Farmakokinetik Klinik Obes

Clinical Pharmacokinetics on Obes,

Clinical Pharmacokinetics on Obes,

Pediatry and Geriatri Patients

Pediatry and Geriatri Patients

KELOMPOK 8

KELOMPOK 8

R

R

i

i

a

a

n

n

t

t

i

i

N

N

o

o

v

v

a

a

l

l

i

i

a

a

n

n

a

a

1

1

1

1





1

1





1

1





8

8

!

!

R

R

i

i

s

s

n

n

a

a

l

l

i

i

a

a

1

1

1

1





1

1





1

1





!

!





R

R

i

i

"

"

k

k

y

y

#

#

k

k

b

b

a

a

r

r

1

1

1

1





1

1





1

1





!

!

1

1

$

$

r

r

i

i

R

R

a

a

h

h

a

a

y

y

%

%

P

P

%

%

t

t

r

r

i

i

1

1

1

1





1

1





1

1





!

!

&

&

$

$

%

%

c

c

i

i

#

#

m

m

a

a

n

n

d

d

a

a

1

1

1

1





1

1





1

1





!

!

'

'

PROSES ADME OBAT 

PROSES ADME OBAT 

Ketika suatu sediaan obat diberikan dengan cara

Ketika suatu sediaan obat diberikan dengan cara

ekstravaskuler ( per oral, intrauskular, intraperitoneal,

ekstravaskuler ( per oral, intrauskular, intraperitoneal,

subkutan, dan elalui rektu ! kepada pasien, aka obat

subkutan, dan elalui rektu ! kepada pasien, aka obat

akan engalai proses absorpsi, distribusi, etabolise dan

akan engalai proses absorpsi, distribusi, etabolise dan

ekskresi (ADME!, sebelu ia encapai reseptor (R!"

ekskresi (ADME!, sebelu ia encapai reseptor (R!"

Obat akan berada didala sirkulasi sisteik dengan kadar

Obat akan berada didala sirkulasi sisteik dengan kadar

tertentu,,

tertentu,, keudian

keudian enebus

enebus keluar

keluar dari

dari pebulu#

pebulu# dara#,

dara#,

terdistribusi keseluru# $aringan organ dan ak#irn%a

terdistribusi keseluru# $aringan organ dan ak#irn%a

berikatan dengan reseptor pada sel ebran" &katan obat

berikatan dengan reseptor pada sel ebran" &katan obat

dengan reseptor ini keudian eicu berbagai reaksi kiia

dengan reseptor ini keudian eicu berbagai reaksi kiia

didala sel, sapai tibul e'ek obat"

PROSES ADME OBAT 

PROSES ADME OBAT 

Ketika suatu sediaan obat diberikan dengan cara

Ketika suatu sediaan obat diberikan dengan cara

ekstravaskuler ( per oral, intrauskular, intraperitoneal,

ekstravaskuler ( per oral, intrauskular, intraperitoneal,

subkutan, dan elalui rektu ! kepada pasien, aka obat

subkutan, dan elalui rektu ! kepada pasien, aka obat

akan engalai proses absorpsi, distribusi, etabolise dan

akan engalai proses absorpsi, distribusi, etabolise dan

ekskresi (ADME!, sebelu ia encapai reseptor (R!"

ekskresi (ADME!, sebelu ia encapai reseptor (R!"

Obat akan berada didala sirkulasi sisteik dengan kadar

Obat akan berada didala sirkulasi sisteik dengan kadar

tertentu,,

tertentu,, keudian

keudian enebus

enebus keluar

keluar dari

dari pebulu#

pebulu# dara#,

dara#,

terdistribusi keseluru# $aringan organ dan ak#irn%a

terdistribusi keseluru# $aringan organ dan ak#irn%a

berikatan dengan reseptor pada sel ebran" &katan obat

berikatan dengan reseptor pada sel ebran" &katan obat

dengan reseptor ini keudian eicu berbagai reaksi kiia

dengan reseptor ini keudian eicu berbagai reaksi kiia

didala sel, sapai tibul e'ek obat"

AS&B OBAT DA)AM T*B*+

AS&B OBAT DA)AM T*B*+

o o

Absorpsi

Absorpsi

o o

Distribusi

Distribusi

o o

Metabolise

Metabolise

o o

Eksresi

Eksresi

asib obat dala tubu#"

asib obat dala tubu#" Setela# asuk kedala

Setela# asuk kedala

tubu#, ia engalai proses absorpsi, distribusi,

tubu#, ia engalai proses absorpsi, distribusi,

etabolise dan ekskresi(ADME!, eng#asilkan

etabolise dan ekskresi(ADME!, eng#asilkan

kadar obat didala dara# ter#adap aktu

kadar obat didala dara# ter#adap aktu

sebelu obat enibulkan e'ek

DE-&&S& OBES&TAS

DE-&&S& OBES&TAS

Obesitas erupakan suatu kelainan koplek

Obesitas erupakan suatu kelainan koplek

pengaturan na'su akan dan etabolise energi

pengaturan na'su akan dan etabolise energi

%ang dikendalikan ole# beberapa 'aktor biologik

%ang dikendalikan ole# beberapa 'aktor biologik

spesi'ik" -aktor genetik diketa#ui sangat

spesi'ik" -aktor genetik diketa#ui sangat

berpengaru# bagi perkebangan pen%akit ini"

berpengaru# bagi perkebangan pen%akit ini"

Secara 'isiologis obesitas dide'inisikan sebagai

Secara 'isiologis obesitas dide'inisikan sebagai

akuulasi leak %ang tidak noral atau

akuulasi leak %ang tidak noral atau

berlebi#an di$aringan adiposa se#ingga dapat

berlebi#an di$aringan adiposa se#ingga dapat

engganggu kese#atan"

Pengaturan asupan akanan seperti kita keta#ui

sebelun%a diatur ole# suatu pusat lapar di

#ipotalaus

lateral

dan

pusat

ken%ang

di

ventroedialis

#ipotalaus"

Dengan

adan%a

perangsangan di #ipotalaus lateral seorang individu

akan akan dengan rakus sedangkan apabila ter$adi

perangsangan di inti ventroedialis #ipotalaus akan

en%ebabkan rasa ken%ang ba#kan enolak untuk

akan"

Terdapat $uga beberapa pusat akan lain %ang letakn%a

berdekatan dengan #ipotalaus %ang eegang

peranan penting dala pengendalian na'su akan, %aitu

aigdala dan daera# kortek siste libik"

-AKTOR .A/ ME/AT*R

AS*PA MAKAA DA)AM T*B*+

o

-aktor utrisi

 %ang ber'ungsi eperta#ankan $ula# sipanan

nutrien noral dala tubu#"

o

-aktor Pengaturan Pencernaan

 %ang terutaa berpengaru# langsung dengan

keinginan akan" -aktor ini biasa disebut $uga

sebagai pengaturan peri'er atau pengaturan

 $angka pendek"

o

-aktor /enetik

Dikatakan $uga epun%ai peranan akan

ter$adin%a

obesitas"

Kelainan

genetik

tersebut dapat ter$adi berupa kelainan

genetik pusat pengaturan akan aupun

kondisi psikis %ang secara #erediter

abnoral, aupun kondisi genetik %ang

en%ebabkan

ter$adin%a

peningkatan

Beberapa -aktor utrisi .ang

Mengendalikan Dera$at Akti'itas Makan

0" Ketersediaan glukosa pada sel tubu#"(Teori glukostatik !

Tela# laa diketa#ui ba#a penurunan kadar glukosa dara# berkaitan dengan tibuln%a rasa lapar"Ada dua #asil pengaatan %ang endukung 'aktor ini %aitu adan%a kondisi naikn%a kadar glukosa dara# akan eningkatkan akti'itas listrik diinti ventroedialis #ipotalaus sebagai pusat ken%ang dan eng#abat akti'itas listrik dilateral #ipotalaus sebagai pusat lapar" Kondisi kedua adala# ken%ataan ba#a adan%a si'at glukosa %ang dapat beker$a eningkatkan dera$at rasa ken%ang pada inti ventroedialis sebagai pusat ken%ang"

1" Pengaru# konsentrasi asa aino dara#

Kenaikan kadar asa aino dala dara# dapat $uga engurangi akan sedangkan turunn%a kadar asa aino didala dara# akan eningkatkan akan" 2alaupun deikian secara uu kondisi ini tidak sekuat ekanise glukostatik"

3" Pengaru# etabolise leak (Pengaru# $angka pan$ang !"

Dera$at akan secara keseluru#an bervariasi #apir terbalik dengan dengan $ula# $aringan adiposa" 4ika kuantitas $aringan adiposa eningkat,aka la$u akan akan enurun" Ole# karena itu para a#li 'isiologi perca%a ba#a pengaturan akan $angka pan$ang dikendalikan terutaa ole# etabolik leak" Teori ini disebut $uga sebagai teori lipostatik"

Selain kondisi diatas terdapat $uga beberapa

interaksi endokrin %ang berasal dari saluran

cerna %ang diperca%a ikut engatur atau

epengaru#i pusat akan dari $alur peri'er"

Beberapa

#oron

tersebut

adala#

5

c#olesistokinin, peptida dan g#relin" +oron

terak#ir ini saat ini dikenal sebagai 6

#unger

#orone 

6 %ang dapat eningkatkan rasa lapar

dan enibulkan ter$adin%a obesitas bila

diberikan secara kronik" Selain saluran cerna

beberapa organ lain seperti #epar, pankreas,

 $aringan adiposa dan otot rangka $uga dapat

Klasi(ikasi Obesitas

•

Mengukur leak tubu# secara langsung sangat sulit se#ingga sebagai

penggantin%a dipakai

bod% ass inde7

(BM&! atau indeks assa tubu# (&MT!

untuk enentukan berat badan lebi# dan obesitas pada orang deasa"1Disaping

&MT, enurut rekoendasi 2+O lingkar pinggang ()P! $uga #arus di#itung untuk

enilai adan%a obesitas sentral dan koorbid obesitas terutaa pada &MT 189

3:,; kg<1"1

•

&MT erupakan indikator %ang paling sering digunakan serta praktis untuk

engukur tingkat populasi berat badan lebi# dan obesitas pada orang deasa"

Pengukuran ini erupakan langka# aal dala enetukan dera$at adipositas, dan

dikatakan berkorelasi kuat dengan $ula# assa leak tubu#"0=,0> *ntuk

penelitian epideiologi digunakan &MT atau indeks

?uetelet

 %aitu berat badan

dala kg dibagi tinggi badan dala eter kuadrat (1!" Karena &MT

enggunakan tinggi badan, aka pengukurann%a #arus dilakukan dengan teliti"1

•

Klasi'ikasi &MT %ang direkoendasikan untuk digunakan adala# klasi'ikasi %ang

diadopsi dari

t#e ational &nstitute o' +ealt#

(&+! dan

2orld +ealt#

Organi@ation

(2+O!, %ang tertera pada tabel 0 dibaa# ini" De'inisi berat badan

lebi# dan obes sangat tergantung dengan ras" Klasi'ikasi &+ dan 2+O sering

digunakan untuk ras kulit puti#, #ispanik dan ras kulit #ita"

 Klasifkasi Berat Badan Lebih dan Obesitas Berdasarkan IMT

KATEGORI IMT (Kg/m2)

Keterangan

Berat Badan Kurang

˂ 18,5

Kisaran Normal

18,5  !",#

Berat Badan Lebih

$ !5

%ra&Obes

!5,'



!#,#

Obes Tingkat l

(','  (",#

Obes Tingkat ll

(5,'  (#,#

Obes Tingkat lll

$"','

/E4A)A DA TADA9TADA OBES&TAS

Sala# satu tanda9tanda dari obesitas adala# penibunan leak %ang

berlebi#an dibaa# dia'raga dan didala dinding dada %ang bisa

enekan paru9paru, se#ingga tibul gangguan perna'asaan dan sesak

na'as, eskipun penderita #an%a elakukan aktivitas %ang ringan"

Biasan%a gangguan pernapasan itu ter$adi pada saat tidur dan

en%ebabkan ter#entin%a pernapasan untuk seentara (tidur apneu!,

se#ingga pada siang #ari penderita sering erasa engantuk"

Obesitas $uga sering diteukan pada berbagai asala# ortopedik,

terasuk n%eri punggung baa# dan asala# osteoritis" Sering $uga

diteukan kelainan tubu# pada penderita, seseorang %ang obesitas

eiliki perukaan tubu# %ang relati' lebi# sepit dibandingkan

dengan berat badann%a, se#ingga panas tubu# tidak dapat dibuang

secara e'esien dan engeluarkan keringat %ang ban%ak" Pada obesitas

dapat $uga diteukan ge$ala edea (pebengkakan akibat penibunan

 $ula# cairan! didaera# tungkai dan pergelangan tangan"

)$ar*ono,+-Tabel 3"31 -aktor9'aktor %ang epengaru#i ADME obat pada obesitas

(Ritsc#el  Kearns, 1:5 )ee dkk, 1=5 Blouin  Enso, 1>!

Parameter .aktor .isiolo/ik #kibat

#bsor0si Peruba#an inor Data terbatas5 untuk propranolo tidak terpengaru#"

istrib%si Kenaikan berat tubu# langsing (lean bod% ass!, $aringan adipose, ukuran organ, volue dara#, dan cura# $antung"

Colue distribusi obat larut leak (lipo'ilik! lebi# besar, tetapi volue distribusi obat #idro'ilik relati' tetap"

Kenaikan ikatan obat dengan 9 acid gl%coprotein (AA/!, lipoprotein, asa leak bebas

Penurunan 'raksi bebas obat basa lea#" Keungkinan pendesakan obat asa lea#"

Metabolisme Kenaikan aliran dara# splanc#nic dan #ati, $ula# sel #ati, degenerasi sel parensi, in'iltrasi leak, kolestasis, 'ibrosis dan in'iltrasi periportal"

Biasan%a engurangi klirens obat dengan rasio ekstraksi #epatik (E#! tinggi" Aktivitas en@i tertentu (etabolise 'ase90! berkurang" /lukuronidasi dan sul'asi eningkat"

Ekskresi Kenaikan ukuran gin$al, kecepatan aliaran dara# gin$al, 'iltrasi gloeruli, dan sekresi tubular"

Ruus Berat Badan *ntuk Penetapan Dosis

Penetapan dosis obat pada pasien obesitas dapat berdasarkan berat

badan total (TB2!, berat badan langsing %ang eperkirakan berat

badan tanpa leak,

'at9'ree ass

(lean bod% eig#t, )B2!, indeks asa

tubu# (

bod% ass inde7,

  BM&!, atau luas perukaan tubu# (BSA!,

tergantung si'at 'isiko9kiiai obat dan tingkat obesitas"

(Ritsc#el  Kearns, 1:5 )ee dkk, 1=!"

Misaln%a untuk penetapan loading dose, volue distribusi obat lipo'ilik

di#itung enggunakan TB2, untuk penatapan dosis aintenance obat

%ang klirens tidak terpengaru# ole# obesitas digunakan &B2, sedangkan

$ika klirens eningkat digunakan )B2" Karena distribusi obat9obat %ang

#idro'ilik ke dala $aringan adipose sangat kecil, se#ingga nilai Cd9n%a

relati' tidak beruba#, aka tidak diperlukan peruba#n loading dose pada

obesitas" 4adi acuan dosis untuk loadig dose enggunakan &B2 (Anoni,

1!"

Persaaan9persaaan Berat Badan

 (Anoni, 15 /reen Du''ull, 1:!

*ntuk pasien dengan tinggi badan F 08 c G

•

&B2 pria deasa H 8 kg I J ,; kg 7 (T  08!L

•

&B2 anita deasa

H :8 kg I J ,; kg 7 (T  08!L

&ndeks asa tubu# (BM&! $uga la@i digunakan untuk eng#itung dosis pada

kelebi#an berat badan dan obesitas (S#argel dkk, 18! G

BM& H Berat Badan < Tinggi badan 7 0"

(BM& dengan satuan kg<, berat badan dala kilogra,

tinggi badan dala c!

Absorpsi Obat

&n'orasi tentang pengaru# obesitas ter#adap ketersediaan

#a%ati obat asi# belu ban%ak, se#ingga seentara ini

belu dapat dibuat generalisasi engenai disposisi obat"

Ketersediaan #a%ati ida@ola dan propranolol, dua obat

dengan rasio ekstraksi #epatik (E#! tinggi, dan $uga

de7'en'lurain, tidak berbeda antara sub%ek kegeukan

dengan berat badan noral" Begitu pula ketersediaan #a%ati

siklosporin pada peneria cangkok gin$al, tidak berbeda

antara pasien obesitas dan noral" Ba#kan absorpsi dan en@i

etabolise intestinal tidak terpengaru# ole# pasien

obesitas %ang engalai

#%pass

labung atau $e$unoileu,

ketika antipirin digunakan sebagai

probe

(Blouin  Enso,

D&STR&B*S& OBAT 

Kecepatan dan luas distribusi obat tergantung dari berbagai 'aktor

obat dan 'isiologik, sedangkan pada obesitas , ter$adi kenaikan

cura# $antung, volue dara#, berat organ, berat tubu# langsing

(

lean bod% ass5

)BM! dan kenaikan $aringan adipose" Seperti %ang

diketa#ui, )BM terdiri dari assa sel tubu# terasuk leak

ebran sel (erupakan koponen utaa tubu#!, air

ekstraseluler, dan $aringan konekti' tanpa leak5 dan di dala

assa sel tubu# inila# lebi# dari ;;N etabolise ter$adi

(aaratne dkk, 0;;!"

4adi distribusi obat %ang larut leak (lipo'ilik! uun%a eningkat

karena kenaikan berat badan total, se#ingga epengaru#i besar

loading dose,

interval peberian obat, aktu9paro eliinasi dan

aktu %ang diperlukan untuk encapai kadar tunak di dala dara#"

Tabel 3"33" pengaru# obesitas dan berat badan noral

()BM! ter#adap volue distribusi (liter! beberapa

obat (Blouin  Enso, 1>!

Obat Obesitas LBM Rasio

Obesitas/LB M

)mikasin

*ia+eam

*igoksin

Ka-ein

.iklosorin

/eraamil

!0,8

!#1,#

#81

0#,#

!!#

1,(

18,0

#',

#(

"(,0

!#5

('1

1,"

(,!

1,1

1,0

',8

!,"

METABO)&SME OBAT 

Studi tentang aktivitas etabolise pada obesitas asi# belu ban%ak"

aun tabel berikut (Tabel 3"38! untuk seentara dapat di$adikan acuan

dala eperkirakan disposisi obat"

Tabel 3"38" Pengaru# obesitas ter#adap eliinasi #epatik dan renal

 (Blouin  Enso, 1>!

En"im 2e0atik

.P1E0

.P3A: dan .P1B=

/lukuronidase dan Sul'atase

Asetilase

Meningkat

Berkurang

Meningkat

Tidak beruba#

Ekskresi /in3al

/-R dan sekresi tubular

Reabsorpsi tubular

Meningkat

Berkuang

.P1E0" Kenaikan aktivitas en@i ini dibuktikan

enggunakan c#lor@o7a@one, suatu arker %ang selekti'

untuk en@i .P1E0, ketika klirens oral obat tersebut

lebi# cepat pada obesitas dibandingkan sub%ek dengan

berat badan noral" onto# obat lain %ang dietabolise

ole# en@i ini iala# parasetaol, #alotan, en'luran,

iso'luran, dan etoksi'luran" Kenaikan aktivitas en@i ini

%ang diduga sebagai pen%ebab kanker pada obesitas,

sebab ia $uga eetabolise pro9karsinogen (9

nitrosain!, dan pen%ebab pen%akit #ati karena alko#ol

(Bibi, 1!"

EKSKRES& OBAT 

Kegeukan $uga epercepat 'iltrasi gloeruli (/-R! dan sekresi

obat elalui tubuli gin$al, naun engurangi reabsorpsi tubuli gin$al"

+asil ak#ir dari 'enoena ini iala# ter$adin%a kenaiakan klirens

gin$al" 4ika eliinasi obat dari tubu# sebagian besar elalui gin$al,

dan sedikit dietabolise, aka kenaikan klirens gin$al dapat

diartikan sebagai kenaikan klirens total obat dari tubu#" Akibatn%a

dosis perlu dinaikan untuk engibangi kenaikan klirens tersebu

t"

Selain itu, pada obesitas $uga ter$adi kenaikan ukuran gin$al, diana

kenaikan ini sebanding dengan kenaikan berat tubu# total dan luas

perukaan tubu#" Kenaikan /-R pada obesitas dibuktikan elalui

klirens r9EDTA dan klirens kreatinin, sedangkan kenaikan klirens

gin$al prokainaid, sietidin dan se'otaksi (Blouin  Enso, 1>!"

Tabel 3"3=" Klirens obat pada obesitas

(Blouin  Enso, 1>5 Anoni, 1!

4idak 5er%bah Menin/kat 5erk%ran/

Alpra@ola Antipirin Dia@epa Desetildia@epa Digoksin De7'en'lurain Eno7aparin -enitoin /liburid /lipi@id &'os'aid Karbaa@epin )abetalol )idokain Mida@ola Prokainaid Propo'ol Siklo'os'aid Siklosporin Sotalol Su'entanil Bisoprolol Busul'an #lor@o7a@one Dia@epa En'luran /entaisin +alotan &bupro'en Ka'ein )itiu )ora@epa ebivolol itra@epa Oksa@epa Parasetaol Prednisolon Se'atoksi Sietidin Sipro'loksasin Tiopental Tobraisin Do7orubisin Metilprednisolon Karbaa@epin Propranolol Tria@ola

-ARMAKOK&ET&K OBAT9OBAT OBES&TAS

•

$ib%tramine 2ydrochloride

Struktur Sibutraine +%droc#loride

Sibutraine #%droc#loride erupakan golongan

O5#4 KER#$

  %ang

digunakan dala pengobatan obesitas, diana obat ini #an%a dapat diperole#

dan digunakan berdasarkan resep dokter"

Sibutraine direkoendasikan untuk pasien obesitas dengan inde7 assa

tubu# F 3 kg<

1

, atau F 1> kg<

1

untuk pasien dengan resiko diabetes,

Mekanisme #ksi

Sibutrain

#%droc#loride

eng#abat

reuptake

noradrenaline dan serotonin ole# sel sara' setela# kedua

neurotransiter ini en%apaikan pesan diantara sel sara'

 %ang ada di otak" di#abatn%a reuptake ebuat kedua

neurotransitter ini bebas en$ela$a# di otak" saat itula#

keduan%a eng#asilkan perasaan penu# (ken%ang! pada pasien

se#ingga engurangi keinginan untuk akan"

Obat ini terbukti enurunkan asupan akanan dan

eningkatkan t#erogenesis" Secara invivo, sibutraine

beker$a elalui 1 etabolit akti' %aitu M

₀

 dan M

₁

" E'ikasin%a

untuk enurunkan dan eperta#ankan berat badan tela#

ditun$ukkan pada beberapa penelitian klinis"

-arakokinetik Obat

Sibutraine diabsorpsi cepat di saluran gastroinestinal (>>N!"

Sibutrain terdistribusi luas ke $aringan terutaa di #ati dan

gin$al" Metabolit M

0

dan M

1

terikat seban%ak ;:N pada protein

plasa sedangkan sibutraine terikat ;>N pada protein plasa"

+al ini enun$ukkan ba#a volue distribusi (Cd! sibutrain,

etabolit M

0

 dan M

1

kecil didala tubu#"

Sibutrain engalai 'irst pass etabolise di #ati ole# sitokro

P:8 isoen@i .P3A: enga#asilkan dua etabolit akti', M

0

  dan

M

1

" Kedua etabolit ini selan$utn%a engalai kon$ugasi dan

#idroksilasi en$adi etabolit inakti', %aitu M

8

 dan M

="

 T 

0<1

eliinasi

sibutrain adala# 0 $a , MetaboliteG M

0

G 0: $a, M

1

  G 0= $a"

Taks sibutrain 0,1 $a, Metabolit G M

0

dan M

1

  G 39: $a"

Sibutrain dan etabolitn%a dieksresikan terutaa leat urine

(>>N! dan 'eses"

•

 6enical

6enical

  %ang engandung

Orlistat

  01 g ,ruus kiian%a

)$-7+7

(ormylamino7&7methyl70entanoic acid )$-717)+$, $-77he9yl7&7

o9o7+7o9etanyl: methyl:7dodecyl ester

" Ruus Epirisn%a

C+!2'NO'

"

Mekanisme #ksi

Qenical adala# suatu peng#abat en@i lipase saluran cerna %ang

poten dan spesi'ik dengan laa ker$a %ang pan$ang" Beker$a pada luen

labung dan usus #alus dengan ebentuk suatu ikatan kovalen pada

bagian serine %ang akti' dari lipase pankreas dan labung" En@i %ang di

non9akti'kan tersebut dengan deikian tidak dapat eng#idrolisis

trigliserida akanan en$adi asa leak bebas dan onogliserida %ang

dapat diabsorpsi" Karena trigliserida %ang utu# tidak diserap, aka de'isit

kalori akan berdapak positi' pada pengaturan berat badan" Dengan

deikian tidak diperlukan absorpsi sisteik dari obat untuk dapat

-arakokinetik Obat

#bsor0si ;

$t%di 0ada rela*an sehat den/an berat badan normal dan rela*an den/an obesitas mem0erlihatkan 3%mlah orlistat yan/ disera0 adalah minimal< Konsentrasi 0lasma orlistat yan/ tidak ter%rai tidak ter%k%r ) = ' n/>ml- setelah 8 3am 0emberian orlistat 0er oral < ?m%mnya 0ada dosis tera0i, kadar 0lasma orlistat yan/ tidak ter%rai hanya terdeteksi secara s0oradis dan dalam konsentrasi yan/ san/at rendah )=1 n/>ml ata% ,+mm-, tan0a b%kti7b%kti ak%m%lasi, yait% konsisten den/an tin/kat absor0si yan/ da0at diabaikan< istrib%si @ol%me distrib%si tidak da0at ditent%kan karena tin/kat absor0si obat san/at minimal dan tidak memiliki (armakokinetik sistemik yan/ 3elas< Orlistat in vitro mem0erlihatkan A !! B ikatan 0rotein 0lasma )ter%tama li0o0rotein dan alb%min-< istrib%si orlistat ke dalam eritrosit san/at sedikit"

Metabolisme

5erdasarkan data yan/ di0eroleh dari he*an, san/at m%n/kin metabolisme orlistat ter%tama berlan/s%n/ 0ada dindin/ %s%s< 5erdasarkan st%di 0ada 0asien obesitas, d%a metabolit %tama yait% M1 )cincin lakton & an//ota dihidrolisis- dan M )M1 den/an N7 (ormil le%cine moiety dibelah- meli0%ti ham0ir &+ B dari total konsentrasi 0lasma yan/ dihasilkan oleh (raksi yan/ san/at kecil dari obat yan/ diabsor0si secara sistemik< M1 dan M mem0%nyai cincin 57lakton terb%ka dan aktivitas hambat li0ase yan/ san/at lemah )1 dan +' kali lebih lemah dari orlistat-< Mem0erhatikan aktivitas hambat dan kadar 0lasma yan/ rendah 0ada dosis tera0etik )rata7rata + n/>ml dan 18

Eliinasi

Studi pada orang %ang beratn%a noral dan pasien obesitas enun$ukkan ba#a

ekskresi elalui 'eses dari obat %ang tidak diserap adala# erupakan cara eliinasi

utaa" +apir ;> N dari dosis obat %ang diberikan akan diekskresi elalui 'eses

dan 3Nn%a dala bentuk orlistat %ang tidak terurai" Ekskresi gin$al kuulati' dari

total orlistat adala#  1N dari dosis" 2aktu untuk encapai ekskresi lengkap ('eses

dan kei#! adala# 3 9 8 #ari" Ekskresi orlistat tapakn%a serupa antara orang %ang

epun%ai berat noral dan obesitas" Orlistat, M0 dan M3 $uga diekskresi elalui

epedu" &ndikasi dan penggunaan Qenical bersaa9saa dengan diet renda# kalori

diindikasikan untuk pengobatan pasien9pasien obesitas dengan indeks assa tubu#

(BM&! lebi# besar atau saa dengan 3 kg<1, atau pasien dengan berat badan

berlebi#

(BM&

1

kg<1

dengan

'aktor

risiko

pen%erta!"

Pengobatan dengan orlistat sebaikn%a #an%a diulai $ika sebelun%a usa#a

penurunan berat badan dengan elakukan diet ber#asil engurangi berat badan

sedikitn%a 1,8 kg dala : inggu berturut9turut" Pengobatan dengan orlistat

sebaikn%a di#entikan setela# 01 inggu $ika pasien tidak dapat encapai penurunan

berat sedikitn%a 8N dari berat badan saat eulai pengobatan"

osis dan Pemakaian

e*asa

osis 6enical yan/ dian3%rkan adalah 1 ka0s%l 1+ m/ setia0 kali makan )saat makan ata% hin//a 1 3am setelah makan-< Dika tidak makan ata% makanan tidak men/and%n/ lemak, 6enical boleh tidak diberikan< Khasiat 0en/obatan 6enical )termas%k 0en/at%ran berat badan dan 0erbaikan (aktor resiko- ter%s berlan3%t 0ada 0emakaian  3an/ka 0an3an/< Pasien har%s menda0at diet rendah kalori den/an n%trisi berimban/

den/an kand%n/an lemak kira7kira B dari 3%mlah kalori total< iet dian3%rkan a/ar kaya akan b%ah7b%ahan dan say%r7say%ran< #s%0an harian lemak, karbohidrat dan 0rotein har%s diba/i rata dalam  kali makan< Karena tidak ada data men/enai %3i khasiat dan keamanan, maka 0en/obatan den/an orlistat tidak boleh lebih dari + tah%n osis di atas 1+ m/ ti/a kali 0erhari bel%m men%n3%kkan man(aat tambahan< Penyes%aian dosis tidak di0erl%kan %nt%k 0asien /eriatri< 5erdasaran 0en/%k%ran lemak (eses, e(ek 6enical da0at se/era terlihat +&7&8 3am setelah 0emberian< Pada 0en/hentian 0en/obatan, kand%n/an lemak (eses biasanya kembali 0ada keadaan sebel%mnya dalam &87+< 3am< #nak7anak diba*ah 18 tah%n

Keamanan dan khasiat 6enical 0ada anak7anak bel%m ditent%kan< Pen//%naan 6enical tidak dit%3%kan ba/i anak7anak<

• Pentermine

 ) m/ 0ada 0a/i hari ata% 8 m/ sebel%m makan - adalah stim%lant yan/ a/ak k%at dan 0otensial 0enyalah/%naan yan/ lebih rendah dari0ada am0hetamine dan lebih e(ekti( dari0ada 0lacebo7control st%dies< E(ek sam0in/ ) 0enin/katan tekanan darah, 0al0itasi, aritmia, midriasis, 0enin/katan ker3a ins%lin hin//a ter3adi hi0o/likemi- dan ineteraksi den/an M#OF yan/ memiliki im0likasi 0ada bebera0a 0asien<

• ietil0ro0ion

  ) +' m/ sebel%m makan ata% ' m/ 0ada sediaan le0as lambat setia0 0a/i-lebih e(kti( dari 0ada 0lacebo da0at men/%ran/i berat badan den/an ce0at< #dalah salah sat% s%0resan noradrener/ic yan/ aman dan da0t di/%nakan 0ada 0asien den/an hi0ertensi rin/an sam0ai sedan/ ata% an/ina ta0i tidak da0at di/%nakan 0ada 0asien den/an hi0ertensi berat ata% 0enyakit kardiovask%ler yan/ si/ni(ikan<

• #m(etamin

 secara %m%m dihindari karena kek%atan stim%lan dan 0otensial adiksinya<

•  E(edrin

)+ m/ den/an ata% tan0a ca((eine + m/, sam0ai  kali sehari- memiliki akti(itas s%0resi( dan termo/enik yan/ lebih baik dari0ada 0lacebo dalam 0ercobaan hin//a  b%lan< E(ek sam0in/ yan/ %m%m ter3adi adalah tremor, a/itasi, 0anic, kerin/at berlebih dan insomnia, 0al0itasi dan takikardi 3%/a 0ernah dila0orkan<

.l%oksetin

=8 g se#ari eiliki penurunan berat badan 19: kg dari pada percobaan

control9plasebo" Tapi tidak berbeda diantara asing9asing grup dala periode

#ingga 0 ta#un" Peneuan se$enis $uga diteukan pada penggunaan sertralin 1g

per #ari"

Pe0tida7 0e0tida

)se0erti le0tin, ne%ro0e0tida , /alanin- yan/ sedan/ diselidiki karena

mani0%lasi ekso/en%s m%n/kin menyediakan 0endekatan tera0etik kede0an %nt%k

mana3emen

obesitas

)di0iro,

+'-Obat7obat yan/ ada di indonesia ;

7 Orlistat ) 9enicalH /olon/an obat kerasa ) K

-7 $ib%tramin K

7 Ma"indol ) 4eronacH - K

7 ietil0ro0ion ) a0isateH - K

7 eks(en(l%ramina ) FsomerideH - K

7 .enl%ramina72CL ) PonderalH - K

7 E(edrin K

7 .l%oksetin ) #nde0H, anti0restinH, co%ra/eH, (oransiH, kal9etinH, lode0H,

0restinH, Pro"acH - K

Penggunaan Obat Pada Anak9anak

( Pediatr% !

Penggunaan obat pada anak9anak erupakan #al k#usus %ang berkaitan dengan

perbedaan la$u perkebangan organ, siste dala tubu# aupun en@i %ang

bertanggung $aab ter#adap etabolise dan ekskresi obat" Sesuai dengan alasan

tersebut aka dosis obat, 'orulasi, #asil pengobatan dan e'ek saping obat tibul

sangat beraga sepan$ang asa anak9anak"

Agar dapat enentukan dosis obat disarankan beberapa penggolongan untuk

ebagi asa anak9anak"

T#e Britis# Paediatric Association (BPA! 

  engusulkan

rentang aktu berikut %ang didasarkan pada saat ter$adin%a peruba#an9peruba#an

biologis G

eonatus

G Aal kela#iran sapai usia 0 bulan ( dengan subseksi tersendiri

untuk ba%i %ang la#ir saat usia kurang dari 3> inggu dala kandungan"

Ba%iG 0 bulan sapai 1 ta#un

Anak

G 1 sapai 01 ta#un (dengan subseksiG anak dibaa# usia = ta#un

eerlukan bentuk sediaan %ang sesuai"

Rea$a G 01 sapai 0 ta#un"

Peruba#an biologis %ang diakili ole# tiap rentang aktu tersebut adala#G neonatus,

ter$adi peruba#an kliakterik %ang sangat penting5 ba%i, erupakan asa aal

pertubu#an %ang pesat5 anak9anak adala# asa pertubu#an secara berta#ap5

-ARMAKOK&ET&K OBAT PADA AAK

•

Absorpsi

Ada dua 'aktor utaa %ang terlibatG la$u absorpsi dan $ula# %ang

terabsorpsi" Seakin cepat la$u absorpsi, seakin tinggi kadar

puncak obat dala dara# dan e'ek terapeutik seakin cepat pula

tercapai" Sedangkan tingkat paparan ter#adap obat akan bergantung

pada $ula# obat %ang terabsorpsi"

Absorpsi sediaan oral dapat dipengaru#i ole# beberapa 'aktor,

eliputi aktu transit didala labung dan usus, p+ labung dan

usus serta aktu pengosongan labung, %ang keseuan%a berbeda

pada neonatus aupun pada ba%i" 2aktu pengosongan labung akan

en%aai orang deasa pada ba%i usia = bulan dan baru setela# 1

ta#un produksi asa labung akan eningkat sebanding dengan kadar

per kg seperti pada orang deasa" aun, pada ba%i %ang lebi# tua

dan pada anak9anak ada bukti %ang enun$ukkan ba#a keban%akan

sediaan oral %ang diberikan akan diabsorpsi pada la$u dan $ula# %ang

sebanding dengan orang deasa"

•

Distribusi

selaa usia ba%i, kadar air total dala tubu# ter#adap berat

badan total eiliki prosantase %ang lebi# besar daripada anak %ang

lebi# tua atau pada orang deasa" Prosantase ini akan enurun sesuai

usia sebagaiana tercantu dala tabel 01"0 (2alker  Edard,

0;;;!" Obat %ang larut dala air se#arusn%a diberikan dengan dosis

 %ang lebi# besar pada neonatus untuk encapai e'ek terapeutik %ang

dike#endaki" Sebagai conto# adala# gentaisin %ang eerlukan dosis

3g<kg<peberian pada neonatus dibandingkan dengan dosis

1,8g<kg<peberian pada anak %ang lebi# tua untuk encapai kadar

obat dala plasa %ang saa"

4abel 1+<1 Prosantase vol%me cairan ekstrasel%ler dan kadar air total dalam

t%b%h terhada0 berat badan

Usia Kadar air total dalam tubu (!) "airan E#straseluler (!)

%reterm

neonatus

85

5'

 Term neonatus

5

"5

(

bulan

5

('

1

tahun

0'

!5

•

Metabolise

Pada saat la#ir sebagian besar siste en@i %ang terlibat dala etabolise obat

belu terbentuk atau suda# ada naun dala $ula# %ang sangat sedikit"

Se#ingga kapasitas degradasi etabolisen%a $uga belu optial"

Tetapi, ukuran #ati dibandingkan dengan berat badan total pada anak %ang sedang

berkebang lebi# besar 8N dibandingkan dengan orang deasa" Ole# karena it,

pada ba%i %ang lebi# tua dan anak terdapat peningkatan %ang cukup besar dala

#al la$u etabolisen%a" Se#ingga untuk obat9obat tertentu dosis (g<kg! %ang

lebi# besar ungkin diperlukan ole# anak9anak dibandingkan orang deasa"

•

Ekskresi

)a$u 'iltrasi gloeruler (/-R! pada ba%i %ang baru la#ir lebi# renda# dibandingkan

dengan orang deasa karena gin$aln%a relati' belu berkebang dengan baik"

sebagai conto#, 'ungsi gin$al pada neonatus sekitar 39:N atau kurang dari itu,

dibandingkan dengan orang deasa" 4adi, keapuan engeliinasi obat pada

neonatus dan ba%i %ang sangat belia tentu sa$a en$adi belu optial dan

penurunan dosis ungkin diperlukan" Tetapi /-R akan eningkat secara cepat

setala# inggu9ingggu pertaa kela#iran dan encapai nilai %ang sebanding

dengan orang deasa pada usia 0 ta#un"

DOS&S

•

Ban%ak ruus %ang tela# dikebangkan untuk

eperkirakan dosis pada anak berdasarkan usia, berat

dantinggi badan" aun peruba#an pada luas perukaan

tubu# paling encerinkan klirens obat sekaligus

kebutu#an akan peruba#an pada dosis obat" Per#itungan

dosis berdasarkan luas perukaan tubu# terutaa penting

bila berkaitan dengan obat %ang epun%ai indeks terapi

sepit, isaln%a ba#an sitotoksik" Ruus berikut dapat

digunakan untuk eng#itung luas perukaan tubu# pada

pasien tersebut"

4abel 1+< Prosantase terhada0 dosis de*asa %nt%k

berba/ai %sia dan berat badan anak

Usia Berat Badan Ideal (#g) Luas $ermu#aan Tubu (m%) $rosentase Terada& 'osis 'easa

Neonatus 3-ull

term4

(,5

',!(

1!,5

1

bulan

",!

',!0

1",5

(

bulan

5,0

',(!

18

0

bulan

,

',"'

!!

1

tahun

1'

',"

!5

(

tahun

15

',0!

((

5

tahun

18

',(

"'



tahun

!(

',88

5'

1!

tahun

(#

1,!5

5

*e2asa



%ria

08

1,8'

1''

*e2asa



anita 50

1,0'

1''

Penggunaan Obat Pada /eriatri ()an$ut *sia!

Menua (en$adi tua! adala# suatu proses eng#ilangn%a secara perla#an la#an keapuan  $aringan untuk eperbaiki diri dan eperta#ankan struktur dan 'ungsi noraln%a se#ingga tidak dapat berta#an ter#adap $e$as (terasuk in'eksi! dan eperbaiki kerusakan %ang ter$adi (Boedi, 1=!"

Peberian obat atau terapi untuk kau lansia, eang ban%ak asala#n%a, karena beberapa obat sering beinteraksi" Kondisi patologi pada golongan usia lan$ut, cenderung ebuat lansia engkonsusi lebi# ban%ak obat dibandingkan dengan pasien %ang lebi# uda se#ingga eiliki risiko lebi# besar untuk engalai e'ek saping dan interaksi obat %ang erugikan (Anoni, 1:!"

Pen%akit pada usia lan$ut sering ter$adi pada ban%ak organ se#ingga peberian obat sering ter$adi poli'arasi" Poli'arasi berarti peakaian ban%ak obat sekaligus pada seorang pasien, lebi# dari %ang dibutu#kan secara logis9rasional di#ubungkan dengan diagnosis %ang diperkirakan" Diantara deikian ban%ak obat %ang ditelan pasti ter$adi interaksi obat %ang sebagian dapat bersi'at serius dan sering en%ebabkan #ospitalisasi atau keatian" Ke$adian ini lebi# sering ter$adi pada pasien %ang suda# berusia lan$ut %ang biasan%a enderita lebi# dari satu pen%akit" Pen%akit utaa %ang en%erang lansia iala# #ipertensi, gagal $antung dan in'ark serta gangguan rite $antung, diabetes ellitus, gangguan 'ungsi gin$al dan #ati" Selain itu, $uga ter$adi keadaan %ang sering engganggu lansia seperti gangguan 'ungsi kogniti', keseibangan badan, pengli#atan dan pendengaran" Seua keadaan ini en%ebabkan lansia eperole# pengobatan %ang ban%ak $enisn%a(Darans$a#, 0;;:!"

•

.#RM#KOKFNE4FK

Pada usia lan$ut peruba#an ter$adi pada saluran cerna %ang diduga enguba#

absorbsi obat, isaln%a eningkatn%a p+ labung, enurunn%a aliran dara#

ke usus akibat penurunan cura# $antung dan peruba#an aktu pengosongan

labung dan gerak saluran cerna" Ole# karena itu, kecepatan dan tingkat

absorbsi obat tidak beruba# pada usia lan$ut, kecuali pada beberapa obat

seperti 'enotain, barbiturat, dan pro@asin (Bustai, 10!"

Pada distribusi obat terdapat #ubungan antara pen%ebaran obat dala cairan

tubu# dan ikatann%a dengan protein plasa (biasan%a dengan albuin, tetapi

pada beberapa obat dengan protein lain seperti asa al'a 0 protein!, dengan

sel dara# era# dan $aringan tubu# terasuk organ target" Pada usia lan$ut

terdapat penurunan %ang berarti pada assa tubu# tanpa leak dan cairan

tubu# total, penaba#an leak tubu# dan penurunan albuin plasa"

Penurunan albuin sedikit sekali ter$adi pada lansia %ang se#at dapat lebi#

en$adi berarti bila ter$adi pada lansia %ang sakit, bergi@i buruk atau sangat

lea#" Selain itu $uga dapat en%ebabkan eningkatn%a 'raksi obat bebas

dan akti' pada beberapa obat dan kadang9kadang ebuat e'ek obat lebi#

Munculn%a e'ek obat sangat ditentukan ole# kecapatan pen%erapan dan

cara pen%ebarann%a" Durasi (laa berlangsungn%a e'ek! lebi# ban%ak

dipengaru#i ole# kecepatan ekskresi obat terutaa ole# penguraian di #ati

 %ang biasan%a ebuat obat en$adi lebi# larut dala air dan en$adi

etabolit %ang kurang akti' atau dengan ekskresi etabolitn%a ole# gin$al"

Se$ula# obat sangat uda# diekskresi ole# #ati, antara lain elalui abilan

(uptake! ole# reseptor di#ati dan elalui etabolise se#ingga bersi#ann%a

tergantung pada kecepatan pengirian ke #ati ole# dara#" Pada usia lan$ut,

penurunan aliran dara# ke #ati dan $uga keungkinan pengurangan ekskresi

obat %ang tinggi ter$adi pada labetolol, lidokain, dan propanolol"

E'ek usia pada gin$al berpengaru# besar pada ekskresi beberapa obat"

*un%a obat diekskresi elalui 'iltrasi gloerolus %ang seder#ana dan

kecepatan ekskresin%a berkaitan dengan kecepatan 'iltrasi gloerolus (ole#

karena itu ber#ubungan $uga dengan bersi#an kreatinin!" Misaln%a digoksin dan

antibiotik golongan ainoglikosida" Pada usia lan$ut, 'ungsi gin$al berkurang,

begitu $uga dengan aliran dara# ke gin$al se#ingga kecepatan 'iltrasi

gloerolus berkurang sekitar 3 N dibandingkan pada orang %ang lebi# uda"

Akan tetapi, kisarann%a cukup lebar dan ban%ak lansia %ang 'ungsi

gloerolusn%a tetap noral" -ungsi tubulus $uga eburuk akibat

bertaba#n%a usia dan obat seaca penicilin dan litiu, %ang secara akti'

disekresi ole# tubulus gin$al, engalai penurunan 'aali gloerolus dan tubulus

(Bustai, 10!"

DA-TAR P*STAKA

aki, lukan"100"'arakokinetik klinik"-arasi9*niversitas /a$a# Mada G .og%akarta noni, 0;;>, -DA Talk Paper, -DA Approves Sibutraine To Treat Obesit% , #ttpG<<

epage"#tl, diakses tanggal 08 Maret 1;

noni, 1=, Drug &n'oration +andbook, 0:t# _{Edition, 0:::90::=, )e7i op, O#io}

noni, 1, Sibutraine Turunkan Berat Badan , #ttpG<<princessraia"blogspot"co, diakses l 08 Maret 1;

noni, 1, Tanggung 4aab Badan Pengaas Obat dan Makanan Ter#adap Konsuen Obat

ional .ang Mengandung Ba#an Kiia Obat ( BKO  !, #ttpG<<pustaka"net, diakses tanggal 08 Maret

noni, 1;, Meridia , #ttpG<<r7list"co, diakses tanggal 08 Maret 1;

$a%, Tan +oan, dan Kirana Ra#ard$a, 1>, Obat9Obat Penting , Edisi Keena, :;>9:;;, Ele7 Media

tindo, 4akarta

ipiro et al, 18, P#aracot#erap% A Pat#op#%isiologic Approac#, Mc/ra9+ill opanies, *SA usuaard#ani, A", 1," -ood Addiction in Obesit%, Ma$ala# kedokteran &ndonesia, ColueG8=,