BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 TROMBOSIT
2.1.1 Produksi Trombosit
Sel trombosit merupakan pecahan fragmen kecil dari sitoplasma megakariosit, berdiameter sekitar 2 – 5 μm. Ukurannya dapat bervariasi bergantung dari jenis kelainan yang ada.
Trombosit diproduksi di sumsum tulang dengan cara fragmentasi sitoplasma megakariosit yang dilepaskan ke dalam sirkulasi darah.22 Prekusor megakariosit, megakarioblast, muncul melalui proses diferensiasi sel induk hemopoetik. Megakariosit mengalami pematangan dengan replikasi inti endomiotik yang sinkron, memperbesar volume sitoplasma sejalan dengan penambahan lobus inti menjadi kelipatan duanya. Setelah replikasi berhenti (biasanya pada saat jumlah inti mencapai delapan), sitoplasma mengalami granulasi dan melepaskan trombosit. Tiap sel dari megakariosit akan menghasilkan 1000 – 1500 trombosit yang diperkirakan akan menghasilkan 3500/µl trombosit per hari. Jarak interval waktu dimulai dari diferensiasi sel induk sampai produksi trombosit berkisar sekitar 10 hari.
Trombopoetin merupakan pengatur utama produksi trombosit yang dihasilkan oleh hati dan ginjal. Trombosit
23,24,25
mempunyai reseptor untuk trombopoetin dan mengeluarkannya dari sirkulasi.23,26,27
Jumlah trombosit normal adalah sekitar 250 x 10
9/l (rentang 150-400 x 109/l) dan lama hidup trombosit yang normal adalah 7-10 hari. Hingga sepertiga dari trombosit produksi sumsum tulang dapat terperangkap dalam limpa yang normal, tetapi jumlah ini meningkat menjadi 90% pada kasus splenomegali berat.22,27
2.1.2 Struktur Trombosit
Membran trombosit terdiri atas 2 lapis fosfolipid dan pada permukaannya terdapat glikoprotein. Glikoprotein ini berfungsi sebagai reseptor. Glikoprotein permukaan sangat penting dalam reaksi adhesi dan agregasi trombosit. Adhesi pada kolagen difasilitasi oleh glikoprotein Ia (GP Ia). Glikoprotein Ib dan IIb/IIIa penting dalam perlekatan trombosit pada von Willebrand factor (vWF) dan subendotel vascular. Reseptor IIb/IIIa juga merupakan reseptor untuk fibrinogen yang penting dalam agregasi trombosit.
Bagian dalam pada trombosit terdapat kalsium, nukleotida (terutama ADP, ATP dan serotonin) yang terkandung dalam granula padat. Granula alfa mengandung antagonis heparin, faktor pertumbuhan (PDGF), β-tromboglobulin, fibrinogen, vWF. Organel spesifik lain meliputi lisosom yang mengandung enzim hidrolitik,
26,28
dan peroksisom yang mengandung katalase. Selama reaksi pelepasan, isi granula dikeluarkan ke dalam sistem kanalikular.26,27,28
2.1.3 Fungsi Trombosit
Fungsi utama trombosit adalah pembentukan sumbat mekanik selama respon hemostasis normal terhadap cedera vascular. Tanpa trombosit, dapat terjadi kebocoran darah spontan melalui pembuluh darah kecil. Reaksi trombosit berupa adhesi, sekresi, agregasi dan fusi serta aktivitas prokagulannya sangat penting untuk fungsinya. Trombosit memainkan peranan penting dalam keadaan perdarahaan dan trombosis. Sebagian besar fungsi trombosit digunakan untuk mendiagnosis pasien pada keadaan perdarahan.28,29,30
2.1.4 Pembentukan Sumbat Trombosit
Agar dapat terjadi hemostasis primer yang normal, trombosit harus dalam jumlah yang cukup di dalam sirkulasi, dan trombosit tersebut harus dapat berfungsi dengan normal. Fungsi hemostasis yang normal diperlukan peran, serta trombosit yang berlangsung secara teratur. Hal ini melibatkan pada awalnya, adhesi trombosit, agregasi trombosit dan akhirnya reaksi pembebasan trombosit disertai rekrutmen trombosit lain.29,30,33
2.1.4.1 Adhesi Trombosit
Setelah cedera pembuluh darah, trombosit akan melekat pada jaringan ikat subendotel yang terbuka. Trombosit menjadi aktif apabila terpajan dengan kolagen subendotel dan bagian jaringan yang cedera. Adhesi trombosit melibatkan suatu interaksi antara glikoprotein membrane trombosit dan jaringan yang terpajan atau cedera. Adhesi trombosit bergantung pada faktor protein plasma yang disebut faktor von Willebrand, yang memiliki hubungan yang integral dan kompleks dengan faktor koagulasi anti hemofilia VIII plasma dan reseptor trombosit yang disebut glikoprotein Ib membran trombosit. Adhesi trombosit berhubungan dengan peningkatan daya lekat trombosit sehingga trombosit berlekatan satu sama lain serta dengan endotel atau jaringan yang cedera. Maka terbentuklah sumbat hemostatik primer atau inisial. Pengaktifan permukaan trombosit dan rekrutmen trombosit lain akan menghasilkan suatu massa trombosit lengket dan dipermudah oleh proses agregasi trombosit.29-32
2.1.4.2 Agregasi Trombosit
Agregasi merupakan suatu kemampuan trombosit untuk melekat satu sama lain untuk membentuk suatu sumbat.
Agregasi awal terjadi akibat kontak permukaan dan
pembebasan ADP dari trombosit lain yang melekat ke permukaan endotel. Hal ini disebut gelombang agregasi primer.
Kemudian, seiring dengan makin banyaknya trombosit yang terlibat, maka akan lebih banyak ADP yang dibebaskan sehingga terjadi gelombang agregasi sekunder disertai rekrutmen lebih banyak trombosit. Agregasi berkaitan dengan perubahan bentuk trombosit dari discoid menjadi bulat.
Gelombang agregasi sekunder merupakan suatu fenomena ireversibel, sedangkan perubahan bentuk awal dan agregasi primer masih reversible. 29-32
2.2 TES FUNGSI TROMBOSIT
Trombosit pertama kali diidentifikasi melalui mikroskop yang sudah ada semenjak 120 tahun yang lalu, namun penggunaan perhitungan trombosit dan hapusan darah tepi untuk menilai trombosit tidak digunakan secara luas hingga tahun 1950.
Perhitungan darah rutin secara otomatis termasuk jumlah trombosit, pertama kali pada tahun 1970-an, yang memungkinkan untuk mengukur parameter – parameter seperti mean platelet volume (MPV), platelet distribution width (PDW), dan platelet large cell ratio.
Tes fungsi trombosit dilakukan dengan bleeding time in vivo oleh Duke di tahun 1910. Bleeding time masih digunakan sebagai
19
tes skreening untuk fungsi trombosit sampai awal tahun 1990–an.
Lebih kurang 10 – 15 tahun terjadi penurunan penggunaan bleeding time karena keterbatasannya dan berkembangnya tes penyaring lainnya.
Pengukuran aggregasi trombosit (LTA) ditemukan pada tahun 1960–an yang dapat mengidentifikasikan diagnosis kerusakan hemostatik primer. LTA merupakan gold standar untuk tes fungsi trombosit, dengan menambahkan agonis dari berbagai konsentrasi yang berbeda pada trombosit, yang dapat memungkinkan untuk mendapatkan informasi yang banyak dari berbagai aspek yang berbeda pada fungsi dan biokimia trombosit.
34,35
37
2.2.1 Light Transmission Aggregometry 2.2.1.1 Prinsip Kerja
Platelet agregometry bekerja berdasarkan prinsip turbidimetri seperti yang dilakukan Born pada tahun 1962, dimana absorbans lebih tergantung pada jumlah partikel dibandingkan dengan ukurannya. Pada prosedur pemeriksaan ini lebih ditekankan pada pemeriksaan agregasi trombosit dengan menggunakan agonis ADP. Alat ini distandarisasi memakai plasma kaya trombosit (PRP) sebagai 0% agregasi dan plasma miskin trombosit (PPP) sebagai 100% agregasi.
Dicatat transmisi cahaya yang melalui kuvet berisi suspensi
trombosit yang diaduk pada suhu 37°C. Bila terbentuk aggregat setelah penambahan agonis, dijumpai peningkatan transmisi cahaya. Agonis yang berbeda menghasilkan pola agregasi yang berbeda. Pola agregasi trombosit dikenal respon primer terhadap penambahan agonis eksogen seperti ADP, diikuti respon sekunder dari pelepasan adenine nukleotida yang terdapat dalam granula padat trombosit. Respon tersebut dikenal sebagai gelombang pertama dan kedua. Respon bifasik ini dapat tidak terlihat pada penambahan agonis konsentrasi tinggi. Dengan agonist kolagen, pola agregasi menggambarkan adhesi trombosit dengan fibril kolagen diikuti agregasi trombosit.
Aspirin dapat menghambat agregasi trombosit dengan agonis kolagen dosis rendah, tetapi pada dosis yang lebih tinggi agregasi masih terjadi.35,36,37
2.2.1.2 Variabel Pemeriksaan Agregasi Trombosit a. Vena punksi
Pengambilan sampel darah pada orang dewasa sebaiknya menggunakan jarum ukuran 18-20G dengan, sedangkan pada anak sebaiknya menggunakan jarum ukuran 23-25G.
peningkatan respon terhadap ADP dosis rendah dijumpai PRP yang diperoleh dari vacutainer.36,38,39
b. Antikoagulan
Antikoagulan yang digunakan untuk agregasi trombosit adalah sitrat (0,1 dan 0,129 M) dengan rasio perbandingan 9 bagian darah dengan 1 bagian antikoagulan. Antikoagulan yang baik untuk dipakai agregasi adalah 0,1M sodium sitrat bufer yang juga dapat mempertahankan pH bila dilakukan pengerjaan 1 – 2 jam.
c. Tabung Kaca vs Tabung Plastik
36,38,39
Pemeriksaan agregasi trombosit harus menggunakan tabung plastik atau tabung kaca yang dilapisi silikon. Tabung kaca yang tidak dilapisi akan menyebabkan terjadinya aktivasi trombosit dan akan mempengaruhi hasil.
d. Jumlah Trombosit
36,38,39
Pemeriksaan agregasi trombosit dipengaruhi oleh jumlah trombosit, namun masih dalam perdebatan untuk menstandarisasi jumlah trombosit PRP yang digunakan untuk pemeriksaan agregasi trombosit. Biasanya pemeriksaan agregasi trombosit dilakukan pada jumlah 250.000 – 300.000/mm3.
e. pH
36,38,39
pH yang digunakan untuk pemeriksaan agregasi trombosit pH 7,2 – 7,4. Bila pH menurun sampai 6,5 maka tidak akan terjadi agregasi, demikian juga bila pada pH 8,1 maka akan
terjadi agregasi spontan. Disarankan untuk menyimpan plasma trombosit pada tabung yang tertutup.
f. Suhu
36,38,39
Suhu yang dipakai untuk melakukan agregasi trombosit pada suhu 370C agar menyerupai keadaan tubuh, sedangkan suhu yang digunakan untuk menyimpan sampel selama persiapan tes sebaiknya pada suhu ruangan.
Laporan menunjukkan penyimpanan pada suhu dingin akan menyebabkan agregasi spontan yang terjadi sewaktu penghangatan sampel kembali.
g. Kontaminasi Sel Darah Merah, Hemolisis dan Lipemia
36,38,39
Pemeriksaan agregasi trombosit dilakukan dengan menggunakan transmisi optik, adanya partikel kontaminan seperti sel darah merah dan lipid akan dapat mempengaruhi agregometer dan penurunan persentasi agregasi. Sel darah merah yang lisis akan melepaskan ADP, yang dapat mengganggu jumlah ADP yang diberikan sebagai agonis.
h. Kecepatan Putaran Agregometer
36,38,39
Agar agregasi terjadi, trombosit harus kontak satu sama lain.
Jika agonis ditambahkan pada trombosit yang tidak diputar, maka trombosit hanya akan teraktifasi namun tidak beragregasi. Kecepatan putaran yang optimal pada setiap
alat diperhitungkan berdasarkan tinggi kolom PRP, diameter kuvet dan ukuran batangan pemutar yang digunakan.
Batasan Waktu
36,38,39
Trombosit membutuhkan waktu satu jam ”istirahat”
setelah persiapan PRP untuk mendapatkan respon stabil pada ketiga konsentrasi (2, 5, 10 µM) dari agonis ADP yang digunakan pada pemeriksaan agregasi. Kestabilan respon trombosit ini akan bertahan selama 3 jam, kemudian akan mulai menghilang dimulai dari konsentrasi ADP yang paling rendah. Karena itu direkomendasikan untuk menyelesaikan pemeriksaan agregasi dalam waktu kurang dari 3 jam setelah persiapan PRP dilakukan. 36,38,39
2.2.1.3 Agonis
Penentuan agonis platelet yang akan digunakan sangat penting sebelum melakukan pemeriksaan fungsi platelet. Agonis merangsang platelet melalui dua macam signaling system.
Yang pertama tergantung pada phospholipase A
33, 36,37,39
2 (PLA2) dan penggunaan COX serta sintesa thromboxane untuk menghasilkan agonis thromboxan A2, yang akan mengaktifkan platelet melalui reseptornya. Sistem lainnya tergantung pada phospholipase C (PLC) menghasilkan produksi inositol
triphosphat (IP3) dan diasil gliserol (DAG). Masing – masing mengaktifkan reseptor IP3 dan protein kinase C.
Agonis yang sering digunakan antara lain:
40,41,42
1. ADP
Konsentrasi ADP 1-10 µM sering dipakai pada pemeriksaan agregasi trombosit. Konsentrasi ADP yang rendah (1-3 µM) menghasilkan kurva tunggal (monophasik) atau kurva bifasik. Pada konsentrasi yang rendah, ikatan fibrinogen biasanya bersifat reversible dan trombosit akan disagregasi.
Konsentrasi ADP yang lebih tinggi (10-20 µM) dapat menutupi respon biphasic yang ditimbulkan pelepasan ADP endogen. Ini masih dianggap respon biphasic karena terjadi pelepasan ADP tetapi tidak tampak pada kurva. Aspirin akan menghambat respon agregasi ADP dengan konsentrasi rendah, karena hambatan jalur siklooksigenase dan pelepasan isi granul.
2. Epinephrin
Konsentrasi epinephrine yang dipakai 5-10 µM untuk pemeriksaan agregasi. Respon pertama yang muncul berupa gelombang kecil, kadang diikuti respon gelombang kedua yang lebih besar. Gelombang kedua ini dihambat oleh aspirin, obat anti inflamasi non steroid (NSAIDs), antihistamin, dan beberapa antibiotik. Epinephrine
merupakan agonis yang paling tidak konsistensi dari keseluruhan agonis yang sering digunakan.
3. Kolagen
Biasanya dipakai kadar 1-5 µg/ml. Kolagen adalah agonist yang paling kuat. Agregasi trombosit yang diinduksi kolagen menunjukkan lag phase sekitar 1 menit, dimana pada saat itu trombosit berikatan pada fibril kolagen dan mengalami perubahan bentuk dan reaksi pelepasan. Respon agregasi yang diukur adalah gelombang kedua setelah aktivasi dan pelepasan trombosit. Pada kolagen konsentrasi rendah, respon agregasi trombosit dapat dihambat aspirin dan obat anti trombosit lain.
4. Asam Arakidonat
Asam arakidonat direaksikan dengan siklooksigenase, asam arakidonat diubah menjadi tromboksan A2
5. Ristocetin
. Aspirin menghambat siklooksigenase dan respon agregasi terhadap asam arakidonat. Pasien yang mengkonsumsi aspirin atau memiliki gangguan pelepasan intrinsik atau Glanzman thromboasthenia akan memberikan hasil agregasi trombosit yang abnormal.
Pada keadaan trombosit normal, antibiotik ristocetin dengan kadar 1,5 mg/mL, menyebabkan agregasi trombosit yang
tergantung GpIb/vWF. Bila responnya abnormal, dicurigai penyakit von Willebrand atau sindroma Bernard Soulier (kekurangan kompleks GpIb-IX-V).
6. α - Trombin
α - trombin adalah agonist trombosit yang sangat kuat.
Peptida sintetik Gly-Pro-Arg-Pro (GPRP) menghambat polimerisasi fibrin yang diinduksi thrombin, sehingga dapat terjadi agregasi trombosit yang diinduksi thrombin.
Konsentrasi α-trombin 0,1-0,5 U/mL dapat digunakan untuk mengakifasi trombosit, melalui proses pencucian dan gel- filtered.
7. TRAP
Thrombin receptor activating peptide (TRAP) adalah peptide sintetik yang berikatan dengan sekuens asam amino N- terminal dari “tethered ligand” yand dibentuk setelah hidrolisis thrombin protease activated receptor (PAR1).
Penambahan TRAP 10 µM menyebabkan aktivasi respon trombin yang sangat kuat tanpa pemecahan fibrinogen dan pembentukan clot. Pada umumnya trombosit menunjukkan respon agregasi normal terhadap TRAP kecuali pada Glanzmann thromboasthenia. Sekarang ini TRAP dipakai untuk memonitor efek farmakodinamik anti trombosit baru
yang menghambat ikatan fibrinogen dengan trombosit atau yang mengganggu reseptor PAR di trombosit.
2.2.2 MPV (Mean Platelet Volume)
MPV dan trombosit dihitung menggunakan automated blood cells counter yang menggunakan teknologi aperture-impedance untuk mengukur trombosit. Di samping itu, sel-sel difokuskan melewati celah kecil secara hidrodinamik, dan gelombang listrik yang sesuai dengan ukuran dan volume sel dihasilkan. Pemisah
“autodiscriminators” yang bergerak memisahkan antara machine noise pada bagian bawah dan sel darah merah pada bagian atas dari setiap distribusi volume trombosit. MPV dihitung dengan menggunakan rumus: MPV (fL)=Pct (%)x1000 Plt (x103/µL), dimana Plt adalah jumlah trombosit dan jumlah partikel diantara pemisah atas dan bawah, Pct merupakan platelet crit dan dihitung secara elektronik dari data histogram.43
2.3 SINDROMA METABOLIK 2.3.1 Definisi
Reaven mengidentifikasikan pertama kali tentang sindroma metabolik yang disebut juga dengan sindrom X, dimana yang termasuk kedalam sindrom tersebut adalah hiperinsulinemia, intoleransi glukosa, hipertensi, HDL yang menurun, peningkatan
trigliserida. Ada 3 komite yang dapat diambil sebagai kriteria sindrom metabolik, yakni World Health Organization (WHO), National Cholesterol Education Program - Third Adult Treatment Panel (NCEP ATP III), dan the International Diabetes Federation (IDF).1, 11
Tabel 2.1 Kriteria dari Sindroma Metabolik KOMPONEN
SINDROMA METABOLIK
Dikutip dari 8,12,44,45
WHO (1998) ATP III (2001) AACE (2003) IDF (2005) Obesitas Rasio perut–
pinggul L ≥ 0,90; W ≥ 0,85 dan/atau BMI ≥ 30 kg/m2
Lingkar Pinggang L ≥ 102 cm W
≥ 88 cm
IMT ≥ 25 kg/m2
Obesitas sentral (tergantung etnis)
L > 90 cm W >
80 cm (Asia) + 2 kriteria lainnya Hipertensi ≥ 140/90
mmHg
≥ 130/85 mmHg
≥ 130/85 mmHg
≥ 130/85 mmHg atau sedang masa pengobatan Dislipidemia TG > 150 mg/dL;
HDL-C
L < 35 mg/dL;
W < 39 mg/dL
TG ≥ 150 mg/dL, HDL-C L < 40 mg/dL;
W < 50 mg/dL
TG ≥ 150 mg/dL, HDL- C
L < 40 mg/dL;
W < 50 mg/dL
TG ≥ 150 mg/dL, HDL-C L < 40 mg/dL;
W < 50 mg/dL atau sedang dalam masa pengobatan Gangguan
Metabolisme Glukosa
DM tipe 2, TGT ≥ 110 mg/dL IGT, IFG tapi tidak
diabetes
≥ 100 mg/dL termasuk diabetes Lain – lain Mikroalbuminuria
Kriteria
Diagnosis DM tipe 2 atau TGT, dan 2 kriteria lainnya
Minimal 3
kriteria Minimal 3
kriteria Obesitas Sentral dan 2 kriteria
lainnya Keterangan
TG: Trigliserida; HDL-C: Kolesterol; DM: Diabetes Melitus : L: Laki – laki; W: Wanita, IMT: Indeks Masa Tubuh,
TGT: Tes Toleransi Glukosa;
2.3.2 Epidemiologi
Prevalensi sindroma metabolik sangat bervariasi berdasarkan definisi maupun populasi studi. Berdasarkan data dari third National Health and Nutrition Examination Survey tahun 1988–
1994 dengan menggunakan kriteria NCEP – ATP III didapatkan 16% pria berkulit hitam dan 37% wanita. Prevalensi meningkat dengan bertambahnya usia dan berat tubuh.
Prevalensi di negara Ghana didapatkan 102 (49,5%) pria dan 104 (50,5%) wanita yang masing – masing berusia antara 40- 60 tahun dengan kriteria IDF dan ATP III.
11,46,47
Prevalensi pada remaja cenderung lebih rendah daripada prevalensi dewasa yang biasanya dikaitkan dengan overweight dan obesitas. Di Amerika, terjadi peningkatan prevalensi sindroma metabolik sebesar 22% baik wanita maupun pria. Peningkatan lebih tinggi bila dihubungkan dengan overweight (20%) dan obesitas (60%). Analisa data dari 991 orang dewasa, dari tahun 1999-2000 dengan kriteria NHNES ditemukan terjadi peningkatan disemua gejala sekitar 6,4%.
48
Penelitian Soegondo (2004) didapatkan prevalensi sindroma metabolik di Indonesia adalah 13,13% penelitiannya yang lain, dilakukan di Depok (2001) didapati prevalensi sindroma metabolik sebesar 25,7% pada pria dan 25% pada wanita.
8,11,12
13
2.3.3 Patofisiologi Sindroma Metabolik
Patogenesis sindroma metabolik masih tidak jelas, tetapi kelainan dasarnya adalah resistensi insulin.48 Resistensi insulin didefinisikan sebagai suatu kondisi dijumpainya produksi insulin yang normal namun telah terjadi penurunan sensitivitas jaringan terhadap kerja insulin, sehingga terjadi peningkatan sekresi insulin sebagai bentuk kompensasi sel Beta. Resistensi insulin ini sering mendahului onset dari diabetes tipe 2 dan mempunyai kontribusi dalam perkembangan terjadinya keadaan hiperglikemi. Dan resistensi insulin dijumpai pada sebagian besar pasien dengan sindroma metabolik.6, 49
2.3.3.1Resistensi Insulin
Hipotesis yang paling diterima untuk menggambarkan patofisiologi sindroma metabolik adalah resistensi insulin dan obesitas sentral. Penumpukan sel lemak bebas (NEFA) akan meningkatkan asam lemak bebas dari hasil lipolisis, yang akan menurunkan sensitifitas terhadap insulin. Peningkatan NEFA ini di liver akan meningkatkan glukoneogenesis, meningkatkan produksi glukose dan menurunkan ekstraksi insulin sehingga terjadi hiperinsulinemia. Di otot akan menurunkan pemakaian glukosa dan di sel β pankreas akan menurunkan sekeresi insulin.49 Sel lemak juga mengeluarkan sitokin seperti angiotensin, TNF α, resistin dan
leptin yang berhubungan dengan penurunan resistensi terhadap insulin.50 TNF α menyebabkan resistensi dengan cara menghambat aktifitas tirosin kinase pada reseptor insulin dan menurunkan ekspresi glucose transporter-4 (GLUT-4) di sel lemak dan otot.
Sementara adiponektin yang dapat menurunkan resistensi terhadap insulin kadarnya menurun pada sindroma metabolik.50 Resistensi insulin dan hiperinsulinemia pada gilirannya akan menyebabkan perubahan metabolik, sehingga timbul hipertensi, dislipidemia, peningkatan respon inflamasi dan koagulasi, melalui mekanisme yang kompleks, diantaranya mekanisme disfungsi endotel dan oksidatof stres.51 Resistensi insulin semakin lama semakin berat dan sekresi insulin akhirnya menurun, sehingga terjadi hiperglikemia dan manifestasi DM type 2.46,50
2.3.3.2 Obesitas
Obesitas merupakan komponen utama terjadinya sindroma metabolik, namun mekanisme yang jelas belum diketahui degan pasti. Obesitas yang diikuti dengan meningkatnya metabolisme lemak akan menyebabkan produksi Reactive Oxygen Species (ROS) meningkat baik disirkulasi maupun sel adiposa.
Meningkatnya ROS didalam sel adiposa dapat menyebabkan keseimbangan reaksi reduksi oksidasi terganggu, sehingga enzim antioksidan menurun di dalam sirkulasi. Keadaan disebut dengan
stres oksidatif. Meningkatnya stres oksidatif menyebabkan disregulasi jaringan adiposa dan merupakan awal patofisiologi terjadinya sindroma metabolik, hipertensi dan aterosklerosis.
Obesitas umumnya diakibatkan oleh ketidakseimbangan antara asupan dan penggunaan energi, dimana asupan lebih besar daripada penggunaan energi. Obesitas disebabkan oleh banyak hal tetapi terutama oleh faktor genetik dan lingkungan.
53, 54
Tipe obesitas dapat dibedakan menjadi obesitas tubuh bagian atas (upper body obesity) dan obesitas tubuh bagian bawah (lower body obesity). Obesitas dapat dinilai dengan berbagai cara, Metode yang lazim digunakan saat ini antara lain pengukuran IMT (Index Massa Tubuh), lingkar pinggang, serta perbandingan lingkar pinggang dan panggul.
53, 54
Diantara kedua pemeriksaan ini, IDF dan NCEP ATP III lebih merekomendasikan untuk menggunakan pemeriksaan lingkar pinggang sebagai pemeriksaan obesitas sentral. 53, 54
Tabel 2.2 Klasifikasi IMT Negara/Grup Etnis
46, 55
Lingkar Pinggang (cm) pada Obesitas
Eropa Pria > 94, Wanita > 80 Asia Selatan Populasi Cina,
Melayu, dan Asia-India
Pria > 90, Wanita > 80 China Pria > 90, Wanita > 80 Jepang Pria > 85, Wanita > 90
Amerika Tengah Gunakan rekomendasi Asia Selatan hingga tersedia data spesifik
Sub Sahara Afrika Gunakan rekomendasi Eropa hingga tersedia data spesifik Timur Tengah Gunakan rekomendasi Eropa
hingga tersedia data spesifik
Tabel 2.3 Klasifikasi IMT untuk Asia Klasifikasi
55
IMT (kg/m2) Resiko
Underweight < 18.5 Rendah
Normal Range 18.5 – 24.99 Sedang
Overweight
• Pre Obese
≥ 25.00 25.99 – 29.99 Obese
• Obese Class I
• Obese Class II
• Obese Class III
≥ 30.00 30.00 – 34.99 35.00 – 39.99
≥ 40.00
Rendah Sedang Berat
2.3.3.3 Dislipidemia
Ciri daripada dislipidemia adalah peningkatan trigliserida (TG), penurunan HDL, peningkatan small dense LDL meskipun total LDL kadang normal. Dislipidemia diduga berhubungan dengan hiperinsulinemia. Pada resistensi insulin terjadi peningkatan lipolisis, sehingga terjadi peningkatan asam lemak bebas dalam
plasma selanjutnya akan meningkatkan uptake asam lemak bebas ke dalam liver.
Asam lemak bebas yang meningkat akan menyebabkan peningkatan trigliserida, sehingga VLDL yang terbentuk pada keadaan resistensi insulin akan sangat kaya dengan trigliserida.
Pada resistensi insulin akan terjadi hiperinsulinemia dimana aktifitas enzim hepatik lipase juga meningkat dan akan menghidrolisis trigliserida yang dikandung LDL sehingga menghasilkan LDL yang kecil dan padat. LDL tersebut sangat mudah teroksidasi dan lebih mudah menempel pada dinding pembuluh darah dan bersifat atherogenik.
54,57
Hal ini diperparah oleh adanya komponen apo-B yang membuat partikel LDL tertahan lebih lama di lapisan dalam dinding pembuluh darah lapisan intima yang menyebabkan terjadinya oxidative stress. Oxidative stress menyebabkan terjadinya disfungsi endotel. Disfungsi endotel ini menyebabkan terjadinya vasokonstriksi pada dinding pembuluh darah dan bila berlangsung lama dapat menyebabkan terjadinya atherosklerosis.
54,57-60
54,57-60
2.3.4 Trombosit Pada Sindrom Metabolik
Peningkatan respon trombosit terlihat pada penderita sindroma metabolik yang diakibatkan oleh beberapa mekanisme, seperti resistensi insulin, obesitas khususnya obesitas sentral, dislipidemia, maupun hipertensi.
Pada keadaan resistensi insulin (dependent) terjadi peningkatan pada konsesntrasi kalsium intraseluler yang mempercepat degranulasi trombosit dan agregasi trombosit, sedangkan yang tidak tergantung pada resistensi insulin terjadi gangguan terhadap NO dan PGI2 yang meningkatkan reaktivitas trombosit.
14,15
Obesitas juga berperan dalam disfungsi trombosit, terutama dalam adhesi dan aktifasi, akibat meningkatmya konsentrasi kalsium sitosolik. Abnormalitas profil lemak, khususnya trigliserida juga mempengaruhi reaktifitas trombosit melalui mekanisme yang berbeda termasuk merangsang terjadinya disfungsi endotel.
Disfungsi endotel akibat terjadinya penurunan produksi NO dan PGI2 dan memicu timbulnya keadaan prothrombotic melalui peningkatan produksi tissue factor (TF).
30,58,60
30,60
Genetik Lingkungan
Obesitas
Resistensi Insulin
Sindroma Metabolik
Disfungsi Endotel
Hiperaktivasi Trombosit
Thrombus
Atherosklerosis
PKV
Agregasi Trombosit
2.4 KERANGKA TEORI
