Peran Apoteker
dalam Pelayanan Kesehatan
Arini Setiawati
Dept. Farmakologi & Terapeutik
Fakultas Kedokteran Univ. Indonesia
Pendahuluan (1)
Secara umum:
§
dokter: terutama melakukan “
medical care
”
§
Perawat: melakukan “
nursing care
”
Pendahuluan (2)
Tujuan: memperbaiki kualitas hidup pasien
§ menyembuhkan penyakit
§ menghilangkan / mengurangi gejala
§ menghentikan / memperlambat proses peny.
§ mencegah penyakit
§ perub. yg diinginkan dlm proses fisiologis
Untuk itu diperlukan pengetahuan, antara lain:
§
Obat originator vs obat generik
Obat originator/inovator
Obat yang diciptakan melalui proses penemuan
dan pengembangan sbb:
- Penemuan Obat (sintesis, skrining)
- Uji Preklinik
- Uji Klinik
- Review/Persetujuan Otoritas Regulatori
(FDA/BPOM)
Penemuan obat
- Kenali target spesifik yang menentukan dalam proses suatu penyakit (mis. ACE)
- Buat (sintesis) senyawa-senyawa kimia yang dapat berinteraksi dengan target tersebut sehingga dapat memperbaiki penyakit ybs. (Generate lead
compounds) (mis. penghambat ACE)
- Cobakan pada hewan hidup, biasanya roden
(mencit, tikus), cari yang paling aktif dengan efek samping minimal (lead optimization)
- Sekalian dijajaki senyawa-senyawa yang dapat
Uji preklinik
- Dilakukan pada roden (mencit, tikus) dan
non-roden (anjing, monyet)
- Studi toksisitas akut (dosis tunggal), subakut
(sp 3 bulan) dan kronik (sp 6 bulan atau lebih)
- Studi genotoksisitas (karsinogenisitas,
teratogenisitas)
-
Studi farmakokinetik dan farmakodinamik
Fase pengembangan obat awal:
Aplikasi IND
(Investigational New Drug)
di AS
atau CTA
(Clinical Trial Application)
di
Eropa & Kanada – sebelum uji pada manusia
- Hasil uji toksisitas pada hewan
- Struktur kimia, pembuatannya
- Perkiraan kerjanya dalam tubuh
-
Rencana uji klinik yang akan dilakukan
Uji klinik
- UK fase 1 : toksisitas & farmakologi pada
manusia
- UK fase 2 : eksplorasi efek terapi
- UK fase 3 : konfirmasi efek terapi
Bagian yang paling lama dalam proses
pengembangan obat : sp 10 thn (rata-rata 6 -7 thn)
dan menggunakan 60% dari seluruh biaya
UK fase 1 (1)
- Eksperimen pertama pada manusis
- Untuk meneliti:
1) keamanan & tolerabilitas, bukan efikasi
®pada sukarelawan sehat, kecuali untuk obat
yang potensial toksik (mis. obat kanker)
®untuk alasan etis: pada pasien
2) efek farmakodinamik/biologik
3) farmakokinetik (absorpsi, distribusi,
metabolisme dan ekskresi obat),
juga pada populasi khusus
UK fase 1 (2)
1) Estimasi tolerabilitas:
Cari dosis maksimal yang dapat ditoleransi manusia (MTD), yakni dosis sebelum terjadi toksisitas yang tidak dapat diterima (DLT) - Dosis awal :
dosis pertama pada manusia (FIH) harus bebas dari toksisitas, dihitung berdasarkan dosis yang tidak
menimbulkan efek samping (NOAEL) pada hewan yang paling sensitif, konversi ke dosis ekivalen pada manusia (HED)
berdasarkan luas permukaan tubuh, dan penggunaan faktor keamanan (biasanya 10), diberikan sebagai dosis tunggal. - Dosis ditingkatkan perlahan-lahan sampai dicapai MTD
- Sukarelawan sehat 18 – 45 thn untuk jangka pendek
(obat dosis tunggal pd 3 – 6 orang plasebo pd 1 – 2 orang)
setelah observasi selama 3 h – 1 mgg, lanjutkan dengan dosis berikut pd orang baru.
UK fase 2
- Pertama kali pada pasien dengan penyakit target
- Untuk meneliti :
1) efikasi terapi (“proof of concept”) pada 20 - 40 pasien 2) dosis optimal – studi “dose-ranging”
3) efikasi & keamanan obat dalam UK acak, tersamar ganda, membandingkan dengan
plasebo dan kadang2 obat standar
4) farmakokinetik lanjutan, terutama metabolisme 5) interaksi obat
- Total : 100 – 300 pasien tanpa penyakit lain - 1 - 3 tahun (rata-rata 2 thn)
UK fase 3 (1)
- Untuk memastikan efikasi terapi dalam praktek klinik dan mengumpulkan lebih banyak efek
samping
- Membandingkan dengan plasebo/pengobatan standar dalam UK acak, tersamar ganda
- Total 1000 – 3000 pasien dengan adanya penyakit lain dan terapi lain
- 2 – 4 tahun (rata-rata 3 - 3,5 thn)
UK fase 3 (2)
Tambahan UK khusus:
- Populasi khusus (gangguan ginjal, hati)
- Interaksi (makanan, obat lain)
- Kondisi khusus (perlu siaga/konsentrasi)
- Toksisitas khusus (mata, telinga, otot, jantung)
Sewaktu UK fase 1 - 3, juga dilakukan:
- Uji toksisitas jangka panjang (mis. uji karsinogenitas)
pada hewan
- Bentuk sediaan
- Rencana produksi dalam jumlah besar
- Desain kemasan
Aplikasi NDA
(New Drug Application)
di AS
atau MAA
(Marketing Authorization
Application)
di Inggris
- Setelah UK fase 1 – 3 selesai
- Informasi mengenai semua studi:
- preklinik
- klinik (terutama studi pivotal) ® aman & efektif untuk indikasinya
- Informasi mengenai:
- dosis
- pelabelan (brosur)
Review oleh FDA: sampai 24 bulan
dipercepat dengan adanya biaya dari pabrik obat
(PDUFA = Prescription Drug User Fee Act) thn 1992:
- Standar (sudah ada obat sejenis di pasar) : 12 bln
- Prioritas (memberikan tambahan penting) : 6 bln
¯
Kondisi setelah persetujuan pemasaran
1) UK fase 4 : studi pasca pemasaran
- melakukan pemantauan khusus pd pasien risiko tinggi - membandingkan dengan kompetitor (non-inferiority/
superiority) - meneliti penggunaan pada
- populasi khusus, mis. anak, orang tua - pada penyakit lain
¯
untuk indikasi baru
- meneliti kekuatan baru & sediaan baru, mis. bentuk lepas lambat 2) Kewajiban pabrik obat pasca pemasaran:
- PSUR (periodic safety update report) setiap 3 bulan
Jadi, penemuan dan pengembangan obat sejak konsep sampai persetujuan pemasaran:
- Dari 10.000 lead compound yang disintesis, hanya
1 yang lolos sp. dipasarkan
- Waktu 12 – 15 tahun
- Biaya $ 900 juta sp. $ 1,8 milyar, dengan mencakup
obat-obat yang gagal
- Perlindungan paten 17 – 20 tahun
- “exclusivity” sebelum paten berakhir - singkat :
hanya sekitar 5 thn, dapat diperpanjang jika
misalnya melakukan studi pada anak ® + ½ tahun
¯
harga obat originator/inovator mahal karena
Indonesia tidak mengakui paten internasional tsb,
tapi punya paten sendiri
®Pemilik paten harus mendaftarkan patennya pada
Direktorat Hak Paten dan Hak Cipta di bawah
Dept. Hukum & Per Undang-Undangan :
berakhir sama dengan paten internasional, dan
Obat generik (1)
Obat copy yang mengcopy obat originator/obat inovator dan diberi nama generik.
Persamaan dengan obat inovator dalam hal:
• zat aktif (API) – dicopy • dosis
• indikasi
• bentuk sediaan
(mis. sama-sama tablet/suntikan)
Obat generik (2)
Berbeda dengan obat inovator dalam hal:
• bahan-bahan tidak aktif
• bentuk obat (harus berbeda dengan obat
originator – berdasarkan UU trademark), juga warna, rasa dan kemasan mungkin berbeda.
Obat copy ini dapat dijual dengan:
- nama generik ® obat generik, obat generik berlogo (OGB)
Obat generik berlogo (OGB)
- Obat generik yang diberi logo lingkaran hijau bergaris-garis putih dengan tulisan “Generik” di tengah lingkaran
- Program Pemerintah tahun 1989 tentang Kewajiban menggunakan Obat Generik di Fasilitas Pelayanan Kesehatan Pemerintah
- Dengan OGB, Pemerintah menyediakan obat generik dengan kualitas yang cukup, harga terjangkau dan
ketersediaan yang cukup untuk digunakan di Fasilitas Pelayanan Kesehatan Pemerintah
Kualitas obat generik:
Karena obat generik ditujukan untuk menggantikan obat originator (dengan harga yang terjangkau) maka harus “interchangeable” dengan obat inovator tersebut dalam hal efikasi, keamanan dan mutu
¯
harus dilakukan uji perbandingan dengan produk inovator :
- uji ekivalensi in vivo = uji bioekivalensi (BE)
Produk obat yang memerlukan uji BE
untuk jaminan mutu (obat wajib BE):
Produk obat oral padat:
- dengan batas keamanan yang sempit
- untuk critical use: untuk kondisi serius yang memerlukan respons terapi yang pasti, mis. - antiinfeksi
- obat kardiovaskuler - antiasma
- antiepilepsi
- produk lepas lambat
Produk obat bukan larutan untuk bekerja topikal
(tidak diserap sistemik: oral, nasal, okular, dermal, rektal, vaginal, dsb.).
Dilakukan uji farmakodinamik / uji klinik.
Produk obat yang cukup dengan uji
disolusi
in vitro
untuk jaminan mutu:
- Produk obat copy yang hanya berbeda kekuatan
- Produk obat oral dengan zat aktif yang memiliki kelarutan air yang tinggi dan permeabilitas dalam usus yang tinggi (BCS kelas 1), misalnya
Produk obat yang tidak memerlukan uji
ekivalensi sama sekali:
- obat suntik intravena
- obat berupa larutan oral (mis. sirup)
- obat berupa gas
Uji bioekivalensi (Uji BE) (1)
Obat generik
Obat inovator, (pembanding)
Kemudian, darah diambil pada jam-jam tertentu ® diukur kadar obatnya.
Lalu dihitung parameter berikut :
Sukarelawan sehat yang sama (desain cross-over):
12 - 24 orang,
Uji bioekivalensi (Uji BE) (2)
° obat generik • obat inovator
Jika kadar obat generik dan obat inovator dalam darahnya sama (Cmax dan AUCnya sama, yakni perbandingan antara obat generik dengan pembandingnya antara 80 - 125%)
¯
Obat generik dengan pembandingnya bioekivalen, berarti efek terapinya juga sama
- Cmax = kadar obat maksimal
dalam plasma
- AUC = luas area di bawah
kurva kadar obat terhadap waktu (menunjukkan
Uji disolusi
in vitro
Tablet obat dimasukkan ke dalam alat disolusi berisi
pelarut dengan keasaman (pH) tertentu ® diukur jumlah obat yang melarut pada waktu-waktu tertentu.
Dengan demikian,
harga obat generik menjadi murah sekali
dibandingkan dengan obat originatornya karena:
-
tidak perlu riset penemuan & pengembangan
obat yang sangat mahal
-
yang diperlukan hanya riset formulasi agar
Bukti bahwa BE berarti Ekivalensi Terapi (1)
- Ditunjukkan oleh Kesselheim dkk (JAMA, 2008) dalam suatu Review sistematik dan Meta-analisis dari Obat Kardiovaskuler (KV) Generik yang sudah BE dengan Obat Inovatornya (antara Januari 1984 dan Agustus 2008).
- Obat-obat KV termasuk Obat-obat Critical Use ®
termasuk obat-obat yang wajib BE
- Total ada 47 artikel yang diteliti, mencakup 9
Bukti bahwa BE berarti Ekivalensi Terapi (2)
• Ekivalensi klinik terlihat pada: - 7 dari 7 RCT (100%) b-bloker - 10 dari 11 RCT (91%) diuretik
- 5 dari 7 RCT (71%) kalsium antagonis - 3 dari 3 RCT (100%) antiplatelet
- 2 dari 2 RCT (100%) statin
- 1 dari 1 RCT (100%) penghambat ACE - 1 dari 1 RCT (100%) a-bloker
- 1 dari 1 RCT (100%) antiaritmia kelas 1 - 5 dari 5 RCT (100%) warfarin
Perbedaan antara obat generik dengan
obat inovatornya
- dalam hal jumlah obat yang diabsorpsi (AUC)
- data FDA: dari 2070 studi BE yang disetujui FDA
dari 1996 sampai 2007 (12 thn): perbedaan AUC antara obat generik dengan obat inovatornya
hanyalah 3,56% (98% dari studi BE tsb., AUCnya berbeda < 10%)
¯
mendukung tujuan FDA dalam menyetujui obat generik: harus mempunyai ekivalensi terapi
dengan obat inovatornya.
Bagaimana dengan data Indonesia?
- Uji BE pertama kali dilakukan di Indonesia pada
tahun 2003 bersamaan dengan berdirinya lab. BE yang pertama (Equilab di Utan Kayu, Jakarta)
- Pada saat ini Indonesia sudah mempunyai 16 lab.
Akreditasi lab. BE oleh KAN berarti:
kompetensi lab. BE tersebut dalam mengukur kadar
obat-obat tertentu dalam darah sudah diakui secara
internasional, karena KAN (Komite Akreditasi
Nasional) adalah bagian dari ILAC (International
Data BPOM: sampai saat ini (Jan 2019), obat generik yg sudah memenuhi kriteria BE ada 127 produk obat,
hamper seluruhnya produk obat oral padat yang mengandung 88 molekul zat aktif.
PT. Equilab: lab. BE yang tertua dan Pharma Metrics Lab. adalah yang no. 2.
(satu uji BE memerlukan sukarelawan sehat antara 12 sp. 96 orang, dg rata2 18 – 24 orang, memerlukan
waktu 2 – 3 bulan, mulai dari pembuatan protokol sp. penulisan laporan hasil, dengan biaya rata2
Adanya keterbatasan lab. BE yang tersedia ® penting
sekali untuk melakukan penjagaan yang ketat di hulu,
yakni sewaktu produksi obat generik, yang harus
dilakukan di pabrik obat yang sudah mendapat
sertifikasi GMP (Good Manufacturing Practice) atau
Di AS ada “Orange Book”, yang memuat semua produk yang sudah BE dengan originatornya.
Di Indonesia, total ada 434 produk generik dan
komparator yang sudah dilakukan uji BE, 127 produk generik dan 307 produk komparator (berbagai
sediaan dan kekuatan)
www.pionas.pom.go.id
GMP atau CPOB:
Satu set prinsip dan prosedur, yang diikuti oleh pabrik obat, yang memastikan bahwa produk yang dibuat
memiliki kualitas yang dibutuhkan
GMP memberikan pedoman untuk yang berikut ini untuk memastikan kualitas dari produk obat:
- Persyaratan pabrik
- Persyaratan peralatan - Persyaratan bahan baku - Kendali personel
- Kendali produksi - Kendali kemasan
- Dokumentasi dan penyimpanan rekaman
Di Indonesia, pada saat ini total pabrik ada 218 (39 PMA, 167 PMDN, 7 BUMN, dan 5 TNI) sudah mendapat sertifikat GMP, karena GMP merupakan syarat untuk membuka
pabrik obat sejak tahun 2002.
Pada tahun 2006, bersamaan dengan dikeluarkannya
Keputusan Ka. BPOM tentang Penerapan Pedoman CPOB (untuk setiap bentuk sediaan), dilakukan pemetaan
penerapan pedoman CPOB di semua pabrik farmasi di Indonesia. Ditemukan bahwa sekitar 80% pabrik
memenuhi persyaratan CPOB dengan pelanggaran2
ringan / tidak serius, sedangkan pada 20% pabrik
ditemukan pelanggaran2 yang cukup serius sehingga
tidak diperbolehkan berproduksi (produksinya ditollkan pada pabrik lain).
Peresepan obat generik
Di AS, peresepan obat generik meningkat terus dari tahun ke tahun, dan mencapai 77% pada tahun 2012.
Harga obat generik
Sangat bervariasi dengan rata-rata 20% dari
harga inovatornya
Data Indonesia (1)
Menkes RI juga mengeluarkan Keputusan mengenai harga obat generik pada 27 Jan 2010 untuk 453 produk di JDIH (Jaringan
Dokumentasi & Informasi Hukum) KemKes. Dibandingkan dengan obat originator, kita lihat perbedaan berikut:
Obat generik Obat originator (2009) Perbedaan harga Amoksisilin 500 mg Rp 463,- Amoxil Rp 4.000,- 8,6 x
Data Indonesia (2)
Obat generik Obat originator (2009) Perbedaan harga Kloramfenikol 200 mg Rp 187,- Kemicetin Rp 600,- 3,2 x
Kotrimoksazol 480 mg Rp 125,- Bactrim Rp 2.800,- 22,4 x Levofloksasin 500 mg Rp 1.442,- Cravit Rp 38.600,- 26,8 x Metformin 500 mg Rp 186,- Glucophage Rp 1.352,- 7,3 x Na diklofenak 50 mg Rp 272,- Voltaren Rp 5.210,- 19,2 x Paracetamol 500 mg Rp 131,- Panadol Rp 260,- 2 x Rifampisin 300 mg Rp 438,- Rimactane Rp 5.100,- 11,6 x Simvastatin 10 mg Rp 641,- Zocor Rp 12.300,- 19,2 x Siprofloksasin 500 mg Rp 331,- Ciproxin Rp 24.650,- 74,5 x Variasi harga 2 - 84 x
Kesimpulan (1)
1) Penemuan dan pengembangan obat baru
memerlukan waktu yang panjang dan biaya yang sangat mahal, sehingga dalam waktu exclusivity
yang relatif singkat (sekitar 5 thn), obat originator dijual dengan harga mahal untuk menutup biaya pengembangan yang mahal tersebut.
2) Obat generik yang mengcopy obat originator tidak
Kesimpulan (2)
3) Di Indonesia:
a) Harga obat generik yang ditetapkan Pemerintah dibandingkan dengan harga obat originator rata-rata 1/20 kalinya.
b) Pd tahun 2011, lebih dari 88 jenis molekul zat aktif obat generik oral padat telah dibuktikan setara dg obat originatornya.
Pd tahun 2018, ada 136 jenis molekul zat aktif, tetapi belum dilegalisasi, jadi masih belum jelas.
c) Dari segi GMP yang menjaga mutu dalam produksi obat, termasuk obat generik, sudah dapat
