BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) 2.1.1. Epidemiologi
Kebanyakan informasi tentang PPOK mengenai prevalensi, morbiditas, dan mortalitas berasal dari negara berkembang. Data prevalensi dan morbiditas biasanya diperkirakan lebih rendah dari data yang sebenarnya karena penyakit ini biasanya tidak terdiagnosis sampai adanya gejala klinis dan perburukan. Penelitian yang dilakukan dari tahun 1990 hingga 2004 pada 28 negara mendapatkan prevalensi PPOK lebih tinggi pada pasien perokok dibandingkan bukan perokok. Diperkirakan prevalensi pasien PPOK derajat sedang hingga berat sekitar 6,3%. Di Amerika Serikat pada tahun 2000 terdapat 8 juta pasien PPOK yang dirawat jalan, 1,5 juta yang dirawat di departemen emergensi, dan 673.000 yang dirawat inap.11,12,13,14 Di Indonesia tidak ada data yang akurat tentang prevalensi PPOK. Survei Kesehatan Rumah Tangga (SKRT) tahun 1986 menunjukkan asma, bronkitis kronik, dan empisema menduduki peringkat ke-5 sebagai penyebab kesakitan terbanyak dari 10 penyebab kesakitan utama. SKRT tahun 1992 menunjukkan angka kematian akibat asma, bronkitis kronik, dan empisema menduduki peringkat ke-6 dari 10 penyebab kematian tersering di Indonesia.15 Sementara SKRT Departemen Kesehatan Republik Indonesia tahun 1995 menunjukkan PPOK diperingkat ke-5 sebagai penyebab kematian di Indonesia. Data di RS. Persahabatan sebagai pusat rujukan paru nasional menunjukkan PPOK menduduki peringkat ke-4 dari jumlah pasien yang dirawat.5
2.1.2. Patogenesis, Patologi dan Patofisiologi
Perubahan patologi yang khas pada penderita PPOK di saluran napas besar berupa infiltrasi sel-sel radang pada permukaan epitel yang menyebabkan hipersekresi mukus, di saluran napas
kecil terjadi fibrosis, di parenkim paru terjadi terjadi empisema, serta di pembuluh darah pulmonal berupa infiltrasi sel-sel radang pada dinding pembuluh darah pulmonal.16 Inhalasi asap rokok dan partikel berbahaya lainnya menyebabkan inflamasi pada paru yang menjadi dasar seseorang menderita PPOK. Respon inflamasi ini merangsang kerusakan jaringan parenkim sehingga terjadi empisema dan menghalangi mekanisme perbaikan dan pertahanan normal (menyebabkan fibrosis di saluran napas kecil). Perubahan patologi ini akan menyebabkan air trapping dan hambatan aliran udara yang progresif. Inflamasi dan perubahan struktur pada saluran napas ini akan berlanjut sesuai dengan derajat penyakit dan bertahan meskipun telah berhenti merokok.11
Inflamasi yang terjadi pada saluran pernapasan pada pasien PPOK merupakan respon inflamasi saluran pernapasan terhadap iritan kronik seperti asap rokok dan partikel terinhalasi lainnya. Inflamasi paru akan dijelaskan lebih lanjut oleh stres oksidatif dan meningkatkan jumlah proteinase paru. Mekanisme ini secara bersamaan menimbulkan karakteristik perubahan patologi pada PPOK, seperti yang terlihat pada gambar 2.1.
Gambar 2.1. Patogenesis PPOK11
Biomarker dari stres oksidatif (seperti hydrogen peroxide, 8-isoprostane) meningkat pada pasien PPOK. Oksidan terbentuk oleh asap rokok dan partikel terinhalasi lainnya, dan dilepaskan dari sel inflamasi yang teraktivasi seperti makropag dan netrofil. Dan terdapat penurunan antioksidan endogenus pada pasien PPOK. Stres oksidatif mengaktivasi gen inflamasi, inaktifnya antiprotease, merangsang pembentukan mukus, dan merangsang eksudasi plasma. Hipersekresi mukus disebabkan juga oleh metaplasia dengan peningkatan jumlah sel goblet dan pembesaran kelenjar submukosa terhadap iritasi kronik oleh asap rokok dan zat terinhalasi lainnya. Beberapa
mediator dan protease merangsang hipersekresi mukus. Sejumlah protease berasal dari sel
inflamasi dan sel epitel meningkat jumlahnya pada pasien PPOK. Protease memerantai kerusakan dari elastin, komponen jaringan konektif utama, yang merupakan bagian penting dalam terjadinya empisema dan bersifat irreversibel.11
2.2. Inflamasi Pada PPOK
PPOK memiliki karakteristik berupa pola inflamasi lokal dan sistemik dimana sel inflamasi yang berperan di dalamnya terdiri dari netrofil, makropag, dan sel limposit T CD8. Sel ini melepaskan mediator inflamasi dan berikatan dengan struktur sel pada saluran napas serta parenkim paru.11,16 Netrofil merangsang hipersekresi mukus. Netrofil berperan sebagai sel kunci dalam terjadinya empisema dan hal ini diketahui sejak defisiensi α1-antitripsin memiliki hubungan dengan penyakit ini. Analisa terhadap otot polos saluran napas memperlihatkan hubungan antara infiltrasi netrofil dengan air trapping dan beratnya obstruksi saluran napas. Para peneliti memperkirakan bahwa mediator inflamasi akan berakibat terhadap perubahan struktur dan kontraktilitas otot saluran napas, dan menyebabkan obstruksi saluran napas perifer.17 Makropag sebagai sel inflamasi utama akan melepaskan reactive oxygen species (ROS), faktor kemotaktik, sitokin inflamasi, aktivasi kelenjar mukus, dan protein matriks ekstraseluler. Juga termasuk kumpulan dari matrix metalloprotease enzymes (MMPs). Pada PPOK fungsi limfosit T CD8 adalah merangsang apoptosis sel. Penelitian lainnya mendapatkan aktivitas dari limfosit T CD8 dalam terbentuknya empisema.17 Sejumlah besar mediator inflamasi seperti leukotrien B4, IL-8, IL-6, TNF-α akan meningkat pada pasien PPOK. Penarikan sel inflamasi dari sirkulasi (faktor kemotaktik), akan menyebabkan kerusakan pada struktur paru atau bertahannya inflamasi netrofilik.11,16,18 Inflamasi PPOK ditandai dengan meningkatnya jumlah netrofil dan sel limfosit T CD8, sedangkan pada asma terjadi peningkatan jumlah eosinofil dan sel limfosit T CD4. Mediator inflamasi dan sel inflamasi yang aktif termasuk Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α) dan
Interleukin-6 (IL-6) akan dilepaskan ke sirkulasi sistemik pasien PPOK. Beberapa penelitian
memperlihatkan penurunan fungsi paru berhubungan dengan meningkatnya faktor inflamasi sistemik yang naik saat terjadi eksaserbasi, dan faktor ini memberikan kontribusi terhadap
morbiditas pasien PPOK. Kontribusi kronik, dan low-grade inflammation akan menyebabkan resiko penyakit sistemik lainnya, sebagai contoh meningkatnya resiko arterosklerosis, gagal jantung kronik, obesitas maupun diabetes. Meningkatnya inflamasi sistemik akan merangsang peningkatan mediator seperti C-reactive protein (CRP) yang memberikan kontribusi terhadap terjadinya disfungsi otot skeletal, berat badan menurun, depresi, osteoporosis dan berkurangnya status kesehatan. Meningkatnya TNF-α dan IL-6 berhubungan dengan arterosklerosis. Dan yang terbaru didapatkan bahwa meningkatnya IL-6 berhubungan dengan meningkatnya prevalensi resistensi insulin pada pasien PPOK.19,20 Intensitas inflamasi sistemik akan meningkat saat PPOK eksaserbasi. Asal inflamasi sistemik pada pasien PPOK yaitu dari asap rokok, hiperinflasi paru, hipoksia jaringan, disfungsi otot, dan bone marrow.20 Penurunan VEP1 berasal dari inflamasi dan penyempitan saluran napas perifer, sementara penurunan pertukaran gas yang berasal dari kerusakan parenkim dari empisema. Pada inflamasi yang berlanjut, fibrosis dan eksudasi pada saluran napas kecil berhubungan dengan penurunan VEP1 dan perbandingan VEP1/KVP. Obstruksi saluran napas perifer yang progresif akan memerangkap udara selama ekspirasi menghasilkan hiperinflasi yang akan mengurangi kapasitas inspirasi dan akan menyebabkan sesak napas dan keterbatasan kepasitas latihan. Abnormalnya pertukaran gas menyebabkan hipoksemia dan hiperkapnia pada pasien PPOK yang beratnya sejalan dengan perjalanan penyakit.11
2.3. Diagnosis dan Klasifikasi PPOK
Pada pemeriksaan fisis tidak ditemukan kelainan sampai kelainan jelas dan dijumpai tanda inflasi paru. Diagnosis PPOK dipertimbangkan pada pasien dengan gejala klinis berupa sesak napas, batuk kronik atau produksi sputum. Pada pasien PPOK derajat ringan sering dijumpai batuk berdahak pada pagi hari sementara pada pasien PPOK derajat sedang gejala klinis jelas terlihat, dan pada pasien PPOK derajat berat sesak napas terjadi bahkan pada aktivitas yang ringan.
Dijumpainya riwayat pajanan seperti riwayat merokok, terpajan zat iritan inhalasi yang bermakna di tempat kerja. Dari pemeriksaan fisis pada PPOK dini tidak dijumpai kelainan, sedang pada PPOK yang lanjut dari inspeksi dapat dijumpai pursed-lip breathing, barrel chest, penggunaan otot bantu napas, hipertropi otot bantu napas, pelebaran sela iga. Dari pemeriksaan fremitus melemah, pada perkusi dijumpai hipersonor, sedangkan dari auskultasi dijumpai suara napas melemah, ekspirasi memanjang, terdapat ronki kering atau mengi, bunyi jantung terdengar jauh. Pemeriksaan foto toraks didapatkan gambaran hiperinflasi, hiperlusen, diapragma mendatar, corakan bronkovaskuler meningkat, bulla, jantung pendulum.1,15 Diagnosis harus dikonfirmasi lagi dengan spirometri. Pada PPOK derajat ringan terkadang spirometri didapat normal. Hasil spirometri berupa VEP1/KVP < 70% dan VEP1 < 80% prediksi dianggap sebagai adanya hambatan aliran udara yang tidak sepenuhnya reversibel.10 Apabila fasilitas spirometri tidak tersedia,
peakflow meter dapat digunakan untuk mengukur Arus Puncak Ekspirasi (APE) walau kurang
tepat tetapi dapat dipakai sebagai alternatif untuk memantau variabiliti harian pagi dan sore dengan nilai yang didapat tidak lebih dari 20% prediksi.15 Pemeriksaan khusus yang tidak rutin dilakukan antara lain : uji bronkodilator yang dilakukan sekali saja pada saat penegakkan diagnosis, dapat menyingkirkan diagnosis asma. Setelah pemberian inhalasi bronkodilator sebanyak 8 hisapan, sekitar 15 sampai 20 menit kemudian diukur perubahan nilai VEP1 atau APE, akan dijumpai perubahan VEP1 atau APE < 20% nilai awal. Uji kortikosteroid dilakukan dengan menilai perbaikan faal paru setelah pemberian oral kortikosteroid (prednison atau metilprednisolon) sebanyak 30 sampai 50 mg per harinya selama 2 minggu atau dengan inhalasi steroid selama 6 minggu hingga 3 bulan,dan dijumpai peningkatan VEP1 sebanyak 200 ml atau 15% dari nilai awal. Adanya respon terhadap kortikosteroid akan menjadikannya salah satu terapi regular bersama dengan bronkodilator pada pasien PPOK stabil.15,21,22
ATS dan ERS beserta GOLD membuat suatu sistem penderajatan untuk PPOK berdasarkan nilai VEP1 prediksi. Ada 5 derajat untuk klasifikasi PPOK dari ringan (derajat I) hingga berat (derajat IV) seperti yang terlihat pada tabel 2.1.12
Tabel 2.1. Klasifikasi PPOK11 Gold 2009 Derajat Karakteristik Derajat I : PPOK Ringan VEP1/KVP < 70% VEP1≥ 80% prediksi Derajat II : PPOK Sedang VEP1/KVP < 70% 50%≤ VEP1< 80% prediksi Derajat III : PPOK Berat VEP1/KVP < 70% 30%≤ VEP1< 50% prediksi Derajat IV :
PPOK Sangat Berat
VEP1/KVP < 70%
VEP1 < 30% prediksi atau
VEP1 <50 dengan gagal napas kronis
Alat ukur kualitas hidup umumnya meliputi spektrum fungsi yang luas berhubungan dengan kehidupan sehari-hari sehingga dapat dipakai sebagai alat ukur berbagai macam penyakit. Beberapa contoh kuesioner yang dapat dipakai adalah Chronic Respiratory Diseases
Questionnaire (CRDQ) dari Guyat dkk dan St. George’s’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) dari
Jones dkk. SGQR merupakan kuesioner spesifik untuk mengukur kualitas hidup penderita saluran napas kronik. Terdiri dari 76 butir yang dibagi dalam 3 komponen yaitu :
- Gejala penyakit yang berhubungan dengan gejala saluran napas, frekwensi dan beratnya gejala tersebut.
- Aktivitas yang berhubungan dengan kegiatan yang menyebabkan sesak napas atau terhambat karena sesak.
- Dampak yang meliputi rangkaian aspek yang berhubungan dengan fungsi sosial dan gangguan psikologis akibat penyakit saluran napas.
Setiap jawaban kuesioner mempunyai bobot yang diambil secara empiris. Bobot paling kecil = 0, bobot paling besar = 100. Setiap komponen bobot untuk jawaban positip dijumlahkan. Nilai dihitung dengan membagi jumlah bobot dengan nilai maksimum untuk komponen tersebut dan hasil dinyatakan dalam persen. Nilai yang lebih rendah menggambarkan keadaan kesehatan yang lebih baik.5
Saat ini telah dibuat suatu metode yang lebih sederhana, dapat dipercaya yaitu COPD assessment
test (CAT)/ Uji penilaian PPOK yang terdiri dari 8 pertanyaan dengan skor antara 0 sampai 40. Hal
ini memudahkan pasien untuk mengisinya. Pertanyaan ini diambil dari derajat penyakit, dengan kesimpulan berupa ringan hingga berat. Skor yang tinggi menunjukkan status kesehatan yang buruk. Pertanyaan meliputi tentang batuk, dahak, dada tertekan, sesak napas, kemampuan menaiki tangga, keterbatasan aktivitas di rumah, kepercayaan diri untuk meninggalkan rumah, tidur dan energi. Pertanyaan lebih ditekankan pada sesak saat menaiki tangga pada pasien dengan keadaan ringan, pertanyaan untuk pasien dengan keadaan berat lebih ditekankan pada kepercayaan diri untuk meninggalkan rumah. Skor diatas 30 menunjukkan keadaan yang sangat berat, skor diatas 20 menunjukkan keadaan yang berat, skor antara 10 sampai 20 menunjukkan keadaan yang sedang dan skor dibawah 10 menunjukkan keadaan yang ringan.23
2.4. Penatalaksanaan PPOK
Secara umum tujuan penatalaksanaan PPOK adalah sebagai berikut : - Mengurangi gejala
- Mencegah eksaserbasi berulang
- Memperbaiki dan mencegah penurunan faal paru - Meningkatkan kualitas hidup penderita
Hal ini dapat dicapai melalui penatalaksaan PPOK yang secara umum meliputi :
Edukasi; Obat-obatan berupa bronkodilator yang diberikan secara tunggal maupun kombinasi; Terapi oksigen; Ventilasi mekanik; Nutrisi; Rehabilitasi dengan latihan fisis, latihan pernapasan dan Fisioterapi dada.15 Terapi pada setiap derajat PPOK tertera pada gambar 2.2 di bawah ini.
2.4.1. Penatalaksanaan PPOK stabil
Algoritme PPOK stabil
EDUKASI FARMAKOLOGI NON FARMAKOLOGI
Berhenti merokok Pengetahuan dasar PPOK Obat-obatan Pencegahan perburukan penyakit Menghindari pencetus Penyesuaian aktivitas REGULER bronkodilator • Antikolinergik • Β2 agonist • Xantin • Kombinasi SABA+ antikolinergik • Kombinasi LABA+ kortikosteroid • Antioksidan Dipertimbangkan : mukolitik • Rehabilitasi • Terapi oksigen • Vaksinasi • Nutrisi • Ventilasi non mekanik • Intervensi bedah
Gambar 2.3. Algoritme penatalaksanaan PPOK stabil1
Strategi pentalaksanaan berdasarkan penilaian derajat penyakit dan respon terhadap terapi, hal ini tertera pada gambar 3 di atas. Derajat penyakit ditentukan oleh gejala dan hambatan aliran napas serta frekwensi eksaserbasi, komplikasi, gagal napas, penyakit komorbid serta status kesehatan pasien.21 Semua golongan bronkodilator akan meningkatkan kapasitas latihan pada pasien PPOK tanpa adanya perubahan VEP1 yang bermakna (evidence A), pengobatan regular
dengan menggunakan bronkodilator kerja panjang lebih efektif dibandingkan pengobatan dengan bronkodilator kerja singkat (evidence A).11 Banyak penelitian yang dilakukan mendapatkan hasil terapi kombinasi inhalasi β2 agonist kerja panjang dan kortikosteroid lebih memberikan efek yang menguntungkan terhadap fungsi paru, penurunan gejala harian, penurunan frekuensi eksaserbasi dan perbaikan status kesehatan pasien PPOK dibandingkan inhalasi obat tunggal. Pedoman GOLD (2008) merekomendasikan penanganan PPOK dengan pendekatan yang bertahap dimana inhalasi bronkodilator diperkenalkan sejak awal pada pasien PPOK, dan inhalasi kortikosteroid ditambahkan hanya pada keadaan yang berat (VEP1 <50% prediksi), eksaserbasi yang berulang, dan adanya respon uji faal paru terhadap inhalasi kortikosteroid. Pedoman penatalaksanaan PPOK yang direkomendasikan oleh ATS maupun ERS tahun 2004 juga menyatakan adanya efek yang menguntungkan dari penambahan terapi kombinasi terhadap fungsi paru, berkurangnya gejala, frewensi eksaserbasi serta kualitas hidup pada pasien dengan pemeriksaan VEP1 <50%.24 Sementara bronkodilator kerja singkat direkomendasikan sesuai dengan kebutuhan. Bronkodilator yang tersedia untuk dipergunakan terdiri dari 3 kelompok: antikolinergik, agonist simpatomimetik, dan metylxantin. Ketiganya memiliki kemampuan dalam meningkatkan fungsi paru pada pasien PPOK. Antikolinergik (khususnya tiotropium) akan menyebabkan relaksasi otot polos saluran napas melalui antagonis dari asetilkolin reseptor muskarinik M3 pada otot polos saluran napas, sementara β2-agonist akan menyebabkan bronkodilasi melalui perangsangan reseptor β2, meningkatkan cyclic adenosine monophosphate (juga terjadi inhibitor phospodiesterase, seperti metylxantin oral). β2-agonist kerja singkat seperti albeterol onsetnya lebih cepat tetapi durasinya lebih singkat dibandingkan antikolinergik, sehingga merupakan obat yang digunakan untuk mengatasi bronkospasme akut. Inhalasi antikolinergik seperti ipratropium, memiliki onset yang lambat dan kerja yang lebih panjang.25
2.4.2. Peranan Salmeterol/Flutikason propionat dalam Penatalaksanaan PPOK
LABA merupakan bronkodilator lini satu dalam penatalaksanaan PPOK stabil. Efikasi dan keamanan dalam mengatasi obstruksi saluran napas sejalan dengan menurunnya frekwensi eksaserbasi dan beratnya simptom dengan meningkatnya kualitas hidup. Yang menarik, beberapa penelitian mendokumentasikan bahwa inhalasi LABA yaitu salmeterol dan formoterol lebih efektif sebagai pengobatan regular untuk jangka panjang dibandingkan dengan antikolinergik pada pasien PPOK stabil. Hal ini sangat penting karena selama ini antikolinergik lebih dipilih sebagai terapi lini satu jangka panjang pada pasien PPOK stabil. LABA yang diberikan sebagai terapi kombinasi dengan antikolinergik lebih efektif dibandingkan dengan menambahkan SABA pada terapi pasien PPOK stabil.26
Sedikitnya telah dilakukan 2 penelitian yang mengindikasikan bahwa pada pasien PPOK berat inhalasi kortikosteroid dosis tinggi akan mengurangi derajat eksaserbasi seperti sesak napas, batuk berdahak dan mengi. Eksaserbasi akan memberikan pengaruh negatip terhadap kualitas hidup serta biaya perawatan kesehatan. Saat ini, terdapat pilihan penggunaan inhalasi kortikosteroid dosis tinggi antara lain 500µg flutikason propionat, 800µg budesonid atau 1000µg beklometason dipropionat per hari.6
Beberapa penelitian yang dilakukan sebelumnya memperlihatkan bahwa inhalasi kortikosteroid tidak mempengaruhi sel dan mediator inflamasi pada sputum pasien PPOK stabil, tetapi penelitian lain melaporkan bahwa pengobatan dengan kortikosteroid merangsang respon biologis yang berhubungan dengan perubahan akhir hasil klinis. In vitro kortikosteroid mengurangi penarikan dan aktivasi kemotaksis netrofil. In vivo, kortikosteroid meningkatkan kapasitas inhibisi elastase netrofil dan meningkatkan penurunan netrofil dalam mukus. Lebih lanjut
memberikan efek pada sebagian besar sel inflamasi PPOK. Inhalasi kortikosteroid juga merangsang penurunan jumlah IL8 dan myeloperoxidase pada cairan BAL, sama seperti terjadinya penurunan jumlah sel dan proporsi netrofil sputum. Penemuan ini menyokong penggunaan inhalasi kortikosteroid dalam penatalaksanaan PPOK stabil.26 Salpeter dkk (2008) melakukan evaluasi terhadap 22 penelitian dengan waktu minimum 3 bulan terhadap efikasi dan keamanan dari β2-agonist (SABA dan LABA) dibandingkan dengan plasebo dan antikolinergik pada PPOK stabil. Hasilnya, hanya 12 penelitian yang membandingkan LABA dengan plasebo atau antikolinergik (7,449 pasien). Mereka mendapatkan bahwa β2-agonist mengurangi resiko eksaserbasi PPOK yang berat. Kemudian dilakukan evaluasi penelitian dengan waktu minimum 1 bulan dan didapatkan 17 penelitian dengan jumlah pasien 13,845 orang. Hasilnya LABA mengurangi eksaserbasi PPOK yang berat dan memberikan efek yang menguntungkan berdasarkan pemeriksaan terhadap uji faal paru, meningkatnya kualitas hidup dan berkurangnya penggunaan obat-obatan untuk mengatasi serangan dibandingkan dengan plasebo.10 Pada Trial of Inhaled Steroids And Long-Acting
β2-Adrenoceptor Agonists (TRISTAN) memperlihatkan onset perbaikan yang cepat pada pengobatan
dengan kombinasi salmeterol dan flutikason propionat.27 Pada pengamatan in vitro menggunakan fibroblast primer paru manusia dan sel otot polos pembuluh darah, LABA merangsang translokasi reseptor glukokortikoid (GR) dari sitosol sel sampai ke inti sel dan merubah respon GR. LABA memiliki kerja yang serupa dengan kortikosteroid dalam menekan inflamasi termasuk kerjanya pada histon asetilasi dan deasetilasi atau melalui efek aktivasi faktor transkripsi nuclear factor (NF). Yang terbaru diketahui bahwa kombinasi glukokortikoid dan LABA sejalan dengan aktivasi GR meningkatkan ikatan protein yang termasuk kedalam kelompok faktor transkripsi yang merupakan proses differensiasi dari sejumlah jaringan. Lebih lanjut, pemberian secara bersamaan menyebabkan konsentrasi obat lebih efektif dibandingkan jika obat ini diberikan secara terpisah.
Data ini akan memberi sokongan terhadap pemikiran bahwa kombinasi dua obat memiliki keuntungan jika diberikan secara bersamaan.26
Salmeterol memiliki efek penghambatan mediator inflamasi, sel mast (seperti histamine, leukotrien, dan prostaglandin D2), mengurangi edema saluran napas dengan mengurangi bocornya plasma, dan mengurangi hiper responsif bronkus. Selain itu, stimulus reseptor epitel β2-adrenoreseptor meningkatkan pergerakkan silia sehingga terjadi peningkatan daya pembersihan mukosiliari.9 Salmeterol yang nama kimianya adalah 2 - (hydroxymethyl) - 4 - [1 - hydroxyl – 2 - [6-(4-phenylbutoxy) hexylamino] ethyl] -phenol dan formulasi kimianya C25H37NO4 adalah
LABA pertama yang diperkenalkan di Amerika Serikat. Molekul dasarnya adalah mirip albuterol dengan rantai etilamin menyambung hingga rantai atom karbon-10 yang berakhir sebagai lingkaran benzyl seperti yang terlihat pada gambar 2.4 di bawah ini. Rantai panjang ini menyebabkan lingkaran terminal yang inaktif berkhir pada reseptor β2, dan menyebabkan juga bagian aktif dari molekul β2 berulangkali lepas dan menempel kembali pada reseptor. Hal inilah yang menyebabkan kerja salmeterol bertahan hingga 12 jam dengan range 8 sampai 20 jam. Salmeterol merupakan molekul lipofilik yang bereaksi dengan lemak dan memiliki molekul mass sekitar 415,57g/mol. Salmeterol merupakan obat yang selektif, bersifat memanjang ke samping melalui membran sel hingga target β2-adrenoreseptor yang merupakan reseptor utama pada otot polos bronkus. Salmeterol dapat berikatan berulangkali pada reseptor β2 tempat ikatannya, dapat diberikan dalam bentuk inhalasi dry powder yang penetrasi ke mukosa tenggorokan. Di tenggorokan salmeterol diserap, didistribusikan, dimetabolis dan diekskresikan. Salmeterol dapat diberikan secara regular sebanyak 1 sampai 2 semprot setiap 12 jam. Meskipun salmeterol memiliki efek antiinflamasi, sebaiknya tetap diberikan kortikosteroid secara bersamaan. Dosis yang berlebihan dapat menyebabkan takikardia maupun aritmia yang berkepanjangan.28,29,30
Gambar 2.4. Struktur kimia salmeterol30
Salmeterol menghalangi netrofil melekat pada epitel sel bronkus, selain itu juga mengurangi jumlah netrofil yang melekat pada endotelial pembuluh darah dan mengurangi bocornya plasma. Selain itu juga meningkatkan penumpukan kortikosteroid perifer, dan mengubah aktivitas antiinflamasinya.26
Flutikason propionat (C25H31F3O5S) adalah sintetik glukokortikoid sintetik generasi kedua dalam bentuk propionat ester. Flutikason propionat digunakan sebagai antiinflamasi dan antipruritik. Nama kimianya adalah S-fluoromethyl-6alpha,9alpha-difluoro-11beta-hydroxy-16alpha-methyl-3-oxo-17alpha-propionyloxyandrosta-1,4-diene-17beta-carbothioate, seperti yang terlihat pada gambar 2.5 di bawah ini. Flutikason propionat merupakan serbuk putih, yang tidak larut dalam air, larut dalam dimethyl sulfoxide dan dimethylformomide, sangat tidak larut dalam alkohol.31
Gambar 2.5. Struktur kimia flutikason propionat 31
Glukokortikoid berfungsi untuk regulasi karbohidrat dan lemak, metabolisme protein dan menghalangi pelepasan ACTH (adrenocorticotropic hormone). Glukokortikoid juga memiliki pengaruh terhadap otot dan mikrosirkulasi, berperan serta dalam menjaga tekanan darah arteri, meningkatkan sekresi gaster, merubah respon connective tissue terhadap cedera, menghalangi produksi kartilago, menghambat inflamasi, alergi dan respon imunologi, mengurangi jumlah limposit sirkulasi, dan berpengaruh terhadap fungsi sistem saraf pusat.31
Penggunaan kortikosteroid sebagai terapi standar pada pasien PPOK masih diperdebatkan. Namun pada pasien dengan adanya eksaserbasi yang ditandai dengan memburuknya hambatan aliran udara dengan gejala yang mirip dengan asma maka terapi yang sama dengan terapi asma maka akan mengurangi hambatan aliran udara, edema bronkus, produksi mukus, bronkospasme, dan inflamasi. Penggunaan kortikosteroid pada pasien PPOK stabil dari beberapa penelitian yang telah dilakukan akan memberikan keuntungan berupa melambatnya penurunan fungsi paru dan berkurangnya ekaserbasi.32 Kortikosteroid telah terbukti memberi kemampuan pada obat
simpatomimetik dengan meningkatkan daya respon reseptor β2 dan meningkatkan konsentrasi intraseluler cAMP.26 Inhalasi kortikosteroid biasanya diberikan dengan dosis yang tinggi pada pasien PPOK. GOLD (2008) merekomendasikan penggunaan terapi secara regular dengan inhalasi kortikosteroid baik tunggal maupun dengan kombinasi LABA, diberikan pada pasien PPOK berat (VEP1 < 50% prediksi, dan seringnya eksaserbasi yang membutuhkan pengobatan dengan antibiotik dan atau tanpa kortikosteroid). Respon terhadap kortikosteroid tergantung pada derajat PPOK. Pemberian inhalasi kortikosteroid pada pasien PPOK derajat 3 meningkatkan kualitas hidup dan berkurangnya eksaserbasi. Kortikosteroid bekerja dengan berikatan pada reseptor glukokortikoid (GR) yang lokalisasinya di sitoplasma sel. GR akan dijumpai pada hampir seluruh jenis sel dan densitasnya bervariasi dari 200 sampai 30.000 per sel, dengan afinitas terhadap kortisol sekitar 30 nM, yang akan turun dalam kadar normal untuk konsentrasi plasma dari hormon yang bebas.33 Inhalasi flutikason propionat pada pasien PPOK stabil secara signifikan juga akan mengurangi jumlah SP-D dan IL-6 dan meningkatkan kualitas hidup serta fungsi paru dalam waktu 4 minggu. Data ini mendukung terapi yang mengandung flutikason propionat akan mengurangi biomarker inflamasi sistemik spesifik. Yang menarik, dengan berkurangnya jumlah SP-D berhubungan dengan meningkatnya kualitas hidup (terutama keluhan sesak napas) dan fungsi paru, mendukung dugaan bahwa inflamasi paru memegang peranan penting dalam kesehatan pasien PPOK. Inhalasi flutikason propionat dengan atau tanpa salmeterol yang secara signifikan mengurangi kadar SP-D mungkin hanya dicapai pada PPOK yang stabil. SP-D adalah glikoprotein kolagen yang besar, multisentrik, dengan berat sekitar 43 kD yang memegang peranan penting dalam imunitas awal dan pertahanan melawan inhalasi mikroorganisme dan partikel. SP-D juga merupakan fungsi utama dalam regulasi hemostatik surfaktan di dalam paru dengan mengatur ultrastruktur surfaktan dan meningkatkan reuptake surfaktan oleh pneumosit tipe II. SP-D
diproduksi terutama oleh pneumosit tipe II di dalam paru. Asap rokok dapat meningkatkan kadar SP-D di dalam serum. Di paru SP-D berguna untuk pertahanan paru dari oksidan bebas, inflamasi dan stres infeksi. Walaupun demikian, ekspresi sistemik SP-D dapat berbahaya. Peningkatan SP-D berhubungan dengan semakin beratnya penyakit dan berkurangnya status kesehatan. Dari percobaan klinis multisenter yang terbaru didapatkan data yang signifikan dimana inhalasi flutikason propionat atau kombinasinya akan menyebabkan penurunan SP-D dan menigkatnya kualitas kesehatan serta fungsi paru pada pasien PPOK sedang hingga berat.34
Gambar 2.6. Kombinasi LABA dan inhalasi kortikosteroid memutus siklus berat pada PPOK26
Efek salmeterol pada fungsi paru pasien PPOK biasanya terlihat dalam 2 jam setelah inhalasi dosis pertama, dan onset bronkodilator ini tidak berbeda dengan yang dijumpai pada pasien asma. Perubahan Arus Puncak Ekspirasi (APE) dilaporkan terjadi pada 24 jam setelah inhalasi. Sementara efek flutikason propionat baru terlihat pada 1 sampai 2 hari pengobatan. Vetsbo dkk (2005) mendapatkan efek salmeterol/flutikason pada keluhan sesak napas terlihat dalam 2 hari
terapi dan respon maksimum terhadap VEP1 serta APE dalam 2 minggu terapi.27 Sementara Pinto-Plana dkk (2006) memperlihatkan hubungan yang signifikan antara penggunaan jangka panjang inhalasi flutikason propionat dengan atau tanpa salmeterol dengan menurunkan level C-reactive
protein (CRP) pada pasien PPOK yang mendapatkan terapi kombinasi.34 Penelitian yang dilakukan oleh Jing-pin dkk (2007) dengan memberikan kombinasi salmeterol(50µg)/flutikason propionat (500µg) pada pasien PPOK di Cina mendapatkan hasil peningkatan fungsi paru dan berkurangnya gejala klinis pada kelompok yang diberi perlakuan dibandingkan kelompok plasebo.35 Make dkk (2005) yang melakukan penelitian selama 8 minggu pada pasien 361 pasien PPOK derajat sedang hingga berat dengan menggunakan kombinasi salmeterol flutikason propionat sebanyak 2 inhalasi perhari, mendapatkan hasil perbaikan VEP1 dan APE pagi, berkurangnya gejala yang timbul pada malam hari, terbangun malam hari akibat gejala respirasi, dan penggunaan harian salbutamol sebagai penolong saat eksaserbasi. Dal Negro dkk (2003) yang melakukan penelitian pada 18 pasien PPOK yang diobservasi selama 52 minggu, mendapatkan penurunan eksaserbasi selain peningkatan VEP1 pada kelompok yang diberikan salmeterol/flutikason propionat.
Peninjauan sistemik terhadap penelitian kombinasi salmeterol/flutikason propionat yang dilaporkan oleh Sin dkk (2003) dan Nannini dkk (2004) menyimpulkan terapi kombinasi lebih efektif dibandingkan plasebo, secara klinis terjadi peningkatan fungsi paru, berkurangnya frekuensi eksaserbasi dan skor kualitas hidup. Barnes dkk (2006) yang melakukan biopsi bronkus untuk mengukur inflamasi saluran napas, mendapatkan kelompok yang diterapi dengan salmeterol/flutikason propionat jumlah sel T CD8 dan CD4 akan berkurang. Tetapi rasio CD8/CD4 tidak berubah. Dan terdapat sedikit penurunan jumlah netrofil pada kelompok ini. Dan yang terakhir yang dilakukan oleh Sin dkk (2006) yang meneliti berkurangnya inflamasi sistemik pada
pasien serta meningkatnya kualitas hidup pada pasien PPOK, menegaskan efek salmeterol/flutikason propionat pada inflamasi sistemik adalah merupakan efek sekunder terhadap inflamasi sistemik tersebut. Dan kontrol terhadap inflamasi sistemik merupakan hasil kontrol terhadap inflamasi lokal di paru.36
2.5. Kerangka Konsep
PPOK
Inflamasi Paru
pe↗ sel inflamasi : netrofil, makropag limposit T CD8
pe↗ mediator inflamasi: TNFα, CRP, IL-6, IL-8
Perubahan Anatomi Paru
Inhalasi salmeterol/flutikason propionat 50/500µg Perubahan Fungsi Paru
Peningkatan Kualitas Hidup
Gangguan Sistemik
Penurunan Kualitas Hidup
me↘ edema saluran napas me↘ hiperresponsif paru me↘ mediator / sel inflamasi
me↗ fungsi paru me↘ gejala klinis
