery yaitu metode mencari kesamaan sifat fisikokimia antara lain sifat elektronik, hidrofobik dan sterik dari senyawasenyawa yang dilaporkan aktif kemudian dibangun suatu bagian +D yang menggabungkan sifat gugus1gugus maupun bagian senyawa yang diduga bertangung jawab terhadap akti&itasnya "pharmacophore#.
-armakopore sering digunakan pada desain obat adalah adanya struktur +D yang hilang pada banyak makromolekul yang diinginkan. Banyak target obat sekarang ini merupakan membrane bounded dan sejauh ini hanya beberapa protein membrane yang berhasil dikristalisasi. idak adanya penentuan secara eksperimen struktur +D, penggunaan pendekatan berdasarkan ligan tidak langsung termasuk farmakofor, merupakan satu1satunya cara untuk mendesain molekul bioaktif yang baru secara rasional.
C. Molekuler Dinamic D. $otree
. Pre ADM$
*e+erensi
Philip 8 Bourne and Fenny 4u "3EE;#. $tructural Bioinformatics, $econd edition. F. )l&arez, and B. $hoichet "3EEG#. "irtual Screening in Drug Discover!.
)rry anuar "3E:3#. Penambatan %olekular9 Praktek dan )plikasi Cirtual $creening.
