BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Definisi
Kontrasepsi Implan adalah metode kontrasepsi yang diinsersikan pada bagian subdermal, yang hanya mengandung levonorgestrel yang dibungkus dalam kapsul silastic silicon polidymetri silicon dilepaskan kedalam darah secara difusi melalui dinding kapsul. Levonorgestrel ( LNG ) adalah suatu progestin yang dipakai juga dalam pil KB seperti mini pil atau pil kombinasi dengan masa kerja panjang, dosis rendah, dan reversibel untuk wanita.7
2.2. Kontrasepsi Implan
mengembangkan jenis kontrasepsi baru yang dapat memberikan alternatif bagi perempuan dalam mengambil keputusan memilih kontrasepsi yang efektif untuk beberapa tahun.
Norplant merupakan jenis kontrasepsi implan generasi pertama yang diperkenalkan pertama kali di Chile pada tahun 1972-1974. Kemudian terus Pada tahun 1968 di Amerika Serikat pertama kali dilakukan uji klinik implan yang dipasang subdermal dimulai. Uji klinik ini gagal karena kapsul silikon yang berisikan progestin, klormadinonasetat berhubungan dengan timbulnya kanker payudara pada binatang percobaan. Antara tahun 1970 sampai dengan tahun 1978 dilakukan uji klinik implan berisikan megesterol asetat. Uji klinik ini tidak dilanjutkan karena pada anjing percobaan menunjukkan adanya pertumbuhan nodul payudara serta dijumpai adanya massa adneksa dan sejumlah kehamilan ektopik Berdasarkan pengalaman itu maka percobaan diteruskan dengan menggunakan progestin dosis rendah,namun megestrol asetat kurang kuat dalam menghambat ovulasi. Selanjutnya, digunakan implan norethindrone, norgestrienone clan. levonorgestrel (LNG). Enam kapsul berisi norethindrone tidak memberikan harapan baik. Hasil uji klinik norgestrienone dan LNG dapat mencegah kehamilan lebih baik dan angka kelangsungan pemakaian lebih tinggi. Setelah implan LNG terpasang didapatkan siklus anovulasi pada setiap siklus menstruasi selama tahun pertama.
11,12
Diperkenalkan ke berbagai negara hingga mencapai lebih kurang 60 negara pada tahun 1990-an. Di Indonesia, Norplant sebagai metoda kontrasepsi mulai diperkenalkan kepada masyarakat secara terbatas pada dua pusat
penelitian yaitu Klinik Raden Saleh Jakarta dan Bagian Kebidanan/Kandungan Rumah Sakit Hasan Sadikin Bandung. Sejak tahun 1982 penelitian dikembangkan pada 9 pusat penelitian lainnya, sehingga total menjadi 11 yaitu: Jakarta, Bandung, Medan, Padang, Palembang, Semarang, Jogyakarta, Surabaya, Denpasar, Ujung Pandang, dan Menado. Pada tahun 1985 mulai dilakukan program expanded field trial di seluruh propinsi di Indonesia sampai tahun 1987, sehingga pada tahun tersebut Norplant sudah dapat dilayani di seluruh propinsi. 1, 5, 10, 13
Grafik 2.1. Proporsi jenis alat kontrasepsi yang digunakan peserta KB aktif di Provinsi
Sumatera Utara tahun 2006 – 2008 (Sumber: Profil Dinas Kesehatan Sumatera Utara 2008)
2.3. Jenis – jenis Kontrasepsi Implan
2.3.1. Norplant
berkisar antara 50 – 85 mcg pada tahun pertama penggunaan, kemudian menurun sampai 30 – 35 mcg per hari untuk lima tahun berikunya. Saat ini norplant yang paling banyak dipakai. Norplant merupakan nama dagang kontrasepsi implan subdermal yang mengandung levonorgestrel yaitu suatu hormon progestin yang merupakan derivat dari 19- nortetosteron. LNG terdapat dalam bentuk kristal yang ditempatkan pada bagian interior dari kapsul. Pada Norplant, levonorgestrel akan dilepaskan sebanyak 50-80 mcg/hari selama satu tahun pertama pemasangan. Jumlah ini sama dengan yang didapat dari pil kontrasepsi yang hanya mengandung progestin dan kira-kira sepertiga sampai setengah dari dosis harian pil kontrasepsi kombinasi (estrogen dan progestin). Pelepasan pada tahun berikutnya sampai dengan tahun ke 6 pemakaian adalah 30-35 mcg/hari.
2.3.2. Implanon 5,8,14
Terdiri dari satu batang putih lentur yang berisi progestin generasi ketiga, yang dimasukkan kedalam inserter steril dan sekali pakai/disposable, dengan panjang kira-kira 40 mm, dan diameter 2 mm, terdiri dari suatu inti EVA (Ethylene Vinyl Acetate) yang berisi 68 mg 3-keto-desogestrel dan lama kerjanya 3 tahun. Pada permulaannya kecepatan pelepasan hormonnya adalah 60 mcg per hari, yang perlahan-lahan turun menjadi 30 mcg per hari selama masa kerjanya.
2.3.3. Indoplant 14,15
dari dua batang lentur dan di dalamnya berisi campuran dalam jumlah yang sama antara LNG dengan elastomer silikon. Batang implan dibungkus tabung silikon berdinding tipis yang pada ujung-ujungnya ditutup dengan Silastic (polydimetyl-siloxane) Medical Grade Adhesive. Indoplant dan Duplant, terdiri dari dua batang kapsul silastik masing-masing mempunyai panjang 44 mm dengan diameter 2,4 mm, setiap batang berisi 75 mg LNG. Baik pada Indoplant maupun Duplant akan melepaskan hormon levonorgestrel 30 mcg/hari..
2.3.4. Duplant
14, 15, 16,
19
Duplant terdiri dari dua batang kapsul silastik masing-masing mempunyai panjang 44 mm dengan diameter 2,4 mm, setiap batang berisi 75 mg LNG Duplant merupakan implan baru yang sedang dalam tahap fase III uji coba klinis dan merupakan copy dari Sinoimplan yaitu implan 2 batang dengan ukuran, kandungan dan cara kerja yang identik dengan Indoplant. Sebagai zat aktif kontrasepsi implan, levonorgestrel merupakan hormon steroid dengan aktivitas progesteron yang kuat dan aktivitas androgen yang lemah.. 1, 11, 12, 14, 15,
16, 17, 18
2.3.5. Uniplant
Terdiri dari 1 batang putih silastic dengan panjang 4 cm, yang mengandung 38 mg nomegestrol asetat dengan kecepatan pelepasan sebesar 100 μg per hari dan lama kerja 1 tahun.
2.3.6. Capronor
Terdiri dari 1 kapsul biodegradable. Biodegradable implan melepaskan progestin dari bahan pembawa/pengangkut yang secara perlahan-lahan larut dalam jaringan tubuh. Bahan pembawanya sama sekali tidak perlu dikeluarkan lagi misal pada norplant. Tetapi sekali bahan pembawa tersebut mulai larut, ia tidak mungkin dikeluarkan lagi. Tingkat penggunaan kontrasepsi implan dapat diperbaiki dengan menghilangkan kebutuhan terhadap pengangkatan secara bedah. Kapsul ini mengandung levonorgestrel dan terdiri dari polimer E-kaprolakton. Mempunyai diameter 0,24 cm, terdiri dari dua ukuran dengan panjang 2,5 cm mengandung 16 mg levonorgestrel, dan kapsul dengan panjang 4 cm yang mengandung 26 mg levonorgestrel. Lama kerja 12-18 bulan. Kecepatan pelepasan levonorgestrel dari kaprolakton adalah 10 kali lebih cepat dibandingkan silastic.
Jenis-jenis implan mempengaruhi lama kerja alat kontrasepsi tersebut. Lama kerja ini dipengaruhi oleh jenis hormon yang digunakan serta dosis hormon yang terkandung dalam kapsul implan. Implan yang dapat mengalami biodegradasi menghantar progestin dalam kadar konstan untuk suatu periode waktu yang bervariasi dari sebuah wahana yang larut dalam jaringan tubuh. Tingkat penggunaan kontrasepsi implan dapat diperbaiki dengan menghilangkan kebutuhan terhadap pengangkatan secara bedah.
15,16
2.4. Cara Kerja Kontrasepsi Implan :
11,14,15,16,17
Kadar levonorgestrel yang konstan mempunyai efek nyata terhadap mucus serviks. Mukus tersebut menebal dan jumlahnya menurun, yang membentuk sawar untuk penetrasi sperma.
2. Mengganggu proses pembentukan endometrium sehingga sulit terjadi implantasi. Levonorgestrel menyebabkan supresi terhadap maturasi siklik endometrium yang diinduksi estradiol, dan akhirnya menyebabkan atrofi. Perubahan ini dapat mencegah implantasi sekalipun terjadi fertilisasi, meskipun demikian tidak ada bukti mengenai fertilisasi yang dapat dideteksi pada pengguna implan.
3. Mengurangi transportasi sperma
Perubahan lendir serviks menjadi lebih kental dan sedikit, sehingga menghambat pergerakan sperma.
4. Menekan ovulasi
Levonorgestrel menyebabkan supresi terhadap lonjakan luteinizing hormone (LH), baik pada hipotalamus maupun hipofisis, yang penting untuk ovulasi.11,20
2.5. Patofisiologi Haid
hipotalamus-hipofisis-gonad. Peran terbesar dimainkan oleh hipotalamus dan hipofisis melalui mekanisme umpan balik positif dan negatif, balk lengkung panjang maupun lengkung pendek. Dalam prosesnya, poros ini peka terhadap intervensi dari luar maupun dari dalam seperti penyakit sistemik. Bila poros berjalan normal maka siklus haid akan berjalan normal. Perdarahan haid dengan siklus yang teratur secara tidak langsung menunjukkan fungsi normal dari poros tersebut. Sebaliknya bila poros berjalan tidak normal akan mengakibatkan kegagalan ovulasi dan pola perdarahan yang abnormal.
Siklus haid normal diawali oleh proses neuroendokrinologis yang akan menghasilkan isyarat hormonal pada masing-masing tingkat. Isyarat ini dimulai dari nukleus arkuatus di mediobasal hipotalamus setelah menerima rangsangan dari korteks serebri. Akibat perangsangan ini, hipotalamus akan melepaskan gonadotropin releasing hormon ( GnRH) atau luteinizing hormon releasing hormon (LHRH). Sekresi hormom pelepas ini dikendalikan oleh mekanisme umpan balik lengkung panjang yang oleh steroid ovarium dan mekanisme umpan balik lengkung pendek yang diatur oleh gonadotropin hipofisis. Pelepasan GnRH merupakan syarat awal untuk terjadinya peristiwa siklus berikutnya. GnRH merupakan suatu hormon dekapeptida yang dilepaskan secara pulsatil dengan frekuensi dan amplitudo tertentu. Gangguan terhadap sekresi GnRH akan menyebabkan gangguan terhadap poros di bawahnya, dengan akibat terjadinya anovulasi, amenore dan gangguan haid lainnya. Sebagai respon terhadap pelepasan GnRH maka hipofisis akan melepaskan hormon perangsang folikel (follicle stimulating hormone,FSH) dan hormon
luteinisasi (luteinising hormone,LH). FSH berperan merangsang pematangan folikel ovarium, sedangkan LH dalam jumlah tertentu diperlukan sepanjang siklus haid untuk merangsang sintesis pembakal androgen di dalam stroma ovarium yang akan diubah menjadi estrogen di dalam folikel. Kadar estrogen yang terus menerus tinggi di folikel menyebabkan peningkatan kadar LH pada pertengahan siklus haid. LH hanya akan bekerja jika ada FSH, kedua hormon ini bersifat sinergistik. Lonjakan LH yang terjadi akan merangsang terjadinya ovulasi dan terbentuknya korpus luteum. Terjadinya gangguan pada sekresi salah satu atau rangsangan FSH dan LH pada ovarium akan menyebabkan folikel-folikel mengalami proses pembentukan menjadi folikel yang matang dan kemudian akan mengalami proses ovulasi. Pengaruh kedua hormon ini pada folikel-folikel menyebabkan sekresi estrogen serta sedikit progesteron dan sedikit sekali androgen. Teka intema merupakan tempat utama produksi hormon-hormon tersebut. Setelah ovulasi, sekresi progesteron dilanjutkan oleh corpus luteum. Pola sekresi hormon-hormon ovarium sendiri telah diketahui dengan jelas. Pada saat terjadi haid, kadar estrogen cepat merosot dan menetap dalam kadar yang rendah pada tahap dini fase folikuler. kedua hormon tersebut akan mengakibatkan perubahan pola ovulasi dan perdarahan. 21, 22, 24,
Gambar 1. Fungsi sekresi dari hipotalamus, juga pelepasan releasing faktor dari hipofisis
yang mengendalikan fungsi endokrin dari ovarium dan kelenjar - kelenjar adrenal.
Dengan berkembangnya folikel, estrogen meningkat dengan cepat hingga mencapai puncak. Pada saat ini terjadi lonjakan LH yang mengakibatkan ovulasi. Setelah ovulasi, kadar estrogen cepat menurun kembali, disusul dengan peningkatan progesteron sebagai hasil sekresi korpus luteum. Kenaikan level serum dari hormon sex steroid menyebabkan umpan balik negatif yang
menghambat pelepasan GnRH dan hormon gonadotropin. Hormon sex steroid
mempunyai efek yang berbeda terhadap endometrium dan miometrium.
Sementara inhibin yang diproduksi di ovarium mempunyai efek umpan balik
negatif terhadap pelepasan gonadotropin, seperti digambarkan pada gambar
2.
24
Gambar 2. Diagram umpan balik positif dan negatif yang melibatkan sumbu HPO.
Pelepasan secara pulsatil hormon GnRH menyebabkan pelepasan LH dan FSH dari
hipofisis anterior yang mana keduanya merangsang pematangan folikel, ovulasi dan
produksi hormon sex steroid ( estrogen, progesteron dan testosteron ). 25
bercak prahaid. Selain itu berubahnya nisbah estrogen/progesteron juga dapat mengakibatkan pengelupasan endometrium yang tidak teratur. 21, 22, 24
2.6. Keuntungan dan Efek samping Kontrasepsi Implan
2.6.1. Keuntungan Kontrasepsi Implan, meliputi :
1. Daya guna tinggi
Kontrasepsi implan merupakan metode kontrasepsi berkesinambungan yang aman dan sangat efektif.
2. Perlindungan jangka panjang (sampai 5 tahun)
Kontrasepsi implan memberikan perlindungan jangka panjang. Masa kerja paling pendek yaitu satu tahun pada jenis implan tertentu (contoh : uniplant) dan masa kerja paling panjang pada jenis norplant.
3. Pengembalian kesuburan yang cepat
Implan memungkinkan penentuan waktu kehamilan yang tepat karena kembalinya ovulasi setelah pengangkatan implan demikian cepat.
4. Tidak memerlukan pemeriksaan dalam
Implan diinsersikan pada bagian subdermal di bagian dalam lengan atas.
5. Bebas dari pengaruh estrogen
Tidak mengandung hormon estrogen. Kontrasepsi implan mengandung hormon progestin dosis rendah. Wanita dengan kontraindikasi hormon estrogen, sangat tepat dalam penggunaan kontrasepsi implan.
6. Tidak mengganggu kegiatan sanggama
Kontrasepsi implan tidak mengganggu kegiatan sanggama, karena diinsersikan pada bagian subdermal di bagian dalam lengan atas.
7. Tidak mengganggu ASI
Implan merupakan metode yang paling baik untuk wanita menyusui. Tidak ada efek terhadap kualitas dan kuantitas air susu ibu, dan bayi tumbuh secara normal. Jika ibu yang baru menyusui tidak sempat nantinya (dalam tiga bulan), implan dapat diisersikan segera Postpartum.
8. Klien hanya kembali ke klinik bila ada keluhan 9. Dapat dicabut setiap saat
10. Mengurangi jumlah darah haid
Meskipun terjadi peningkatan dalam jumlah spotting dan hari perdarahan di atas pola haid pra-pemasangan, konsentrasi hemoglobin para pengguna implan meningkat karena terjadi penurunan dalam jumlah rata-rata darah haid yang hilang.11
2.6.2. Efek samping Kontrasepsi Implan, meliputi:
1. Perubahan pola haid
Kerugian atau efek samping kontrasepsi implan pada kebanyakan klien dapat menyebabkan perubahan pola haid berupa perdarahan bercak (spotting), hipermenorea, atau meningkatkan jumlah darah haid, serta amenorea
Sejumlah perubahan pola haid akan terjadi pada tahun pertama penggunaan, kira-kira 80% pengguna. Perubahan tersebut meliputi perubahan pada interval antar perdarahan, durasi dan volume aliran darah, serta spotting (bercak-bercak perdarahan). Oligomenore dan amenore juga terjadi, tetapi tidak sering, kurang dari 10% setelah tahun pertama. Perdarahan yang tidak teratur dan memanjang biasanya terjadi pada tahun pertama. Walaupun terjadi jauh lebih jarang setelah tahun kedua, masalah perdarahan dapat terjadi pada waktu kapan pun. Efek samping yang paling sering terjadi pada pemakaian implan LNG adalah perubahan pola perdarahan haid. Perdarahan bercak atau perdarahan terus-menerus sering terjadi terutama pada 6-9 bulan pertama pemakaian. Dari hasil penelitian didapatkan pola perdarahan tersebut
lebih sering dijumpai pada siklus dimana kadar estrogen rendah (yaitu pada siklus anovulasi atau siklus ovulasi terganiggu). Sebaliknya perdarahan yang tidak teratur jarang dijumpai pada siklus yang berovulasi. Rata-rata jumlah darah yang keluar biasanya lebih sedikit dibandingkan saat memakai implan. Kadar hemoglobin meningkat dengan dilanjutkannya pemakaian implan dan jarang sekali yang mengalami perdarahan berat sehingga menyebabkan penurunan kadar hemoglobin. Dalam pengamatan selama 3 tahun tidak didapatkan angka penghentian pemakaian yang disebabkan oleh perubahan pola perdarahan pada kedua jenis implan tersebut. Perubahan perdarahan yang sering terjadi terutama adalah perdarahan yang lama dan tidak teratur. Perubahan tersebut akan berkurang sejalan dengan waktu pemakaian. Penghentian pemakaian selama 5 tahun yang disebabkan oleh perubahan pola perdarahan haid secara kumulatif adalah 4,2-30,7 per 100 pemakai implan, meskipun demikian tahun pertama kelangsungan pemakai implan LNG berkaitan dengan efek samping tersebut lebih baik dari IUD, pil KB dan kontrasepsi suntik.
2. Nyeri kepala
Timbulnya keluhan seperti nyeri kepala yang dialami oleh pengguna kira-kira 20% wanita menghentikan penggunaan karena nyeri kepala.
Wanita yang menggunakan implan lebih sering mengeluhkan peningkatan berat badan dibandingkan penurunan berat badan. Penilaian perubahan berat badan pada pengguna implan dikacaukan oleh perubahan olahraga, diet, dan penuaan. Walaupun peningkatan nafsu makan dapat dihubungkan dengan aktivitas androgenik levonorgestrel, kadar rendah implan agaknya tidak mempunyai dampak klinis apapun. Yang jelas, pemantauan lanjutan lima tahun pada 75 wanita yang menggunakan implan Norplant dapat menunjukkan tidak adanya peningkatan dalam indeks masa tubuh (juga tidak ada hubungan antara perdarahan yang tidak teratur dengan berat badan).
4. Jerawat
dengan menggunakan sabun atau pembersih kulit, dan pemberian antibiotik topikal (misalnya larutan atau gel klindamisin 1%, atau reitromisin topikal). Penggunaan antibiotik lokal membantu sebagian besar pengguna untuk terus menggunakan implan.
5. Perubahan perasaan (mood) atau kegelisahan (nervousness)
Pemasangan dan pengangkatan implan menjadi pengalaman baru bagi sebagian besar wanita. Sebagaimana dengan pengalaman baru manapun, wanita akan menghadapinya dengan berbagai derajat keprihatinan serta kecemasan. Walaupun ketakutan akan rasa nyeri saat pemasangan implan merupakan sumber kecemasan utama banyak wanita, nyeri yang sebenarnya dialami tidak separah yang dibayangkan. Pada kenyataannya, sebagian besar pasien mampu menyaksikan dengan santai proses pemasangan atau pengangkatan implannya. Wanita harus diberitahu bahwa insisi yang dibuat untuk prosedur tersebut kecil dan mudah sembuh, meninggalkan jaringan parut kecil yang biasanya sukar dilihat karena lokasi dan ukurannya.
suatu insiden yang dapat dikurangi paling baik dengan cara pelatihan yang baik dan pengalaman dalam melakukan pemasangan serta pencabutan implan.
7. Tidak memberikan efek protektif terhadap infeksi menular seksual termasuk AIDS.
Implan tidak diketahui memberikan perlindungan terhadap penyakit menular seksual seperti herpes, human papiloma virus, HIV AIDS, gonore atau clamydia. Pengguna yang berisiko menderita penyakit menular seksual harus mempertimbangkan untuk menambahkan metode perintang (kondom) guna mencegah infeksi.
8. Klien tidak dapat menghentikan sendiri pemakaian kontrasepsi. Dibutuhkan klinisi terlatih dalam melakukan pengangkatan implan.
9. Efektivitas menurun bila menggunakan obat-obat tuberculosis (rifampisin) atau obat epilepsy (fenitoin dan barbiturat).
Obat-obat ini sifanya menginduksi enzim mikrosom hati. Pada kasus ini, penggunaan implan tidak dianjurkan karena cenderung menigkatkan risiko kehamilan akibat kadar levonorgestrel yang rendah di dalam darah.
Pada pemakaian implan LNG umumnya akan mengalami satu atau beberapa efek samping tetapi jarang menjadi masalah yang berat. Kebanyakan
efek samping yang terjadi ringan tetapi pada kenyataanya dapat menyebabkan beberapa pemakai menghentikan pemakaian implan. Beberapa efek samping penggunaan implan LNG yang dilaporkan oleh Erskine dan rekan seperti terlihat di tabel I. 27
Tabel 1. Efek samping penggunaan kontrasepsi implan LNG yang dilaporkan oleh Erskine
et al.
Perdarahan ireguler 43 39% Payudara tegang 3 3% Amenore 28 25% Kurangnya dorongan
seksual
2.7. Patologi Perdarahan Pada Pemakaian Kontrasepsi Progestin
secara diapedesis. Manifestasi dan proses tersebut adalah adanya perdarahan bercak Bila keadaan ini berlangsung terus menerus maka perdarahan yang lama dan banyak akan terjadi. Adanya faktor pemicu lain seperti morfologi kapiler yang abnormal, kerusakan desidua, lekopeni, iskemi pada endometrium dan faktor lain yang belum diketahui dapat mengakibatkan perdarahan yang berlanjut. Pada keadaan perdarahan yang banyak dan lama, kemungkinan telah terjadi gangguan sistem hemostasis yang berhubungan dengan faktor pembekuan yang berkurang, atau telah terjadi props aktifitas antikoagulan yang
berlebihan. Pada tingkat ini proses regenerasi endometrium telah terganggu akibat defisiensi estrogen yang terus menerus. Proses regenerasi dari sistem kapiler juga kemungkinan tidak terbentuk, disebabkan adanya defisiensi protein.
21,22,24
2.8. Gangguan perdarahan pada pemakaian kontrasepsi progestin
Gangguan yang utama pada pemakaian kontrasepsi yang mengandung hormon progestin adalah gangguan pada pola perdarahan haid. Pada tahun pertama hanya sekitar 40% akseptor yang memakai kontrasepsi progestin akan mendapatkan siklus haid yang teratur. Sisanya akan mengalami perdarahan yang tidak teratur (irreguler bleeding), perdarahan bercak (spotting) dan amenorea.
Dalam salah satu penelitian, didapatkan bahwa pada tiga bulan setelah pemasangan Norplant sebanyak 30 % akseptor mengeluh mendapat perdarahan selama 30 hari atau lebih dan kemudian angka ini berkurang
menjadi hanya 12% pada bulan ke-9 sampai ke-12. Hasil penelitian lain melaporkan bahwa sebanyak 25% akseptor mengalami perdarahan yang lebih dari 11 hari pada tahun pertama pemakaian dan angka ini akan menurun menjadi hanya 10% pada tahun ke-2,3,4. Dalam hal ini perdarahan yang banyak dan lama jarang terjadi pada pemakaian kontrasepsi progestin. Gangguan perdarahan ini merupakan alasan terbanyak penghentian pemakaian kontrasepsi progestin pada tahun pertama. Keluhan perdarahan akan berkurang sesuai dengan waktu.
Qin dan rekan meneliti penggunaan Norplant 2 selama 4 tahun dan mendapatkan bahwa gangguan perdarahan atau menstruasi yang tidak teratur sampai dengan keadaan amenore sebagai salah satu efek samping yang banyak dialami oleh akseptor.
