FARMAKOKINETIKA DISPOSISI OBAT
I M. A. Gelgel Wirasuta
Pengantar ) (
* ) ( ) ](
[ C t = I t fd t
zPada model kompartemen terbuka, fungsi konsentrasi obat dalam tubuh (plasma) digambarkan sebagai perkalian antara fungsi Input dan fungsi disposisi
zFungsi input „I(t)“ dan proses ini menggambarkan bagaimana suatu xenobiotika mencapai sirkulasi sistemik
zFungsi disposis“fd(t)“ merangkum poses distribusi dan eliminasi
Pengantar
z Setelah obat mencapai sistem sirkulasi sistemik, maka bersama aliran darah akan diedarkan keseluruh tubuh
z Peredaran obat di dalam tubuh melalui dua proses utama:
ztranspor obat bersama aliran darah ”konveksi”
dan
ztranspor obat melewati membaran
Pengantar
z Volum darah yang dipompakan oleh jantung permenit dikenal dengan “Curah Jantung (VJM)”
zVJM = 5,5 L/menit pada istirahat
z Tekanan sistole = 120 mm Hg, mengakibatkan darah mengalir liner dengan laju aliran 300 mm/sec melewati aorta.
zPada laju aliran seperti ini obat akan sangat cepat tercampur dangan darah, dan
zMolekul obat akan terdifusi sangat cepat → sistem jaringan pembuluh kapiler darah sampai pada ruang interstisial → dan akhirnya masuk kedalam sel melalui membran sel menuju sitoplasma sel
Fisiologis Distribusi obat
zTerdapat banyak faktor yang dapat mempengaruhi proses distribusi
zfaktor biologis:
zlaju aliran darah dari organ dan jaringan,
zsifat membran biologis
zperbedaan pH antara plasma dan jaringan zfaktor sifat molekul xenobiotika
zukuran molekul
zikatan antara protein plasma dan protein jaringan
zkelarutan
zsifat kimia
Pengaruh ukuran partikel
Difusi dan tekanan hidrostatik
zDifusi
zCp = konsentrasi obat di plasma
zCt = konsentrasi obat di jaringan
ztanda minus menandakan transfer laju transfer obat dari dalam pembuluh kapiler ke jaringan
zDifusi terjadi secara spontan dan tergantung pada suhu
zProses pencapuran obat yang diakibatkan oleh laju aliran darah bukan dimaksud dengan difusi
(Cp Ct)
h DAK dt
dQ=− −
Difusi dan tekanan hidrostatik
zDifusi
zKoefisien partisi adalah ratio konsentrasi obat dalam fase minyak (dalam praktis digunakan oktanol) dengan konsentrasi obat dalam air (pH 7)
zDifusi merupakan proses transpor transmembran yang utama dalam sistem biologi
zKonsekuensinya koefisien partisi obat merupakan faktor penentu terhadap laju distribusi obat dalam tubuh organisme
Difusi dan tekanan hidrostatik
zTekanan hidrostatika
z menggambarkan perbedaan tekanan antara tekanan pada akhir dari pembuluh kapiler arteri menuju jaringan dengan tekanan pada pembuluh kapiler vena yang meninggalkan jaringan
zTekanan darah di dalam pembuluh kapiler rata-rata (18 mm Hg) dan tekanan rata-rata di dalam jaringan adalah (-6 mm Hg)
z Yaitu: 24 mm Hg
Difusi dan tekanan hidrostatik
zTekanan Hidrostatik mengakibatkan:
zmenyebabkan penetrasi obat larut air menuju ruang antar sel endotel juga mungkin menuju limpe.
zsebagai gaya pendorong pada proses filtrasi di glumerolus ginjal
zaliran darah dari pembuluh kapiler arteri menuju jaringan dan kembali menuju kapiler pembuluh vena.
zberpengaruh pada laju distribusi obat ke seluruh tubuh.
Waktu paruh distribusi, laju aliran darah dan pengambilan obat oleh jaringan
z Difusi merupakan jalur utama transpor transmembran obat, pengaruh difusi dan aliran darah pada laju distribusi obat dapat dikelompokkan:
z Laju distribusi yang dibatasi oleh laju aliran darah
z Berlaku untuk obat-obat dengan koefisien partisi optimum (obat-obat non polar) z Laju distribusi yang dibatasi
oleh permeabilitas obat
z Obat-obat polar (dengan koefisien partisi rendah) umumnya memiliki laju difusi yang lambat
Waktu paruh distribusi, laju aliran darah dan pengambilan obat oleh jaringan
z Waktu yang diperlukan oleh obat untuk terdistribusi sempurna ditentukan oleh:
z laju aliran darah z ukuran jaringan,dan
z daya simpan jaringan terhadap obat tersebut z Waktu di atas biasanya dinyatakan dengan t½ distribusi, z Faktor penentu dirumuskan:
z kd= Q/VR
zkd= konstanta laju distribusi
zQ = laju aliran darah menuju organ
zV = volume organ
zR = ratio konsentrsi obat dalam organ dengan konsentrasi obat di darah (vena)
zR dioptimasikan dari harga koefisien partisi obat (oktanol/air) z t½ distribusi, = 0,693 / kd
Ikatan Protein
zMerupakan ikatan obat dengan protein plasma, jaringan, atau makromolekular lain seperti melanin atau DNA membentuk suatu kompleks obat-makromolekul
zbersifat reversible (ikatan kimia lemah: ikatan dipol- dipol, ikatan hidrogen “gaya Van der Waals”
zProtein utama yang berikatan dengan obat:
zAlbumin (BM = 65.000)
zα-asam glikoprotein (BM = 44.000)
zLipoprotein (BM = 200.000 s/d 3.400.000)
Ikatan Protein
z Faktor-faktor yang berpengaruh pada ikatan protein obat
z Obat
zSifat fisikokimia obat
zKonsentrasi obat dalam tubuh z Protein
zJumlah protein yang tersedia untuk ikatan obat protein
zKualitas atau sifat fisikokimia protein yang disintesa
z Afinitas antara obat dan protein meliputi besarnya tetapan asosiasi z Interaksi obat
zKompetisi obat dengan zat lain pada tempat ikatan protein
zPerubahan protein oleh substansi yang memodifikasi afinitas obat terhadap protein, sebagai contoh aspirin mengasetilasi residu lisin dari albumin.
z Kondisi patofisiologik dari pasien,
zSebagai contoh: ikatan obat protein dapat menurun pada penderita uremia dan penderita penyakit hepatik
Pengaruh iktan protein pada disposisi obat
Pengaruh ikatan protein pada Vd
zVd= volume distribusi zVB= Volume darah zVT= Volume jaringan
zfB = fraksi obat bebas dalam darah zfT = fraksi obat bebas dalam jaringan
T T B B
d V
f V f V = +
Pengaruh ikatan protein pada Vd
z Subjek dengan BB 70 kg,
z volume darah = 8% dari BB (5,6 L), z volume jaringan+cairan tubuh lain = 36,4 L.
z Hitung Vd obat secara normal 97% terikat protein darah, tetapi mendadak didesak dan sekarang menjadi 95% terikat.
z Dianggap kadar obat bebas jaringan sama dengan kadar awal obat bebas dalam darah
Jawab
Vd awal = 5,6 + (100-97)/(100-97)*36,4
= 42 L
Vd sesudah pendesakan = 5,6 + (100-95)/(100-97)*36,4
= 66,3 L
Pengaruh ikatan protein pada Vd
z Subjek dengan BB 70 kg,
z volume darah = 8% dari BB (5,6 L), z volume jaringan+cairan tubuh lain = 36,4 L.
z Hitung Vd obat secara normal 50% terikat protein darah, tetapi mendadak didesak dan sekarang menjadi 52% terikat.
z Dianggap kadar obat bebas jaringan sama dengan kadar awal obat bebas dalam darah
Jawab
Vd awal = 5,6 + (100-50)/(100-50)*36,4
= 42 L
Vd sesudah pendesakan = 5,6 + (100-52)/(100-50)*36,4
= 43,5 L
Hubungan obat dalam plasma – ikatan protein VS distribusi dan eliminasi
zSecara umum ikatan protein dapat menurunkan klierens obat
zIkatan protein plasma meningkatan ukuran molekul sehingga akan menurunkan laju difusi obat, berakibat pada
zIkatan protein plasma mencegah obat memasuki hepatosit sehingga akan menurunkan laju metabolisme obat
zIkatan protein plasma menghambat obat melewati membran grumerolus
zFenomena di atas secara keseluruhan dapat menurunkan laju eliminasi obat yang juga mengakibatkan perpanjangan waktu paruh obat
Kinetika Ikatan Protein
zKinetika ikatan protein-obat yang reversibel dapat dinyatakan dengan:
[ ][ ][ ]PD K PD
PD P O
protein obat kompleks protein
Obat
a k
k a
a
=
→
← +
−
−
→
← +
Ka: derajat ikatan protein plasma Ka besar → semakin banyak obat yang terikat dengan protein (diperlukan dosis obat yang besar untuk mendapatkan sejumlah konsentrasi terapeutik yang cukup dari obat bebas)
Kinetika Ikatan Protein
z Tetapat prilaku ikatan protein plasma “r”
z Jika mol obat terikat = [PD] dan z mol protein total = [P] + [PD]
z Substitusi [PD]=Ka[P][D], dan penyusunana kembali persamaan di atas diperoleh
z Persamaan di atas menggambarkan keadaan yang paling sederhana, dimana 1 mol protein dalam kompleks 1:1
total protein mol
terikat obat r=mol
[ ] [ ]P[ ]PD r PD
= +
[ ][ ]D K
D r K
a a
= + 1
Kinetika Ikatan Protein
zJika terdapat n tempat ikatan bebas yang identik per molekul protein, maka
zJika juga terdapat n tetapan asosiasi, maka
[ ][ ]D K
D r nK
a a
= + 1
[ ][ ] [ ]
[ ] [ ]
[ ] [ ]
[ ]D K
D K n D K
D K n D K
D K n D K
D K r n
an an n a a a
a a a
+ + + +
+ +
= +
1 1
1
1 3
3 3 2 2 2 1 1 1
Penentuan Tetapan Ikatan dan Tempat Ikatan dengan Metode Grafik
zMetode double reciprocal plot
Penentuan Tetapan Ikatan dan Tempat Ikatan dengan Metode Grafik
zMetode Scatchard plot
Penentuan Tetapan Ikatan dan Tempat Ikatan dengan Metode Grafik
zIkatan obat-protein secara hipotetik
Penentuan Tetapan Ikatan dan Tempat Ikatan dengan Metode Vivo
zGambar “Reciprocal” dan “Scatchard” tidak dapat digunakan jika sifat dan jumlah protein yang pasti dalam sistem percobaan tidak diketahui:
z Prosen obat terikat sering dipakai untuk menyatakan jumlah ikatan protein plasma
[D]B= kons. Obat terikat-prot.plasma [D]T= kons. Obat total dlm plasma z
z Substitusi persamaan dengan persamaan sebelumnya dan penusunan kembali persamaan, diperoleh persamaan yang analog dengan persamaan “Scatchard”
z
[ ][ ]T B
D
= D β
[ ][ ]B nKa[ ]PT Ka[ ]DB
D
D = −
Hubungan Antara Konsentrasi Protein dan Konsentrasi Obat dalam Ikatan Protein
[D] dan [P] mempengaruhi [PD]
Pada [P] konstan (keadaan normal) miningkatnya [D] akan mengakibatkan menurunnya ß (fraksi obat terikat) Peningkatan [D] mengakibatkan peningkatan [PD] sampai batas jenuh, berakibat konsentrasi obat bebas akan meningkat secara cepat Pada konsentrasi obat yang rendah kapasitas ikatan protein masih cukup tersedia, sehingga sebagian besar obat terikat dengan protein
Hubungan Antara Konsentrasi Protein dan Konsentrasi Obat dalam Ikatan Protein
Pengaruh konsentrasi protein menggambarkan kurva sigmoid, dimana penambahan konsentrasi protein akan meningkatkan konsentrasi obat terikat sampai maksimum
Kemaknaan Klinik Ikatan Obat Protein
zKonsentrasi protein plasma dikendalikan oleh sejumlah variabel:
z Sintesa protein
z Katabolisme protein
z Distribusi albumin antara ruang intravaskular dan ekstravaskular
z Eliminasi protein plasma berlebihan terutama albumin
z Kondisi patofisiologi pasien (penyakit, umur, trauma) zPerubahan kualitas protein dapat mengakibatkan
perubahan afinitas protein,
z Penyakit hati dan ginjal dapat merubah kualitas protein zSifat interaksi obat-obat dan obat-metabolit
z Beberapa interaksi seperti ini dapat mengakibatkan pendesakan ikatan protein
Kemaknaan Klinik Ikatan Obat Protein
zContoh
zIkatan protein Obat A = 95%
zIkatan protein Obat B = 50%
zpendesakan ikatan protein 5% berakibat
zmeningkatnya [A] bebasmenjadi 10% (peningkatan 100%)
zmeningkatnya [B] bebasmenjadi 55% (peningkatan 10%)
zimplikasi klinik apa yang mungkin terjadi?
