Neurona Vol. 28 No. 4 Juli 2011 PERAN INFLAMASI DAN AMILOID-BETA PADA PATOLOGI
PENYAKIT ALZHEIMER Jan S. Purba*
ABSTRACTS
The worldwide prevalence of Alzheimer's disease (AD) in year 2006 was estimated to be 26.6 million; and by 2050 is expected to quadruple because of the increasing life expectancy in many countries. The main cause of AD is generally attributed to increased production and accumulation of amyloid-beta (Aβ), in association with neurofibrillary tangles NFT formation and synaptic degeneration. Increased levels of pro-inflammatory factors such as cytokines and chemokines, and the activation of complement cascade occurs in the brains of AD patients and contributes to local inflammatory response triggered by amyloid plaque. The same type of Aβ proteins which are a hallmark of Alzheimer's when found in the brain are also found in the lens and fluid of the eye. These proteins produce an unusual type of cataract in a different part of the eye than common cataracts. Data from research studies shows that after the release of Aβ, synaptic activity in the neurons is increased through a positive feedback loop and disrupting this positive feedback loop, might the key for prevention of the earliest signs of Alzheimer's disease. On the basis of epidemiological findings showing a reduced prevalence of disease upon long-term medication with non steroid anti-inflammatory drugs (NSAID). On the other hand, neuronal-type nicotinic acetylcholine receptors (AChRs), peroxisomal proliferators-activated receptors (PPARs) are involved in AD-induced neuroinflammation and in this regard, future therapy may focus on their specific targeting in the AD brain.
Keywords: Alzheimer’s disease, amyloid beta protein, inflammatory process ABSTRAK
Prevalensi penderita penyakit Alzheime di tahun 2006 sekitar 26.2 juta penduduk di seluruh dunia. Diperkirakan angka ini akan meningkat menjadi empat kali lipat di tahun 2050 sehubungan dengan angka harapan hidup yang meningkat di beberapa negara di dunia.
Perjalanan penyakit ini mendasar pada proses penumpukan yang brlebihan dari beta amiloid (Aβ) diiringi oleh formasi neurofibrillary tangles (NFT) serta disfungsi sinapsis. Penumpukan Aβ menyebabkan peningkatan pro-inflamasi disertai aktivasi kaskade komplement yang berkontribusi terhadap pembentukan amiloid plaks. Selain itu Aβ yang ditemukan pada penderita penyakit Alzheimer juga ditemukan di lensa dan cairan di mata. Protein ini diduga juga berperan penyebab katark. Dari studi epidemiologi klinik pengobatan anti inflamasi NSAID dengan jangka waktu panjang menyebabkan penurunan prevalensi penyakit Alzheimer.
Penemuan ini membuka pemikiran peran NSAID dalam penanggulangan penyakit Alzheimer. Selanjutnya terapi lain tertuju pada proses patologi pada nicotinic acetylcholine receptors (AChRs) dan
peroxisomal proliferators-activated receptors (PPARs) di neuron serta proses imunologi penyakit
Alzheimer. Dengan demikian berbagai strategi penanggulangan penyakit Alzheimer sebaiknya berdasarkan proses patologi dari penyakit tersebut.
Kata kunci: Amyloid beta protein, penyakit Alzheimer, proses inflamasi
Neurona Vol. 28 No. 4 Juli 2011 PENDAHULUAN
Prevalensi penderita penyakit Alzheimer di dunia tahun 2006 ditemukan sekitar 26.6 juta. Sejalan dengan peningkatan angka harapan hidup di berbagai negara jumlah ini diperkirakan menjadi empat kali lipat tahun 2050 1. Penderita demensia di negara yang sedang berkembang saat ini juga
cenderung semakin meningkat. Dari studi epidemiologi di sejumlah Negara di Asia dan sekitarnya ditemukan 24.3 juta penduduk penderita demensia2 . Wanita berresiko yang lebih tinggi untuk mengidap penyakit Alzheimer dibanding pria. Penelitian secara prospektif yang dilakukan pada1458 kasus di Kabupaten dan Kotamadia Bogor pada tahun 1996 (Misbach, tidak dipblikasi), ditemukan penderita demensia sebanyak 0.94%. Angka ini menunjukan jumlah penderita demensia didaerah tersebut yang berpenduduk 4.2 juta diperkirakan sekitar 40.000 orang.
Demensia merupakan suatu sindroma klinis ditandai oleh gangguan fungsi kognitif berupa penurunan daya ingat (memori), penurunan fungsi intelektual yang menyebabkan perubahan perilaku (American Psychiatric Association, 1994) 3. Gangguan fungsi kognitif sebenarnya merupakan bagian dari proses penuaan. Dengan anamnesis yang baik maka gangguan kognitif pada proses penuaan yang sehat dapat dibedakan dengan yang patologis. Petersen et al. (1999)4 dalam penelitiannya menemukan
adanya stadium transisi antara usia lanjut sehat dengan penyakit demensia. Stadium transisi ini disebut
mild cognitive impairment (MCI). Pada penderita MCI sudah ditemukan penurunan fungsi kognitif
yang tidak ditemukan pada orang lain dengan umur yang sama. Aktivitas sehari-hari dalam stadium MCI masih normal walaupun keluhan memori sudah mulai muncul. Sekitar 10-15% pederita MCI terutama tipe amnestik akan berkembang ke stadia prodromal penyakit Alzheimer sementara pada proses penuaan normal diperkirakan hanya 1-2% 4,5. Selanjutnya diperkirakan sekitar 12% penderita MCI akan berkembang ke stadia prodromal penyakit Alzheimer dalam jangka waktu 1 tahun, dan akan meningkat menjadi 20% dalam jangka waktu 3 tahun6 untuk selanjutnya bisa mencapai sekitar 50% pada 5 tahun berikutnya 4. Gangguan neuropsikiatrik yang muncul pada MCI berkisar antara 43-59% 7
dan simptom yang sama ditemukan pada penderita stadium awal dari penyakit Alzheimer 8,9.
Dalam menyikapi stadium MCI beberapa faktor resiko perlu ditelusuri antara lain penyakit kardiovaskuler seperti hipertensi, penyakit serebrovaskuler, fibrilasi atrium, perokok berat serta diabetes melitus 10,11. Mengenali faktor resiko dan stadium transisi ini penting karena menyangkut strategi penanggulangan terhadap demensia dan penyakit Alzheimer 12 . Penanggulangan secara dini diharapkan dapat memperlambat proses penyakit dan ataupun bisa memproteksi kematian neuron.
ETIOLOGI
Etiologi penyakit Alzheimer sampai sekarang belum diketahu dengan pasti. Namun dari sejumlah penelitian baik secara epidemiologik maupun neurobiologik ditemukan berbagai faktor yang berkaitan antara lain, proses penuaan, pengaruh zat toksik seperti aluminium, logam berat, hiper –hipo tiroid, diabetes, auto-imun dan proses inflamasi yang distimulasi oleh penumpukan amiloid beta (Aβ) protein 13,14. Selain itu radikal bebas, trauma kapitis serta stres dan depresi berat yang berkepanjangan juga diduga berperan sebagai faktor penyebab penyakit Alzheimer 15.
Faktor genetik menyangkut kelainan pada kromosom 1, 14, 19, 21 sering dikaitkan dengan penyebab penyakit Alzheimer 16,17. Kelainan pada kromosom 21 menyangkut aktivitas produksi
amyloid precurson protein (APP) yang bisa mencapai antara 50-100% ditemukan pada penderita muda
dibawah 65 tahun. Selain produksi APP yang berlebihan bisa juga diakibatkan kerusakan pada proses pembentukann APP yang sering ditemukan pada kelainan autosomal akibat mutasi dari gen APP dan presenil 1 dan 2 yang berperan dalam aktivitas sekretase pada kromosom 1 dan kromosom 1416,17. NEUROPATOLOGI
Secara makro-anatomi otak penderita Alzheimer memperlihatkan atrofi berupa pelebaran dari sulkus dan ventrikel serta penipisan dari girus yang mengakibatkan penurunan berat otak. Penurunan
Neurona Vol. 28 No. 4 Juli 2011
berat otak ini bisa mencapai lebih dari 35% 18,19. Pemeriksaan histopatologis ditemukan deposisi ekstraselular Aβ, neurofibrillary tangles (NFT) penyebab disfungsi secara progresif dari sinapsis 18. Kajadian ini bisa berlanjut pada kematian neuron terutama di hipokampus 19,20,21.
Penumpukan plaks Aβ bisa diakibatkan oleh disfungsi reseptor vaskuler sauar darah otak. Akibat disfungsi vaskuler ini maka pelepasan Aβ ke sirkulasi darah akan terganggu. Reseptor di sauar darah otak bertanggungjawab terhadap keluar-masuknya Aβ dari cairan interstisial ke pembuluh darah dan sebaliknya adalah lipoprotein receptor-related protein (LRP)m dan receptor for advanced
glycation end product (RAGE). LPP adalah protein yang mempunyai densitas rendah akan memediasi
Aβ dari otak ke pembuluh darah smentara RAGE berfungsi sebaliknya. Interaksi antara Aβ dengan LRP dan RAGE akan menentukan komunikasi kapiler dengan Aβ, endositosis dan transitosis sepanjang sauar darah otak menuju pembuluh darah dan sebaliknya 22,23. Selain gangguan reseptor di sauar darah otak penumpukan Aβ bisa juga diakibatkan pembentukan yang berlebihan akibat gangguan mutasi secara genetik dari peptida amiloid yang berasal dari APP 24,25,26. Kalsium merupakan mediator aktivitas elektrik dari neuron melalui reseptor N-methyl D-aspartate (NMDA). Perubahan keseimbangan kalsium akan mempengaruhi metabolisme APP yang berperan dalam pembentukan Aβ. Hubungan antara reseptor glutamate dan kalsium dengan reseptor NMDA melalui sekresi neuronal Aβ akan mengambil bagian dalam proses plastisitas sinapsis, regulasi gen serta kematian neuron. Plastisitas sinapsis diartikan penyesuaian kapasitas sinapsis untuk merespons aktivitas neuron dalam tujuan proses pembelajaran ataupun memori dalam hal ini metabolisme neuron itu sendiri. Keberadaan Aβ akan menurunkan kapasitas plastisitas sinapsis. Hal ini terjadi karena Aβ menurunkan transmisi dari signal sepanjang sinapsis 27,28.
Peningkatan aktivitas reseptor NMDA melalui aktivasi ekstra sinaptik akan meningkatkan sekresi alfa-sekretase serta memodifikasi APP untuk memicu peningkatan produksi Aβ 28. Peningkatan produksi Aβ juga merupakan faktor stimulus terhadap proses inflamasi pada penyakit Alzheimer 29 .
Penumpukan Aβ di otak dapat memicu kerusakan neuron lain karena bersifat toksik. Plaks amiloid ini juga bisa merusak neuron kolinergik di basal forebrain (nukleus basalis Meynert) sebagai penghasil neurotransmiter asetilkholin sehingga mengakibatkan gangguan memori 30. Gangguan kognitif diakibatkan menurunnya asetilkholin ke jaras kholinergik menuju regio kortikolimbik akibat penumpukan Aβ dilokasi tersebut 31.
Amiloid beta
Amiloid-beta (Aβ) merupakan kelompok protein endogen dan disekresi sebagai produksi metabolisme neuron. Secara fisiologik Aβ sebagaimana kelompok protein neuromodulator lainnya berperan untuk menjamin fungsi otak dalam mentransfer informasi antar neuron di sinaptik misalnya dalam proses belajar dan memori 32. Hal ini dibuktikan dari data penelitian yang menunjukan bahwa
sekresi Aβ mengakibatkan peningkatan aktivitas sinapsis. Jika produksi Aβ di inhibisi atau ditiadakan misalnya akibat pemberian obat anti Aβ maka komunikasi neuron akan terganggu 32. Pada orang sehat kadar sekresi ini diatur melalui proses umpan balik. Permasalahan pada penyakit Alzheimer kemungkinan adalah tidak adanya reaksi umpan balik sehingga produksi Aβ berjalan tanpa adanya inhibisi yang menimbulkan penumpukan sebagai plaks amiloid. Sekitar 90% dari Aβ yang disekresi dari neuron berasal dari APP adalah dalam kelompok Aβ-40 dan sisanya sebanyak 10% dalam bentuk larutan protein Aβ-42 dan Aβ-43. Kelompok Aβ-42 dan Aβ-43 sangat fibrilogenik, dalam bentuk penumpukan agregat dan neurotoksis. Jika terjadi penumpukan Aβ menjadi plaks amiloid maka sistim imun mendefinisikannya sebagai benda toksik mengakibatkan aktivasi dari mikroglia 33,34.
Peran Sistim Imun
Proses inflamasi berperan utama dalam patologi penyakit Alzheimer. Peningkatan produksi Aβ protein akan mengaktivasi sistim imun bawaan. Aktivasi sistim imun pada penyakit ini merupakan
Neurona Vol. 28 No. 4 Juli 2011
reaksi tubuh untuk memproteksi otak secara utuh 29. Dalam kondisi dimana pembentukan plaks amiloid yang terusmenerus dan dipihak lain adanya gangguan reseptor pada sauar darah otak maka akan terjadi penumpukan amiloid berupa plaks mengakibatkan kerusakan jaringan saraf. Keberadaan plaks amiloid di otak dianggap sebagai pro-inflamasi akan menstimulasi mikroglia dan asrosit untuk mensekresi mediator imun. Penelitian pada postmortem jaringan otak memperlihatkan adanya aktivasi sel mikroglia dan astrosit diiringi oleh peningkatan proinflamasi sitokin seperti interleukin-1ß (IL-1ß), tumor necrosis factor- α (TNF- α), dan interferon- ß, disekitar plaks amiloid. Peningkatan ini diduga mempercepat pembentukan TNF 35,36. Mikroglia dapat mencerna serta menghancurkan plaks amiloid. Pada tikus percobaan ditemukan bahw proinflamasi sitokin dapat mentriger dan mempercepat proses neurodegenerasi 37. Peneliti Forlenza et al. (2009) 38 menemukan peningkatan IL-1β pada MCI dan peningkatan ini merupakan petanda proses neurodegenerative menuju proses terjadinya penyakit ALzheimer.
Aktivasi Mikroglia
Mikroglia adalah bagian dari sistim imun dalam susunan saraf pusat 39 berperan sebagai
makrofag. Dalam keadaan normal, mikroglia berada dalam keadaan istirahat dan menjadi aktif jika ada infeksi atau kerusakan saraf 39,40. Pertimbangan pada penyakit Alzheimer apakah keberadaan mikroglia yang aktif berdampak positif atau negative terhadap otak. Mikroglia mempunyai kesanggupan untuk mensekresi reactive oxygen species (ROS), nitric oxide (NO), interleukin-1-beta (IL-1β), dan tumor
necrosis factor-alpha (TNFα) yang digunakan dalam menghadapi masuknya benda patogen di otak.
Namun zat-zat tersebut juga bisa bersifat neurotoksik penyebab kerusakan neuron seperti pembentukan plaks yang juga berperan sebagi trigger immunologik yang selanjutnya kembali mengaktifkan mikroglia 39. Aktivasi mikroglia ini dibutuhkan untuk tujuan pembersihan penumpukan Aβ melalui proses fagositosis dengan menggunakan Toll-like receptor 4 (TLR4) 41.
Aktivasi Astrosit
Astrosit bagian dari sel yang berperan dalam mempertahankan homeostasis di otak 42,43Astrosit berperan dalam memfungsikan reseptor yang berhubungan dengan sistim imun bawaan termasuk reseptor T limfosit 44. Pada otak penderita penyakit Alzheimer ditemukan astrosit yang reaktif dan terintegrasi dengan komponen plaks neuritik 45,46 begitu juga dengan plaks Aβ serta disekitar pembuluh darah di otak 47. Astrosit berreaksi melalui kontak langsung dengan zat imunogen seperti lipopalisakharida (LPS) melalui imunomediator seperti TNF- 48,49 .
Penyakit Alzheimer dan katarak
Gangguan visual sering ditemukan pada penderita penyakit Alzheimer berupa penurunan ketajaman visus dan gangguan persepsi benda tiga dimensi serta persepsi gerak 50,51,52. Dari pemeriksaan neuro-optalmologi penderita penyakit Alzheimer oleh Rizzo et al., (1992) 53 ditemukan bahwa gangguan visual pada penyakit Alzheimer didominasi oleh kejadian patologi pada kortek asosiasi dibandingkan dengan gangguan pada retina atau n. optikus. Amstrong, (1996) 54 menemukan densitas plaks dan tangles secara spesifik pada penderita penyakit Alzheimer di areal korteks visual primer (girus lingualis dan kunealis). Selanjutnya ditemukan bahwa densitas plaks dan NFT di girus kunealis lebih padat dibandingkan di girus lingualis. Pembentukan plaks amiloid di otak diduga dimulai sebelum onset demensia, dan prosesnya melibatkan profil lipid LDL, APOEe4, Aβ yang dapat diperiksa di plasma darah, cairan mata dan lensa mata. Komorbiditas katarak dan penyakit Alzheimer dalam hal pembentukan APP, Aβ, presenilin juga terekspresi di lensa mata. Goldstein et al. (2003) 55 mengidentifikasi penumpukan Aβ pada katarak lensa supranuklear yang merupakan tanda awal terjadinya proses patologi penyakit Alzheimer 56,57,58.
Neurona Vol. 28 No. 4 Juli 2011
Penelitian epidemiologik dan pemeriksaan klinik serta biokimiawi menunjukan adanya persamaan proses terjadinya katarak dengan penyakit Alzheimer dalam hal etiologi dan mekanisme perjalanan penyakit. Penderita penyakit Alzheimer selain menderita glaukoma juga sering menunjukan degenerasi n.optikus serta kehilangan sel di ganglia retinalis 59,60. Juga ditemukan kehilangan bentuk
dan karakter dari lapisan jaringan saraf retinal pada fase awal dari penyakit Alzheimer, penyempitan dari vena untuk selanjutnya penurunan dari aliran darah dari retina ke vena 56. Wostyn et al. (2009) 60 menemukan tekanan cairan otak (cerebrospinal fluid, CSF) yang menurun di trans-laminar kribrosa pada penderita penyakit Alzheimer mencapai sekitar 33% lebih rendah dari normal. Diduga penurunan tekanan CSF ini pada penyakit Alzheimer memberi peluang terjadinya glaukoma 60.
BIOMARKER PENYAKIT ALZHEIMER
Sejauh ini diketahui bahwa elemen yang ditemukan di CSF pada penyakit Alzheimer adalah kelainan dalam komposisi total tau (T-tau), phospho-tau (P-tau), dan fragmen 42-asam amino dari Aβ (Aβ-42) 61. T-Tau adalah petanda aktivitas degenerasi akson di korteks 62,63,64. P-Tau memberi
gambaran patologi terbentuknya NFT 65,66, sementara Aβ-42 merupakan petanda patologi plaks 66,67,68.
Kesemuanya petanda bisa digunakan utuk mendiagnose penyakit Alzheimer secara laboratorium mulai dari prediksi AD pada MCI dengan tingkat sensivitas mencapai 75%-95% 61. Kekuatan pemeriksaan ini di prediksi sangat optimal dalam populasi umum dan MCI secara kohort 69.
IMPLIKASI DETEKSI DINI SEBAGAI STRATEGI PENANGANAN PENYAKIT ALZHEIMER
Strategi penanganan penyakit Alzheimer dimulai dari pengenalan proses patologi dengan formasi dan penumpukan protein Aβ sebagai plaks amiloid penyebab kematian neuron. Plaks amiloid di hipokampus dan korteks akan mengakibatkan kematian neuron yang berdampak pada penurunan aktivitas metabolik neuron. Akibatnya jaras asetilkholin (ACh) yang berasal dari nukleus basalis Meynert (NBM) menuju korteks akan terganggu. Reduksi ini bisa mencapai 30-90% 70,71. Dalam kondisi ini terapi yang dilakukan adalah dengan meningkatkan kembali kadar ACh di sinapsis dengan pemberian ACh atau ACh-esterase inhibitor.
Formasi dari Aβ menimbulkan reaksi inflamasi di otak sehingga terjadi aktivasi dari mikroglia, astrosit dan aktivasi dari sistim komplement, peningkatan produksi dari proinflamasi sitokin 72. Akumulasi Aβ di otak terjadi selain peningkatan produksi Aβ juga akibat adanya kerusakan reseptor pada sauer darah otak sehingga Aβ tidak dapat di sekresi atau sangat terbatas ke sirkulasi umum. Oleh sebab itu kadar Aβ di sirkulasi menurun sementara di likuor meningkat pada penderita Alzheimer. Penyebab tidak berfungsinya sauar darah otak kemungkinan disebabkan proses inflamasi pada epitel vaskuler darah di otak akibat Aβ yang berdampak pada kerusakan reseptor NMDA. Kejadian patologi ini memberi gambaran bahwa proses patologi menyangkut formasi plaks amiloid yang sekaligus berdampak pada gangguan sistim imun di otak. Dari berbagai studi epidemiologi menunjukan bahwa patien yang menggunakan nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) berresiko rendah untuk mendapatkan penyakit Alzheimer. Pengguna NSAID dengan target enzim cyclooxygenase (COX) menurunkan prevalensi penderita Alzheimer 73,74,75. Penurunan prevalensi ini bisa diakibatkan oleh efek NSAID terhadap proses inflamasi di vaskuler serta peran nitrik oksida pada mikroglia untuk memfagositosis Aβ dalam penanggulangan demensia Alzheimer 76. Dari teori ini muncul bahwa pemberian NSAID juga berperan dalam penanggulangan kerusakan jaringan saraf dalam hal ini paling sedikit menginhibisi proses kelanjutan patologi penyakit Alzheimer.
Strategi lain menyangkut menghambat formasi plaks amiloid adalah dengan menginhibisi pembentukan Aβ dari APP melalui pemberian gamma-secretase inhibitor. Pemberian inhibitor gamma sekretase diharapkan dapat menekan reseptor NMDA untuk selanjutnya mencegah pembentukan plaks
Neurona Vol. 28 No. 4 Juli 2011
amiloid. Strategi ini juga masih dalam penelitian lanjut. Penemuan memantine sebagai antagonist glutamat didasari atas proses patologi terhadap reseptor NMDA 77,78.
Penggunaan terapi imunologik juga bermanfaat untuk meningkatkan proses fagositosis mikroglai terhadap Aβ 34. Lesi yang spesifik pada otak penderita penyakit Alzheimer adalah NTF
dalam bentuk fosforilase dari mikrotubuler tau 79 . Ekspresi tau sangat tinggi di jaringan yang
non-mielinase akson kortikal terutama diregio korteks limbik termasuk hipokampus yang berperan dalam konsolidasi memori 80. Hiperfosforilase dari tau menyebabkan kerusakan protein di mikrotubuli sehingga menyebabkan kerusakan akson 81. Atas dasar ini salah satu strategi penanggulangan adalah obat yang bekerja dalam menginhibisi proses hiperfosforilase misalnya inhibisi enzimatis taukinase atau tau agregasi 34.
Dari sudut pandang imunologi bahwa aktivasi sel glia digunakan untuk membebaskan agregasi protein termasuk penumpukan Aβ melalui reseptor Fc dengan cara fagositosis. Selain itu kesanggupan sel glia sebagai sistim imun bawaan (innate immunity) untuk memfagosit serta menyingkirkan keberadaan Aβ, juga sel glia berperan untuk memproteksi kematian neuron pada penderita Alzheimer
82,83,84,85. Dengan kata lain bahwa meningkatkan kualitas sistim imun merupakan bagian dari strategi
penanganan penyakit Alzheimer.
Strategi lain yang masih dalam penelitian adalah menyangkut pemberian faksin dengan mengaktifkan humoral dan selular imunitas. Aktivasi imunitas humoral dan selular diharapkan dapat menstimulasi proses fagositosis terhadap Aβ ataupun imunoglobulin melalui reseptor Fc. Dengan melakukan imunisasi imunogen- Aβ sebagai tindakan imunisasi aktif diharapkan otak dapat menghasilkan antibody untuk menurunkan kadar Aβ di otak. Pada hewan percobaan dan percobaan klink (clinical trials) dengan vaksin Aβ menunjukan terjadinya penurunan jumlah atau kadar amiloid yang diduga lewat peningkatan proses fagositosis Aβ oleh mikroglia 86,87.Tindakan ini ternyata mengurangi plaks di otak pada hewan percobaan. Pada percobaan di klinik ternyata pada beberapa penderita muncul aktivasi dari sel T terhadap imunogen-Aβ. Selain yang disebut diatas tujuan terapi lain adalah memproteksi efek neurotoksik yang ditimbulkan oleh keberadaan Aβ melalui inhibisi pembentukan Aβ misalnya dengan pemberian antiamiloid.
KESIMPULAN
Penyakit demensia Alzheimer adalah penyakit neurodegeneratif yang penyebabnya terdiri dari berbagai faktor sehingga sampai sekarang ini belum diketahui dengan pasti terapi yang tepat. Prevalensi dimensia akan meningkat sejalan dengan peningkatan angka harapan hidup. Peningkatan prevalesi ini akan mengarah pada peningkatan angka penderita penyakit Alzheimer. Patologi yang ditemukan di otak adalah adanya plaks amiloid dan NFT terutama di hipokampus penyebab kematian dari neuron. Kematian neuron ini terutama penghasil ACh di NBM dan neuron di jaras hipokampus dan korteks mengakibatkan jaras ACh menuju korteks dari NBM terganggu sebagai penyebab gangguan kognitif dan memori. Atas dasar ini terapi substitusi ACh merupakan salh satu pilihan. Selain itu pemberian ACh-esterase inhibitor hanya untuk menghambat pemecahan ACh. Berbagai penemuan terapi terhadap etiologi masih dalam penelitian klinik (clinical trial). Penelitian klinik yang sedang berjalan antara lain terapi imunologik beserta vaksinasi, terapi inflamasi seperti pemberian NSAID sampai terapi inhibitorik gamma-sekretasi untuk mencegah pembentukan amiloid plaks dari APP.
DAFTAR PUSTAKA
1. Brookmeyer R, Johnson D, Ziegler-Graham K, Arrigh HM. Forecasting the global burden of Alzheimer's disease. Alz Dementia 2007; 3: 186-191.
2. Gao S, Hendrie HC, Hall KS, Hui S. The relationships between age, sex, and the incidence of dementia and Alzheimer disease: a meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 809-815.
3. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1994.
Neurona Vol. 28 No. 4 Juli 2011
4. Petersen RC, Smith GE, Kokmen E. Mild cognitive impairment. Clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999; 46: 303-308.
5. Palmer K, Wang HX, Backman L, Winglad B, Fratiglioni L. Differential evolution of cognitiveimpairment in nondemented older person : results from the Kungsdholmen Project. Am J Psychiatry 2002; 159: 436-442.
6. Wolf H, Grundwald M, Ecke GM, et al. The prognosis to mild cognitive impairment in the elderly. J Neural Transm Supp 1998; 54: 31-50.
7. Lopez OL, Becker JT, Sweer RA. Non-cognitive symptoms in mild cognitive impairment subjects. Neurocase 2005; 11: 65-71.
8. Cumming JL. Behavioral and neuropsychiatric outcomes in Alzheimer’ disease. CNS Spectr 2005; 10 (Supp 18): 22-25. 9. Palmer K, Berger AK, Monastero R, Windblad B, Baeckman L, Fratilioni L. Predictors of progression from mild cognitive impairment to Alzheimer disease. Neurology 2007; 68: 1596-1602.
10. Di Carlo A, Baldereschi A, Amaducci L, et a. Cognitive impairment without dementia in olderpeople:prevalence, vascular risk factors, impact on disability. The Italian Longitudinal Study on Aging. J Am Geriatr Soc 2000; 48: 775- 782.
11. Kivipelto M, Helkala EL, Hanninen T, et al. Midlife vascular risk factors and late-life mildcognitive impairment. A population-based study. Neurology 2001; 56: 1683-1689.
12. Ficker C, Ferris SH, Reisberg B. Mild cognitive impairment in the elderly predictors of dementia. Neurology 1991; 41: 1006-1009.
13. Tobinick E, Gross H, Weinberger A, Cohen H. TNF-alpha Modulation for Treatment of Alzheimer's Disease: A 6- Month Pilot Study. Medscape Gen Med 2006; 8: 25
14. Tan ZS, Beiser AS, Vasan RS, et al. Inflammatory markers and the risk of Alzheimer disease: the Framingham Study. Neurology 2008; 70: 1222-1223.
15. McEwen BS. Effects of adverse experiences for brain structure and function. Biol Psychiatry 2000; 48: 721-731. 16. Mullan M. Familial Alzheimer's disease: second gene locus located. BMJ 1992; 305: 1108-1109.
17. Schellenberg GD, Boehnke M, Wijsman EM, et al. Genetic association and linkage analysis of the locus and familial Alzheimer's disease. Ann Neurol 1992; 31: 223-227
18. Koffie RM, Meyer-Luehmann M, Hashimoto T, et al. Oligomeric amyloid beta associates with postsynaptic densities and correlates with excitatory synapse loss near senile plaques. Proc Nat Acad Sci 2009;106: 4012-4017
19. Braak H, Braak E, Bohl J. Staging of Alzheimer-related cortical destruction. Eur Neurol 1993; 33: 403–408.
20. Heinonen O, Soininen H, Sorvari H, et al. Loss of synaptophysin-like immunoreactivity in the hippocampal formation is an early phenomenon in Alzheimer's disease. Neuroscience 1995; 64: 375–384.
21. Jellinger KA, Bancher C. AD neuropathology. Neurology 1996; 46: 1186–1187.
22. Crossgrove JS, Li GJ, Zheng W. The choroid plexus removes beta-amyloid from brain cerebrospinal fluid. Exp Biol Med (Maywood) 2005; 230; 771–776
23. Herz J. LRP: a bright beacon at the blood-brain barrier. J Clin Invest 2003; 112:1483–1485.
24. Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science 2002; 297: 353–356.
25. Selkoe DJ. Alzheimer's disease: A central role for amyloid. J Neuropathol Exp Neurol 1994; 53: 438–447. 26. Wisniewski T, Ghiso J, Frangione B. Alzheimer's disease and soluble A beta. Neurobiol Aging 1994; 15: 143–52.
27. Lesné S, Ali C, Gabriel C, Croci N, MacKenzie ET, Glabe CG, Plotkine M, Marchand-Verrecchia C, Vivien D, Buisson A. NMDA receptor activation inhibits alpha-secretase and promotes neuronal amyloid-beta production. J Neurosci
2005; 25: 9367-9377.
28. Bordji K, Becerril-Ortega J, Nicole O, Buisson A. Activation of extrasynaptic, but not synaptic, NMDA receptors modifies amyloid precursor protein expression pattern and increases amyloid-ß production. J. Neurosci 2010; 30: 15927-15942.
29. Salminen A, Ojala J, Kauppinen A, Kaarniranta K, Suuronen T. Inflammation in Alzheimer's disease: amyloid-beta oligomers trigger innate immunity defence via pattern recognition receptors. Prog Neurobiol 2009; 87: 181-194. 30. López-Hernández GY, Thinschmidt JS, Morain P, et al. Positive modulation of alpha7- nAChR responses in rat hippocampal interneurons to full agonists and the alpha-selective partial agents, 40H-GTS-21 and S 24795. Neuropharmacology 2009; 56: 821-830.
31. Mega MS. The cholinergic deficit in Alzheimer’s Disease impact on cognition, behavior and function. Int J Neuropharmacol 2000; 3: 3-12.
32. Abramov E, Dolev I, Fogel H, Ciccotosto GD, Ruff E and Slutsky I.Amyloid- as a positive endogenous regulator of release probability at hippocampal synapses Nature. Neuroscience 2009; 12: 1567 – 1576.
33. Querfurth HW, LaFerla FM. Alzheimer's disease. N Engl J Med 2010; 362: 329-344
34. Panza F, Solfrizzi V, Frisardi V, et al. Beyond the neurotransmitter-focused approach in treating Alzheimer's disease: drugs targeting beta-amyloid and tau protein. Aging Clin Exp Res 2009; 21: 386-406.
Neurona Vol. 28 No. 4 Juli 2011
35. Hayes A, Thaker U, Iwatsubo T, Pickering- Brown SM, Mann DM’ Pathological relationships between microglial cell activity and tau and amyloid beta protein in patients with Alzheimer’s disease. Neurosci Lett 2002; 331: 171–174. 36. Tarkowski E, Liljeroth AM, Minthon L, Tarkowski A, Wallin A, Blennow K: Cerebral pattern of pro- and anti- inflammatory cytokines in dementias. Brain Res Bull 2003; 61: 255–260.
37. Cunningham C, Campion S, Lunnon K, et al. Systemic inflammation induces acute behavioral and cognitive changes and accelerates neurodegenerative disease. Biol Psychiatry 2009; 65: 304–312.
38. Forlenza OV, Diniz BS, Talib LL, et al. Increased Serum IL-1β Level in Alzheimer’s Disease and Mild Cognitive Impairment. Dement Geriatr Cogn Disord 2009; 28: 507-512
39. Graeber MB. Changing face of microglia. Science 2010; 330: 783-788.
40. Fuhrmann M, Bittner T, Jung CK, et al. Microglial Cx3cr1 knockout prevents neuron loss in a mouse model of Alzheimer's disease. Nat Neurosci 2010; 13: 411-413
41. Tahara K, Kim HD, Jin JJ, Maxwell JA, Li L, Fukuchi K. Role of toll-like receptor signalling in Abeta uptake and clearance. Brain 2006 ; 129: 3006 -3019
42. Haydon PG. Neuroglial networks: neurons and glia talk to each other. Curr Biol 2000; 10: R712–714.
43. Sofroniew MV, Bush TG, Blumauer N, Lawrence K, Mucke L, Johnson MH. Genetically-targeted and conditionally- regulated ablation of astroglial cells in the central, enteric and peripheral nervous systems in adult transgenic mice. Brain Res 1999; 835: 91–95.
44. Farina C, Aloisi F, Meinl E. Astrocytes are active players in cerebral innate immunity. Trends Immunol 2007; 28: 138– 145.
45. Shao Y, Gearing M, Mirra SS. Astrocyte-apolipopro-tein E associations in senile plaques in Alzheimer disease and vascular lesions: a regional immunohis-tochemical study. J Neuropathol Exp Neurol 1997; 56: 376–381.
46. Marshak DR, Pesce SA, Stanley LC, Griffin WS. Increased S100 beta neurotrophic activity in Alzheimer's disease temporal lobe. Neurobiol Aging 1992; 13: 1–7.
47. Meda L, Baron P, Scarlato G. Glial activation in Alzheimer's disease: the role of Abeta and its associated proteins. Neurobiol Aging 2001; 22: 885–893.
48. Chung IY, Benveniste EN. Tumor necrosis factor-alpha production by astrocytes. Induction by lipopolysaccharide, IFN- gamma, and IL-1 beta. J Immunol 1990; 144: 2999–3007.
49. Bsibsi M, Bajramovic JJ, Van Duijvenvoorden E, Persoon C, Ravid R, Van Noort JM, Vogt MH. Identification of soluble CD14 as an endogenous agonist for Toll-like receptor 2 on human astrocytes by genome-scale functional screening of glial cell derived proteins. Glia 2007; 55: 473– 482.
50. Gilmore GC, Whitehouse PJ. Contrast sensitivity in Alzheimer’s disease: a 1-year longitudinal analysis. Optom Vis Sci 1995; 72: 83–91.
51. Mendez MF, Cherrier MM, Meadows RS. Depth perception in Alzheimer’s disease. Percept Mot Skills 1996; 83: 987– 995.
52. Trick GL, Trick LR, Morris P, Wolf M. Visual field loss in senile dementia of the Alzheimer’s type. Neurology 1995; 45: 68-74.
53. Rizzo JF, 3rd, Cronin-Golomb A, Growdon JH, et al. Retinocalcarine function in Alzheimer’s disease: a clinical and electrophysiological study. Arch Neurol 1992; 49: 93–101.
54. Armstrong RA. Visual field defects in Alzheimer’s disease patients may reflect differential pathology in the primary visual cortex. Optom Vis Sci 1996; 73: 677–682.
55. Goldstein LE, Muffat JA, Cherny RA. Cytosolic beta-amyloid deposition and supranuclear cataracts in lenses from people with Alzheimer's disease. Lancet 2003; 361:1258-1265.
56. Berisha F, Feke GT, Trempe CL, McMeel JW, Schepens CL. Retinal Abnormalities in Early Alzheimer’s Disease. Invest Ophthal Visual Science 2007; 48: 2285-2289.
57. Donnelly RJ, Friedhoff AJ, Beer B, Blume AJ, Vitek MP. Interleukin-1 stimulates the beta-amyloid precursor protein promoter. Cell Mol Neurobiol 1990; 10: 485-495.
58. Kawas CH, Corrada MM, Brookmeyer R, et al. Visual memory predicts Alzheimer's disease more than a decade before diagnosis. Neurology 2003; 60:1089-1093.
59. Hinton DR, Sadun AA, Blanks JC, Miller CA. Optic-nerve degeneration in Alzheimer’s disease. N Engl J Med 1986; 315: 485–487.
60. Wostyn P, K Audenaert K, De Deyn PP. Alzheimer’s disease and glaucoma: Is there a causal relationship? Br J Ophthalmol 2009; 93:1557-1559
61. Blennow K, Hampel H, Weiner M, Zetterberg H. Cerebrospinal fluid and plasma biomarkers in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 2010; 6: 131-144.
62. Samgard K, Zetterberg H, Blennow K, Hansson O, Minthon L, Londos E. Cerebrospinal fluid total tau as a marker of Alzheimer's disease intensity. Int J Geriatr Psychiatry 2010; 25: 403-410.
Neurona Vol. 28 No. 4 Juli 2011
disease in subjects with elevated levels of tau in cerebrospinal fluid and the APO epsilon4/epsilon4 genotype. Dement Geriatr Cogn Disord 2009; 27: 458-464.
64. Buerger K, Ewers M, Andreasen N, et al. Phosphorylated tau predicts rate of cognitive decline in MCI subjects: a comparative CSF study. Neurology 2005; 65: 1502-1503.
65. Buerger K, Ewers M, Pirttilä T, et al. CSF phosphorylated tau protein correlates with neocortical neurofibrillary pathology in Alzheimer's disease. Brain 2006; 129: 3035-3041.
66. Tapiola T, Alafuzoff I, Herukka SK, et al. Cerebrospinal fluid {beta}-amyloid 42 and tau proteins as biomarkers of Alzheimer-type pathologic changes in the brain. Arch Neurol 2009; 66: 382-389.
67. Fagan AM, Mintun MA, Mach RH, et al. Inverse relation between in vivo amyloid imaging load and cerebrospinal fluid Abeta42 in humans. Ann Neurol 2006; 59: 512-519.
68. Forsberg A, Engler H, Almkvist O, et al. PET imaging of amyloid deposition in patients with mild cognitive impairment. Neurobiol Aging 2008; 29: 1456-1465.
69. Mattsson N, Zetterberg H. Future screening for incipient Alzheimer's disease - the influence of prevalence on test performance. Eur Neurol 2009; 62: 200-203.
70. Salehi A, Lucassen PJ, Pool CW, Gonatas NK, Ravid R, Swaab DF. Decreased neuronal activity in the nucleus basalis of Meynert in Alzheimer's disease as suggested by the size of the Golgi apparatus. Neurosci 1994; 59: 871-880. 71. Swaab DF, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Kremer HPH, Ravid R, Van de Nes JAP. Tau and ubiquitin in the human hypothalamus in aging and Alzheimer's disease. Brain Res 1992; 590: 239-249.
72. Solomon B. Immunological approaches as therapy for Alzheimer's disease. Expert Opin Biol Ther 2002; 2: 907-917. 73. in t'Veld B, Ruitenberg A, Hofman A, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of Alzheimer's disease. N Engl J Med 2001; 345:1515-1521.
74. Szekely CA, Green RC, Breitner JC, et al. No advantage of A beta 42-lowering NSAIDs for prevention of Alzheimer dementia in six pooled cohort studies. Neurology 2008; 70: 2291-2298.
75. Hoozemans JJ, Veerhuis R, Rozemuller AJ, Eikelenboom P. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase in Alzheimer's disease. Curr Drug Targets 2003; 4: 461–468.
76. Jantzen PT, Connor KE, DiCarlo G, et al. Microglial activation and beta -amyloid deposit reduction caused by a nitric oxide-releasing nonsteroidal anti-inflammatory drug in amyloid precursor protein plus presenilin-1 transgenic mice. J Neurosci 2002; 22: 2246–2254.
77. Danysz W, Parsons CG, Möbius HJ, Stöffler A. Neuroprotective and symptomatological action of memantine relevant for Alzheimer's disease - a unified glutamatergic hypothesis on the mechanism of action. Neurotoxicity Res 2000; 2: 85-97.
78. Wenk GL, Danysz W and Mobley SL. MK-801, memantine and amantadine show neuroprotective activity in the nucleus basalis magnocellularis. Eu J Pharmac Env Tox Pharmacol 1995; 293: 267-270
79. Hampel H, Blennow K, Shaw LM, Hoessler YC, Zetterberg H, Trojanowski JQ. Total and phosphorylated tau protein as biological markers of Alzheimer's disease. Exp Gerontol 2010; 45: 30-40.
80. Trojanowski JQ, Schuck T, Schmidt ML, Lee VM. Distribution of tau proteins in the normal human central and peripheral nervous system. J Histochem Cytochem 1989; 37: 209-215.
81. Lovestone S, Reynolds CH. The phosphorylation of tau: a critical stage in neurodevelopment and neurodegenerative processes. Neuroscience 1997; 78: 309-324.
82. El Khoury J, Toft M, Hickman SE, Means TK, Terada K, Geula C, Luster AD. Ccr2 deficiency impairs microglial accumulation and accelerates progression of Alzheimer-like disease. Nat Med 2007; 13: 432–438.
83. Weiner HL, Frenkel D. Immunology and immunotherapy of Alzheimer's disease. Nat Rev Immunol 2006; 6: 404–416. 84. Streit WJ. Microglia and neuroprotection: implications for Alzheimer's disease. Brain Res Brain Res Rev 2005; 48: 234–239.
85. Takata K, Kitamura Y, Yanagisawa D, Morikawa S, Morita M, Inubushi T, Tsuchiya D, Chishiro S, Saeki M, Taniguchi T, Shimohama S, Tooyama I. Microglial transplantation increases amyloid- beta clearance in Alzheimer model rats. FEBS Lett 2007; 581: 475–8.
86. de Craen A.J., Gussekloo J., Vrijsen B., et al. Meta-analysis of nonsteroidal antiinflammatory drug use and risk of dementia. Am J Epidemiol 2005; 161:114-120.
87. Douglas W, Lih-Fen L. Anti-inflammatory and Immune Therapy for Alzheimer's Disease: Current Status and Future Directions. Current Neuropharmacol 2007; 5: 232-243.
