SKRIPSI ANNA FITRIA AMALIA. SINTESIS SENYAWA 4-HIDROKSIFENILBENZAMIDA DAN UJI AKTIVITAS ANALGETIK PADA MENCIT (Mus musculus) PROGRAM STUDI FARMASI

SKRIPSI

ANNA FITRIA AMALIA

SINTESIS SENYAWA

4-HIDROKSIFENILBENZAMIDA DAN UJI AKTIVITAS

ANALGETIK PADA MENCIT (Mus musculus)

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG

2014

i

SKRIPSI

ANNA FITRIA AMALIA

SINTESIS SENYAWA

4-HIDROKSIFENILBENZAMIDA DAN UJI AKTIVITAS

ANALGETIK PADA MENCIT (Mus musculus)

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG

2014

KATA PENGANTAR

Bismillahirrahmannirrohim

Assalamualaikum Warahmatullahi wabarakatuh

Syukur Alhamdulillah kepada Allah SWT yang telah memberikan nikmat dan karunianya serta limpahan rahmatnya, sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul SINTESIS SENYAWA 4-HIDROKSIFENILBENZAMIDA DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK PADA MENCIT (Mus musculus) guna memenuhi syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang.

Perkenankanlah saya mengucapkan terimakasih dan penghargaanyang sebesar-besarnya kepada :

1. Allah SWT, tuhan seluruh alam yang telah melimpahkan nikmat dan rahmatnya kepada penulis sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi ini, tidak lupa sholawat kepada Rosulullah SAW yang telah membimbing kita menuju jalan yang lurus.

2. Bapak Yoyok Bekti Prasetyo, M.Kep.,Sp.Kom selaku Dekan Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk belajar di Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang

3. Ibu Nailis Syifa’ S.Farm., M.Sc., Apt selaku Ketua Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan fasilitas dan dukungan serta kesempatan untuk dapat belajar dan menyelesaikan tugas akhir skripsi ini.

4. Bapak Dr. Bambang Tri Purwanto, M.S., Apt selaku pembimbing utama yang telah meluangkan waktu dengan tulus dan penuh kesabaran untuk memberikan bimbingan, petunjuk serta saran yang sangat berharga dalam penyusunan skripsi ini.

5. Ibu Sovia Aprina Basuki, S.Farm., M.Si., Apt selaku pembimbing kedua yang telah sabar membimbing dan memberikan dukungan sehingga penyususnan skripsi ini dapat terselesaikan dengan baik.

v

6. Bapak Drs. H. Achmad Inoni., Apt dan Dra. Uswatun Chasanah M.Kes., Apt selaku dosen penguji yang telah memberikan saran dan masukan untuk perbaikan skripsi.

7. Bapak dan Ibu Dosen Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan bekal ilmu dan pengetahuan selama kuliah.

8. Laboran laboratorium kimia medisinal Universitas Airlangga Bapak Tukijo dan Mas Tanto yang telah banyak memberikan bantuan untuk penyelesaian skripsi ini.

9. Kedua Orang tuaku Ibu Anni Rahmawati dan Bapak Soleh Toha yang paling saya hormati dan sayangi, serta kedua adik saya Fina Nur Fatimah dan Najmah Zahirah yang selalu memberikan do’a, cinta, kasih sayang, pengorbanan, perhatian, dorongan dan semangat yang begitu ikhlas dan tulus. 10. Teman-teman skripsi kimia medisinal Eva Budiarti, Preti Mulya U dan Novi RS, dan Puput Ardianti yang telah bekerja sama berjuang untuk selesainya skripsi ini.

11. Sahabat-sahabat saya jei-jei, intan, dian dan mbak dep yang telah berbagi kebahagiaan dan pengetahuan selama ini.

12. Segenap teman-teman Farmasi angkatan 2010, terima kasih atas kebersamaan yang kita jalani bersama, dan juga telah memberikan motivasi baik secara langsung maupun tidak langsung

13. Semua pihak yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, terimakasih atas do’a dan dukungannya.

Penulis menyadari bahwa skripsi ini masih jauh dari sempurna, karena kesempurnaan yang abadi hanya milik Allah SWT dan kebenaran itupun dating dari-Nya, oleh karena itu kritik dan saran sangat penulis harapkan demi kesempurnaan skripsi ini. Semoga skripsi ini bermanfaat bagi penulis khususnya dan pembaca pada umumnya.

Malang, 2014 Penulis

RINGKASAN

SINTESIS SENYAWA

4-HIDROKSIFENILBENZAMIDA DAN UJI AKTIVITAS ANALGETIK PADA MENCIT (Mus musculus)

Dalam rangka mengembangkan calon senyawa baru turunan p-aminofenol yang digunakan untuk calon obat analgesik baru, maka dilakukan sintesis senyawa 4-hidroksifenilbenzamida. Pengembangan ini dilakukan untuk mendapatkan calon senyawa baru yang memiliki aktivitas analgesik yang lebih besar dibandingkan asetaminofen. Sintesis 4-hidroksifenilbenzamida ini dilakukan dengan menggunakan metode Schotten-Baumann yang dimodifikasi, dengan mereaksikan senyawa p-aminofenol dan benzoil klorida melalui reaksi asilasi gugus amina (NH2) dari

p-aminofenol dengan gugus karbonil senyawa benzoil klorida.

Senyawa 4-hidroksifenilbenzamida ini memperoleh presentase hasil yaitu sebesar 41.4% . Hasil pemeriksaan organoleptis senyawa hasil sintesis berupa kristal, berwarna ungu kecoklatan, tidak berbau. Berdasarkan pemeriksaan titik lebur diperoleh titik lebur senyawa tersebut yaitu 215.6-216.6C yang berbeda dari senyawa awal yang memiliki titik lebur sebesar 104-105C. Senyawa hasil sintesis mempunyai satu noda pada uji dengan menggunakan kromatografi lapis tipis dan ada perbedaan pada nilai Rf dengan p-aminofenol, hal ini dilihat dari 3 fase gerak yang digunakan yaitu Etil Asetat : Kloroform (4 : 6), Etil Asetat : Kloroform : Metanol (3:6:1), n-Heksan : Etil Asetat : Metanol (4:5:1).

Identifikasi struktur dilakukan dengan menggunakan spektrofotometer UV-Vis dengan pelarut etanol, terjadi pergeseran puncak serapan maksimum () senyawa p-aminofenol yaitu 206, 236 dan 302 nm sedangkan senyawa hasil yaitu 206, 226 dan 282 nm. Identifikasi struktur selanjutnya menggunakan spektrofotometer inframerah, terjadi perubahan pada senyawa sintesis dengan adanya tambahan gugus fungsi C=O amida dengan bilangan gelombang 1650.16 cm-1 . Berdasarkan identifikasi menggunakan spektrometer resonansi magnetik nuklir (1H-NMR), atom H senyawa hasil sintesis menunjukkan jumlah atom H keseluruhan yaitu berjumlah 11yang memiliki perbedaan dengan senyawa induk p-aminofenol yang memiliki jumlah atom H sebesar 7. Dari analisis data dapat disimpulakan bahwa senyawa hasil sintesis adalah senyawa 4-hidroksifenilbenzamida.

Uji aktivitas analgesik menggunakan metode respon geliat pada mencit dengan asam asetat glacial 0.6% sebagai penginduksi nyeri. Hasil dari uji aktivitas analgesik pada senyawa 4-hidroksifenilbenzamida memiliki % hambatan nyeri yang lebih besar dibandingkan senyawa asetaminofen dan memiliki ED50 68.34 mg/Kg dan

asetaminofen memiliki ED50 154.88 mg/Kg. secara statistik, senyawa

vii

ABSTRAK SINTESIS SENYAWA

4-HIDROKSIFENILBENZAMIDA DAN UJI AKTIVITAS ANALGETIK PADA MENCIT (Mus musculus)

Penelitian ini bertujuan untuk mensintesis senyawa baru turunan p-aminofenol yang memiliki efek analgesik lebih besar dibandingkan senyawa turunan yang sebelumnya. Senyawa ini didapat dengan mensintesis senyawa p-aminofenol dengan benzoil klorida menggunakan metode Schotten-Baumann yang telah dimodifikasi. Presentase hasil senyawa sintesis ini yaitu 52.77%, kemurnian senyawa ini dibuktikan dengan menggunakan KLT dan titik lebur. Titik lebur senyawa tersebut yaitu 215.6-216.6C dan terdapat satu noda pada kromatografi lapis tipis yang menggunakan tiga eluen berbeda ini menunjukkan senyawa tersebut sudah terbentuk terlihat dari adanya 1 noda, sehingga dikatakan senyawa tersebut murni secara KLT. Identifikasi struktur senyawa dianalisis melalui spektrofotometer UV-Vis, spektrofotometer IR, dan spektrometer 1H-NMR. Dengan spektrofotometer UV-Vis senyawa hasil sintesis diperoleh panjang gelombang 226nm dan 282nm yang berbeda dengan hasil senyawa induk p-aminofenol yaitu sebesar 236nm dan 302nm. Untuk hasil identifikasi dengan spektrofotometer IR senyawa hasil sintesis memiliki tambahan gugus C=O amida pada bilangan gelombang (1650.16 cm-1) yang sudah berbeda dengan senyawa asal atau induk (p-aminofenol). Sedangkan hasil identifikasi dengan spektrometer 1H-NMR atom H senyawa hasil sintesis sebanyak 11 yang terdiri dari H dari gugus NH2 (9.01 - 9.31), H dari OH (9.71 - 10.01), H dari benzene

no. a,b (7.41 - 7.55), H dari benzene no.c (7.85 - 8.01) dan H dari benzene no.d (6.66 - 6.75). Hasil indikasi struktur senyawa yang disintesis ini adalah 4-hidroksifenilbenzamida. Uji aktivitas analgesik menggunakan metode respon geliat pada mencit dengan asam asetat glacial 0.6% sebagai penginduksi nyeri. Hasil dari uji aktivitas analgesik pada senyawa 4-hidroksifenilbenzamida memiliki ED50 68.34

mg/Kg dan asetaminofen memiliki ED50 154.88 mg/Kg. secara statistik, aktivitas

analgesik senyawa 4-hidroksifenilbenzamida ini lebih potensial dibandingkan asetaminofen.

Kata kunci: sintesis. 4-hidroksifenilbenzamida, asetaminofen, aktivitas analgesik,

mencit

SYNTHESIS OF

4-HYDROXYPHENYLBENZAMIDE AND ANALGESIC ACTIVITIY TEST IN MICE (Mus musculus)

This study aim to synthesize new derivative compounds of p-aminophenol which has analgesic effect have greater than that previously derived compounds. The compounds was synthesized by reacting p-aminophenol compound with benzoyl chloride using Schotten-Baumann method which has been modified. Percentage results of the synthesis of compounds is 52.77%. The purity of compound proved by using TLC and melting point. The melting point of the compound that is 215.6-216.6C and was different with the p-aminophenol and on thin layer chromatography (TLC) have a single spot with three different eluens it showed that compound is formed evident from the first stain, so that the compound are be pure in TLC. Identification of the structure of the compounds were analyzed by UV-Vis spectrophotometer, IR spectrophotometer, and 1H-NMR spectrometer. With a UV-Vis spectrophotometer compounds synthesized has wavelength 226nm and 282nm that is different from the results of the main compound p-aminophenol in the amount of 236nm and 302nm. For the identification of the compounds synthesized with IR spectrophotometer has an additional C=O amide at wave number (1650.16 cm-1) which was different to the origin compound (p-aminophenol). While the results of identification by 1H-NMR spectrometer H atom compounds synthesized a total of 11 consisting of H of the NH2 (9:01- 9:31), the H of the OH (9.71 - 10:01), H of benzene

no. a, b (7:41 to 7:55), H of benzene No. C (7.85 - 8:01) and H of benzene no.d (6.66 - 6.75). The result of structural analysis indicated that the synthesized compounds are 4-hydroxyphenilbenzamide. The analgesic activity test use writhing test response method in mice with glacial acetic acid 0.6% as an inducer of pain. The results of analgesic activity of 4-hidroksifenilbenzamida has ED50 68.34 mg / kg and

acetaminophen have ED50 154.88 mg / Kg. statistically, the analgesic activity

4-hidroksifenilbenzamida compound is greater than acetaminophen.

Keywords: synthesis. 4-hydroxyphenilbenzamide, acetaminophen, analgesic

ix

DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL ... i

LEMBAR PENGESAHAN ... ii

LEMBAR PENGUJIAN ... iii

KATA PENGANTAR ... iv

RINGKASAN ... vi

ABSTRAK ... vii

DAFTAR ISI ... ix

DAFTAR TABEL ... xii

DAFTAR GAMBAR ... xiii

DAFTAR LAMPIRAN ... xiv

BAB I PENDAHULUAN ... 1

1.1 Latar Belakang ... 1

1.2 Rumusan Masalah ... 5

1.3 Tujuan Penelitian ... 5

1.4 Hipotesis ... 6

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 7

2.1 Tinjauan Tentang Nyeri ... 7

2.1.1 Klasifikasi Nyeri ... 8

2.1.2 Reseptor dan Jalur Nyeri ... 10

2.1.3 Mediator Nyeri ... 10

2.1.4 Mekanisme Nyeri ... 11

2.2 Tinjauan Analgetika ... 13

2.2.1 Analgesik Narkotik ... 13

2.2.2 Analgesik Non Narkotik ... 14

2.3 Tinjauan Tentang Bahan Sintesis ... 15

2.3.1 p-aminofenol ... 15

2.4 Tinjauan Tentang Asilasi ... 16

2.5 Tinjauan Tentang Uji Kemurnian dan Identifikasi Struktur ... 18

2.5.1 Tinjauan Tentang Jarak Lebur ... 18

2.5.2 Tinjauan Tentang Kromatografi Lapis Tipis ... 18

2.5.3 Tinjauan Tentang Spektrofotometer Ultraviolet (UV-Vis) ... 18

2.5.4 Tinjauan Tentang Spektrofotometer Inframerah ... 19

2.3.3 Tinjauan Tentang Spektrometer Resonansi Magnetik Nuklir (1H- NMR) ... 19

2.6 Tinjauan Tentang Metode Pengujian Aktivitas Analgetika ... 20

2.6.1 Metode Stimulasi Panas ... 20

2.6.2 Metode Stimulasi Listrik ... 21

2.6.3 Metode Stimulasi Tekanan ... 21

2.6.4 Metode Stimulasi Kimiawi ... 21

2.7 Tinjauan Tentang ED50 ... 22

BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ... 23

3.1 Kerangka konseptual penelitian ... 23

3.2 Skema Kerangka Konseptual ... 25

BAB IV BAHAN, ALAT DAN METODE PENELITIAN ... 26

4.1 Bahan Penelitian ... 26

4.1.1 Bahan Kimia ... 26

4.1.2 Hewan Coba ... 26

4.2 Alat penelitian ... 27

4.3 Tempat dan Waktu Penelitian ... 28

4.4 Metode Penelitian ... 28

4.4.1 Prosedur Preparasi Senyawa 4-hidroksifenilbenzamida ... 28

4.5 Analisis hasil Senyawa Preparasi ... 29

4.5.1 Pemeriksaan Organoleptis ... 29

4.5.2 Pemeriksaan Jarak Lebur ... 29

xi

4.6 Identifikasi Struktur Senyawa 4-hidroksifenilbenzamida ... 30

4.6.1 Identifikasi Struktur dengan Spektrofotometer UV-Vis ... 30

4.6.2 Identifikasi Struktur dengan Spektrofotometer IR ... 30

4.6.3 Identifikasi Struktur dengan Spektrometer Resonansi Magnetik Nuklir (1 H-NMR) ... 31

4.7 Uji Aktivitas Analgesika ... 31

4.7.1 Persiapan Hewan Coba ... 31

4.7.2 Pembuatan Larutan Asam Asetat 0.6% v/v dan CMC Na 0,5% b/v ... 32

4.7.2.1 Pembuatan Larutan Asam Asetat 0.6% v/v ... 32

4.7.2.2 Pembuatan Larutan CMC Na 0,5% b/v ... 32

4.7.3 Pengaturan Dosis ... 32

4.7.4 Pembuatan sediaan Uji ... 33

4.7.5 Pemberian Sediaan Uji pada Mencit ... 33

4.7.6 Pelaksanaan Uji Aktifitas ... 33

4.8 Analisis Data ... 34

4.8.1 Analisis Statistik ANOVA ... 34

4.8.2 Penentuan Hambatan Nyeri ... 34

4.8.3 Kerangka Operasional ... 36

BAB V HASIL PENELITIAN... 37

5.1 Senyawa Hasil Sintesis ... 37

5.2 Analisis Kualitatif Senyawa Hasil Sintesis ... 37

5.2.1 Analisis Kualitatif dengan Pemeriksaan Organoleptis ... 37

5.2.2 Analisis Kualitatif dengan Pemeriksaan Jarak Lebur ... 37

5.2.3 Analisis Kualitatif dengan Pemeriksaan Kromatografi Lapis Tipis (KLT) ... 38

5.3 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis ... 39

5.3.1 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis dengan Spektrofotometer UV-Vis ... 39

5.3.2 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis dengan Spektrofotometer Inframerah (IR) ... 41

Resonansi Magnetik Inti (1H-NMR) ... 43

5.4 Hasil Uji Aktivitas Analgesik ... 46

5.4.1 Penentuan Frekuensi Respon Nyeri dan Presentasi Hambatan Nyeri .... 46

5.4.2 Analisis Data ... 47

5.4.3 Penentuan ED50 ... 48

BAB VI PEMBAHASAN ... 51

BAB VI KESIMPULAN dan SARAN ... 59

DAFTAR PUSTAKA ... 60

LAMPIRAN ... 64

xiii

Tabel Halaman

V.1 Hasil pemeriksaan organoleptis senyawa hasil sintesis ... 37

V.2 Hasil pemeriksaan jarak lebur ... 37

V.3 Harga Rf senyawa p-aminofenol dan senyawa hasil sintesis ... 38

V.4 Panjang gelombang p-aminofenol dan sintesis senyawa hasil sintesis ... 41

V.5 Karakteristik spektra inframerah senyawa p-aminofenol dan senyawa hasil sintesis ... 43

V.6 Karakteristik spektrs 1H-NMR senyawa p-aminofenol ... 44

V.7 Karakteristik spektra 1H-NMR senyawa hasil sintesis ... 45

V.8 Frekuensi geliat hewan coba ... 47

V.9 Perhitungan % Hambatan Nyeri Hewan Coba ... 47

V.10 Nilai ED50 senyawa asetaminofen dan senyawa hasil sintesis ... 50

Gambar Halaman

1.2 Sintesis 4-hidroksifenilbenzamida ... 4

2.1 Skema hantaran nyeri nociceptis ... 12

2.2 Struktur p-aminofenol ... 15

2.3 Struktur Benzoil klorida ... 15

2.4 Mekanisme Reaksi Asilasi Secara Umum ... 16

2.5 Mekanisme Reaksi Asilasi Senyawa 4-hidroksifenilbenzamida ... 17

3.1 Skema Kerangka Konseptual ... 25

4.1 Sintesis 4-hidroksifenilbenzamida ... 28

4.2 Skema Uji Sintesis Senyawa ... 36

4.3 Skema Uji Aktivitas ... 37

5.1 Spektra Ultraviolet Senyawa p-aminofenol dengan pelarut etanol ... 40

5.2 Spektra Ultraviolet Senyawa Hasil Sintesis dengan pelarut etanol ... 40

5.3 Spektra Inframerah p-aminofenol dalam Pellet KBr ... 42

5.4 Spektra Inframerah Senyawa Hasil Sintesis dalam Pellet KBr ... 42

5.5 Spektra 1H-NMR Senyawa p-aminofenol dengan pelarut DMSO-D6 ... 44

5.6 Spektra 1H-NMR Senyawa Hasil Sintesis dengan pelarut DMSO-D6 ... 45

5.7 Perbandingan Jumlah Geliat Kelompok Kontrol, Kelompok Asetaminofen dan Kelompok Senyawa Hasil Sintesis ... 48

5.8 Kurva Hubungan Antara Log Dosis dengan Senyawa Asetaminofen ... 49

5.9 Kurva Hubungan Antara Log Dosis dengan Senyawa Hasil Sintesis ... 49

DAFTAR LAMPIRAN

xv

1.Surat Pernyataan ... 64

2. Persentase Bahan ... 65

3. Daftar Riwayat Hidup ... 66

4. Data Anova ... 67

5. Perhitungan % Hambatan Nyeri ... 70

6. Perhitungan ED50 Aktivitas Analgesik ... 71

7. Tabel r Produk ... 72

8. Tabel F ... 73

9. Gambar Proses sintesis dan Uji Aktivitas ... 74

DAFTAR PUSTAKA

Adeyemi. 2001. Analgesic and Anti-inflammatory Effects of The Aqueous

Extract of Leaves of Persea americana Mill. (Lauraceae). Italy: J.

Fitoterapia.

Anonim, 1998. SIDS initial assessment report. France: UNEP Publication Anonim, 2011. Kebutuhan Analgesik di Indonesia.

http://www.slideshare.net/ErwinEAnanto/media-pharma-indonesia-2011, diakses pada tanggal 3-maret-2014

Baumann, T.J, 2002. Pain Mangement. in: Dipiro,T.J., Talber, R.L., Yee, G.C., Matzke, G.R., Wells, B.G., Posey, L.M., Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach. Edisi ke-6. New York: Mc Graw Hill

Companies, Inc.

Bial, Erica MS., and Cope , Doris K. 2011. Pain management. in: Vadivelu, N., Urman, RD. Hines, RL (Eds). Essentials of Pain Management, New York: Springer New York Dordrecht Heidelberg London.

Bresnick, S, 1996. High-Yield Organic Chemistry. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.

Corwin, Elizabet. 2000. Keadaan Penyakit atau Cedera. in: Buku Saku Patofisiologi. Jakarta: EGC.

Fessenden, R.J dan Fessenden, J.S., 1999. Kimia Organik. Terjemahan A.H Pudjaatmaka.Jilid I, Edisi ke-3, Jakarta : Penerbit Erlangga.

Fessenden, R.J dan Fessenden, J.S., 1999. Kimia Organik. Terjemahan A.H Pudjaatmaka.Jilid II, Edisi ke-3, Jakarta : Penerbit Erlangga.

Finkel, R, Clark, M, Cubeddu, L, 2009. Antiinflamatori Drug. in: Richad A. Harvey, Pamela C. Champe (Eds). Pharmacology, Ed. 4, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.

Gandjar,G dan Rohman, 2012. Analisis Obat Secara Spektrofotometri dan Kromatografi. Yogyakarta: Penerbit Pustaka Pelajar.

xvii

Goodman and Gilman, 2008. Godman & Gilman Dasar Farmakologi Terapi. Edisi ke-10, Jakarta: EGC

Grenee, R.J., Harris, N.D, 2008. Pathology and Therapeutics for Pharmacist. Edisi ke-3, USA: The Pharmaceutical Press.

Gupta, M., . Mazumder, U.K., Kumar, R.S. dan Kumar, T.S., 2003. Studies on Anti-

inflammatory, Analgesic and Antipyretic Properties of Methanol Extract of Caesalpinia bonducella leaves in Experimental Animal Models, India:

Razi Institute for Drug Research.

Gupta, S., khadivar, PV. Mathur, KC. 2003. Topological Modelling of Analgesia. in: Janda, KD. Bioorganik & Medical Chemistry. Oxford : Elsivier

Guyton, A.C dan Hall, J.E., 2007. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran, Terjemahan: Irawati Setiawan, edisi 9. Jakarta: EGC.

Hardjono, S., Purwanto, 2000. Hubungan Struktur dan Pengembangan Senyawa

Agonis dan Antagonis . in: Siswandono., Soekardjo, B (Eds). Kimia Medisinal. Edisi ke-1. Surabaya: Airlangga University Press.

Katzung, B, 1998. Farmakologi Dasar dan Klinik. Edisi ke-6, Jakarta: EGC

Manihuruk, E, 2000. Aktivitas Analgesik Daun Dewa (Gynura procumbens

(Lour.) Merr. dan Gynura pseudochina (L.) DC.) pada Mencit Dengan Metode Geliat. Artikel Ilmiah. Jurusan Farmasi, FMIPA, Jatinangor:

Universitas Padjadjaran

Marline, R, 2012. Uji Efek Analgesik Ekstrak Etanol 70% Bunga Mawar (Rosa

chinensis Jacq) Pada Mencit yang Diinduksi Asam Asetat. Skripsi. Fakultas

Farmasi. Depok: Universitas Indonesia

Mulya, M., Suherman, 1995. Analisis Instrumental. Surabaya: Airlangga University Press.

Pebiansah, A, Ruswanto, Priatna, EM, 2009. Sintesis Senyawa

3-(4-Metilbenzoil)-1-Feniltiourea Sebagai Kandidat Antikanker. Artikel Ilmiah. Sekolah Tinggi

Ilmu Kesehatan Bakti Tunas Husada Tasikmalaya.

Priyanto, 2008. Farmakologi Dasar: Untuk Mahasiswa Keperawatan dan Farmasi. Depok: Lembaga Studi dan Konsultasi Farmakologi.

Pudjono., Joyce, Jung, C 2002. Sintesis Dibenzoil Resolsinol dari Benzoil Klorida dan Resorsinol melalui Modifikasi Metode Schotten-Baumann. Vol: 5.

Yogyakarta: SIGMA

Purwanto., Susilowati, R, 2000. Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika. in: Siswandono., Soekardjo, B (Eds). Kimia Medisinal. Edisi ke-2. Surabaya: Airlangga University Press.

Saepudin., Wiranti, W, 2006. Kualitas Peresepan Obat Golongan Antiinflamasi

Non steroid di Salah satu Rumah Sakit Swasta di Yogyakarta. Artikel

Ilmiah. Fakultas Farmasi. Yogyakarta: Universitas Islam Yogyakarta.

Sari, Putri, 2007. Pengaruh Pemberian Asetaminofen Berbagai Dosis Peroral

terhadap Gambaran Hispatologi Tubulus Proksimal Ginjal Tikus Wistar.

Artikel Ilmiah. Semarang: Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro. Satiadarma, K. Mulya, M., Tjahjono, D.H., Kartasasmita, R.E., 2004. Asas

Pengembangan Prosedur Analisis, Edisi ke-1, Surabaya: Airlangga

University Press.

Setiawan, E., Trisnowati., Hermawan, D, 2006. Sintesis Natrium Pentagamavunonat dan Uji Stabilitasnya Menggunakan Spektrofotometer UV-V. Artikel Ilmiah. Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam,

Purwokerto: Universitas Unsoed Purwokerto.

Siswandono dan Soekadjo, B., 2008, Kimia Medisinal, Edisi ke-1. Surabaya: Airlangga University Press.

Siswandono dan Soekadjo, B., 2008, Kimia Medisinal, Edisi ke-2. Surabaya: Airlangga University Press.

Smith, J.G, 2008. Organic Chemistry, Edisi ke-2, New York: The McGraw-Hill Companies, Inc.

Susilowati, S.S dan Handayani S.H., 2006. Sintesis dan Uji Aktivitas

Analgetik-Antinflamasi Senyawa N-(4t-Butilbenzoil)-p-aminofenol. Skripsi. Fakultas

Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam. Purwokerto: Universitas Unsoed Purwokerto.

xix

Tjay, T.H dan Rahardja., 2007. Obat-obat Penting. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia.

Vogel, A.I., 1989 A Text Book Of Practical Chemistry Including Qualitative

Organic Analysis. 5th Ed. English Language Book Society and Longmans Green & Co Ltd. Pp. 236-238

Vogel, A.L, 1994. A Text Book of Quantitative Inorganik Analysis Including

Elementary Instrumental Analisis. Edisi ke-4. London: Longman Grup UK

Limited.

Vohora, S.B. and P.C. Dandiya. 1992. Herbal Analgesic Drugs. Italy: J. Fitoterapia, LXIII

Watson. D.G., 2009. Analisis Farmasi. Edisi ke-2, Jakarta: Kedokteran Jakarta. Welch, Sandra P and Martin, Billy R, 2004. Opioid and non opioid analgetics. in:

Charles R. Craig, Robert E. Stitzel (Eds). Modern Pharmacology With

Clinical Applications, Ed. 6, USA: Universitas Michigan.

Widjajanti, VN, 2006. Obat-obatan. Edisi ke-14, Yogyakarta: Kanisius Press (Anggota IKAPI).