farmakoloji

TOKSİKOLOJİ ... 813

KARDİYOVASKÜLER SİSTEM FARMAKOLOJİSİ ... 848

SANTRAL SİNİR SİSTEMİ FARMAKOLOJİSİ ... 874

ANTİBİYOTİKLER ... 901

ENDOKRİN SİSTEM FARMAKOLOJİSİ ... 937

NARKOTİK OLMAYAN ANALJEZİKLER (NSAİD) ... 953

İÇİNDEKİLER

FARMAKOLOJİ

GENEL FARMAKOLOJİ VE TOKSİKOLOJİ

Farmakokinetik: Vücudun ilaç üzerindeki etkilerini inceler. Ýlaçlar vücutta sýrayla þu aþamalardan geçer:

Absorbsiyon, daðýlým, metabolizma, eliminasyon (ADME)

Farmakodinami: Ýlaçlarýn canlý organizmasý üzerindeki etkilerini ve etki mekanizmalarýný inceler.

İLAÇLARIN FARMASÖTÝK ÞEKÝLLERÝ

a) Katı

Ø Suppozituar: Rektal yoldan kullanýlan, oda sýcaklýðýnda katý, vücut sýcaklýðýnda ise sývýlaþabilen yardýmcý maddelerle hazýrlanmýþ ilaç þekilleridir (Örnek: Piroksan).

Ø Ovül: Ýntravajinal yoldan uygulanan oda sýcaklýðýnda katý, vücut sýcaklýðýnda ise sývýlaþabilen yardýmcý maddelerle hazýrlanmýþ ilaç þekilleridir (Örnek: Vajinal mantar infeksiyonlarýnda kullanýlan ilaçlar)

b) Sıvı

Ø Solüsyon: Ýki veya daha fazla madde karýþýmýndan oluþan (sývý içinde sývý veya sývý içinde katý), homojen sývý ilaç þekilleridir (örnek: enjeksiyonluk solüsyonlar- sodyum pentobarbital).

Ø Süspansiyon: Birbiri içinde çözünmeyen katý ve sývý fazlardan oluþan ilaç þekilleridir. Genellikle oral yoldan kullanýlýr (örnek: mide ülseri tedavisinde kullanýlan antasidler).

Ø Kolir: Göze uygulanmak üzere hazýrlanan sývý veya yarý katý ilaç þekilleridir. Ø Makroenema: Rektal yoldan uygulanmak üzere hazýrlanmýþ solüsyon veya

süspansiyon þeklindeki, hacmi 100 cc’nin üzerinde olan ilaçlardýr.

Ø Mikroenema: Rektal yoldan uygulanmak üzere hazýrlanmýþ solüsyon veya süspansiyon þeklindeki, hacmi 1-20 cc arasýnda olan ilaçlardýr.

Ø Losyon: Cilde sürmek yoluyla kullanýlan ilaçlardýr (örnek: akne tedavisinde kullanýlan ilaçlar).

ÝLAÇ UYGULAMA YOLLARI

Ýlaçlar baþlýca lokal ve sistemik olmak üzere iki yolla uygulanýr.

Lokal Uygulama Yolları

a) Perkütan (epidermal) uygulama: Skrotum vücutta geçirgenliði en fazla olan bölgedir. Geçirgeliðin iyi olduðu diðer bölgeler, mastoid bölge ve saçlý deridir.

b) Ýntrakutan (cilt içine) uygulama: c) Ýntratekal uygulama:

d) Ýntrakardiyak uygulama: Kalp durmasý durumlarýnda adrenalin bu yolla uygulanabilir.

e) Ýntraartiküler uygulama: Steroidler bu yolla uygulanabilir.

f) Konjonktiva üzerine uygulama: Göze uygulama amacýyla hazýrlanan preparatlara kolir adý verilir.

g) Ýntranazal uygulama: h) Ýntraperitoneal uygulama: ý) Ýntraplevral uygulama:

815 i) Ýntrauterin uygulama:

j) Ýntravajinal uygulama: Bu yolla uygulanan ilaçlara ovül adý verilir (örnek: mantar infeksiyonlarýnda kullanýlan ilaçlar)

k) Ýntrauretral uygulama: Bu yolla kullanýlan ilaçlara buji adý verilir. l) Gastrointestinal uygulama: Peptik ülser tedavisinde kullanýlan antasidler. m) Bukal uygulama:

Sistemik Uygulama Yolları

Sistemik uygulama þekilleri:

a) Enteral uygulama: Ýlaçlar sindirim kanalýna verilir. 3 tiptir: oral, rektal, sublingual

b) Parenteral uygulama: Ýlaçlarýn doðrudan kan damarlarý içine veya kana kolay karýþabileceði dokularýn içine enjeksiyonla uygulanmasýdýr.

c) Transdermal uygulama d) Ýnhalasyonla uygulama A) Enteral Uygulama:

A-1 Oral uygulama:

Ø Oral yoldan alýnan bir ilacýn esas emilim yeri, ince barsaklardýr. Biyoyararlaným: Uygulanan ilacýn absorbsiyon hýzý ve oranýdýr. Ýlacýn plazma konsantrasyon zaman grafiðinde eðri altýnda kalan alan (EAA), Ýlacýn maksimum konsantrasyona ulaþmasý için gerekli süre (Tmaks) ve Maksimum konsantrasyonu (Cmaks) biyoyararlanýmýn göstergeleridir.

Sadece i.v. yoldan verilen ilaçlarýn biyoyararlanýmýnýn %100 olduðu kabul edilir. Diðer uygulama yollarýnda biyoyararlaným %100’den azdýr.

A-2 Sublingual (dil altý) uygulama:

Lipofilik, kýsa sürede absorbe edilebilen, barsak veya karaciðerde önemli ölçüde ilk geçiþ etkisine maruz kalma riski olan ilaçlar bu yolla verilir.

Ýlacýn sistemik dolaþýma geçmesi için karaciðerden geçmesi gerekmez, etki çabuk baþlar.

A-3 Rektal uygulama:

Rektal uygulama ile uygulanan maddenin özelliðine göre lokal veya sistemik etki elde etmek mümkündür.

B) Parenteral Uygulama: B-1 Ýntravenöz (i.v.) uygulama:

Anaflaktik reaksiyonlar bu yoldan yapýlan ilaç uygulamalarýnda daha sýktýr. Biyoyararlaným %100’dür.

B-2 Ýntraarteriyel uygulama

B-3 Cilt altýna (subkutan) uygulama: B-4 Kas içine (intramuskuler) uygulama: B-5 Kemik iliði içine uygulama

B-6 Endotrakeal uygulama: C) Transdermal uygulama: D) Ýnhalasyonla uygulama:

FARMAKOKÝNETÝK (ADME)

ABSORBSÝYON

ÝLAÇLARIN ABSORBSÝYON HIZINI ETKÝLEYEN FAKTÖRLER: 1- Ýlaç molekülünün fiziksel ve kimyasal özellikleri:

- Molekül büyüklüðü fazla olan ilaçlarýn absorbsiyonu genellikle daha yavaþtýr.

- Lipit çözünürlüðü fazla olan ilaçlarýn absorbsiyonu daha hýzlýdýr. - Tuz þekli:

- Ýlaçlarýn iyonizasyonu:

Sadece non-iyonize ilaç molekülleri lipitlerde çözünebilme özelliði gösterir ve absorbe edilmeleri daha kolaydýr.

pKa: Ýlaç moleküllerinin %50’sinin iyonize durumda olduðu pH deðeridir (Fenobarbital: 7.4, levodopa: 2.3, metildopa: 10.6)

Zayýf asid ilaçlarýn iyonize olmayan kýsýmlarýnýn oraný, ortam pH’sýnýn azaldýðý ölçüde (ortam ne kadar asidikse) fazlalaþýr ve absorbsiyonu kolaylaþýr (örnek: asetilsalisilik asid: mideden absorbe edilir). Zayýf bazik ilaçlar (örnek: morfin, lokal anestezikler) içinse tersi geçerlidir.

2- Uygulanan ilacýn konsantrasyonu:

Ýlacýn uygulandýðý konsantrasyon ne kadar yüksekse, absorbsiyonu o kadar hýzlýdýr.

3- Ýlacýn farmasötik þekli:

Sývý farmasötik þekle sahip ilaçlar, katý ilaçlara göre daha hýzlý absorbe edilir

4- Absorbsiyon yüzeyinin geniþliði ve geçirgenliði:

Pulmoner alveol epiteli ve barsak mukozasý gibi geniþ yüzeylere sahip ve geçirgenliði fazla olan bölgelerden ilaçlar daha hýzlý absorbe edilir. 5- Absorbsiyon bölgesinden geçen kan akýmý:

Masaj veya lokal ýsý uygulamasý yoluyla kan akýmýnýn arttýrýlmasý, ilaçlarýn absorbsiyonunu hýzlandýrýrken, hipotansiyon, þok ve vazokonstriktör ilaçlar gibi nedenlerle kan akýmýnýn azalmasý ilaçlarýn absorbsiyonunu yavaþlatýr.

6- Kompleks oluþumu:

a) Biyoyararlaným sorunu olan bazý ilaçlar baþka ilaç veya moleküllerle kompleks haline getirilerek biyoyararlanýmlarý arttýrýlabilir. Örnek: Migren krizleri sýrasýnda kullanýlan kafergot, kafein ve ergotaminin bileþiminden meydana gelir. Bu þekilde ergotaminin biyoyararlanýmý arttýrýlmaya çalýþýlmaktadýr.

b) Bazý ilaçlar besin maddeleriyle çözünmeyen kompleksler oluþturarak absorbe edilmeden vücuttan uzaklaþtýrýlabilir (örnek: tetrasiklin-kalsiyum)

7- Mide boþalma süresi:

Ýnce barsaktan emilen ilaçlar için mide boþalma süresinin kýsalmasý absorbsiyonu arttýrýcý bir faktördür.

Mide boþalmasýný geciktiren ilaçlar: Antikolinerjik ilaçlar, gangliyon blokörleri, nikotin, opioidler, levodopa, beta agonistler.

817 8) Diare, malabsorbsiyon sendromlarý ve barsak ödemi gibi durumlar ilacýn

emilimini azaltýr. 9) Kiþisel farklýlýklar

10) Mide barsak mukozasýndan geçen kan akýmý: Þok ve konjestif kalp yetmezliði durumlarýnda aðýzdan alýnan ilaçlarýn absorbsiyonu azalýr. 11) Uygulama zamaný

1. derece kinetik: Ýlacýn emilim hýzý uygulama yerindeki konsantrasyonu ile doðru orantýlýdýr. Absorbsiyon hýzý: k_a x C1_{. (Ka= absorbsiyon hýz}

sabitesi) (C1= Plazma konsantrasyonu)

0. derece kinetik: Absorbsiyon hýzý sabittir ve konsantrasyondan baðýmsýzdýr.

Absorbsiyon hýzý: k_a x C0 _{= k} a

Aktif transport veya kolaylaþtýrýlmýþ diffüzyonun doyuma ulaþmasý durumu 0. derece kinetiðe uyar.

DAÐILIM

• Ýlaçlar fizikokimyasal özelliklerine göre üç farklý sývý kompartmanýnda daðýlýr:

1) Plazma

2) Ýnterstisyel sývý kompartmaný (hücrelerarasý sývý, BOS gibi) 3) Ýntraselüler kompartman

• Sadece plazmada daðýlan ilaçlar: Dekstran, heparin, evans mavisi (plazma hacminin deneysel olarak ölçülmesinde kullanýlýr).

• Organizmanýn tüm sývý kompartmanlarýnda kolayca geçebilen ve i.v. yoldan verildiðinde total vücut sývýsý hacminin ölçülmesinde kullanýlan ilaç: antipirin

Plazma proteinlerine baðlanma:

• Genellikle, asidik ilaçlar albümine, bazik ilaçlar ise a₁-asid glikoproteine baðlanýr.

• Albümine baðlanma non-selektiftir, geri dönüþlüdür, ilaçlar birbirleriyle yarýþýr.

• Proteine baðlanma oraný ilacýn konsantrasyonundan baðýmsýzdýr.

• Plazma proteinlerine yüksek oranda baðlanma ilaçlarýn glomerüler filtrasyon yoluyla atýlýmýný yavaþlatýr, tübüler sekresyonu ise artýrýr.

• Siroz, kronik böbrek yetmezliði gibi durumlarda hipoalbüminemi oluþmasý nedeniyle ilaçlarýn baðlanma oraný düþeceðinden dozu azaltmak gerekir. Üremide proteinlere baðlanma oraný düþer.

Yüksek oranda plazma proteinlerine baðlanan ilaçlar:

Bishidroksikumarin (%99.5), diazepam (%99), dijitoksin (%97), klordiazepoksid (%97), nifedipin (%96), midazolam (%95), valproik asid (%93), aspirin (%85).

Plazma proteinlerine hiç baðlanmayan ilaçlar:

Etil alkol, aminoglikozidler, gabapentin, lityum, vigabatrin. Sanal daðýlým hacmi (Vd- litre/kg): Vücuttaki ilaç miktarý (doz) Ýlacýn plazma konsantrasyonu

- Sanal daðýlým hacmi, verilen dozdaki ilacýn, plazmada bulunan miktara eþit

Sekestrasyon:

Ýlaçlarýn vücutta bazý yapýlara baðlanýp, buralarda depo edilmesidir. Ýlaçlarýn etkilerinin ortaya çýkmasýný geciktirebilir, terapötik etkilerinin veya yan etkilerinin uzamasýna yol açabilir. Bazý ilaçlar ve sekestre olduklarý organlar aþaðýda verilmiþtir:

Mepakrin : bazofilik hücre komponentleri, karaciðer, kas Tiopental : SSS, adipoz doku

Tetrasiklin : kemik, diþ Griseofulvin : týrnak, saç

Klorokin : Cilt, iris: Melanin pigmentine baðlanma özelliði vardýr. Antidepresanlar : Akciðer

Digoksin : Myokard

Redistrübisyon:

Ýnhalasyon yoluyla kullanýlan genel anestezikler ve tiyopental gibi lipofilik ilaçlar hastaya verildikten bir süre sonra santral sinir sisteminden uzaklaþarak, yað dokusunda toplanma eðilimi gösterir. Bu durum ilaçlarýn etki yerinden hýzla uzaklaþmasýna ve etkinin beklenenden daha kýsa sürede sona ermesine neden olur.

Testisin Sertoli hücreleri de ilaç moleküllerinin geçiþinin en zor olduðu bölgedir

Metabolizma (Biyotransformasyon)

a) Ýlaçlarýn büyük çoðunluðu metabolizma sonucu inaktive olur.

b) Bazý ilaçlar metabolizma sonucu etkin hale gelir; bunlara ön ilaç adý verilir. Örnek: Kortizon bir ön ilaçtýr; karaciðerde metabolize olarak aktif bir madde olan hidrokortizona dönüþür. a- ve b- karoten A vitamininin ön ilacýdýr. Metildopa, kartizon, amitriptilin.

c) Enzimatik reaksiyon sonucu oluþan metabolitler bazen ana maddeye benzer þekilde etkinlik gösterebilir. Bu metabolitlere “aktif metabolit” adý verilir. Bazý ilaçlar ve aktif metabolitleri: amitriptilin-nortriptilin, kodein-morfin, propranolol-4-hidroksipropranolol, aspirin-salisilik asid, meperidin-normeperidin, imipramin-desmetilimipramin, klorpromazin-7-hidroksiklorpromazin, diazepam-desmetildiazepam.

!

ÖN İLAÇLAR Kortizon Hidrokortizon Prednizon Prednizolon

Siklofosfamid Fosforamid mustard Kloralhidrat Trikloretanol Azatiopurin Merkaptopurin

Enalapril Enalaprilat (Dikkat! Aslýnda kaptopril ve lizinopril hariç ACE inhibitörleri (enalapril gibi) ön ilaçlardýr.

Zidovudin Zidovudin trifosfat Metildopa Alfa - metil nöradrenalin Vitamin D3 Kalsitriol

Sulindak Sulfid - Sulindak Primidon Fenobarbital Ulofibrat Klofibrik asid Hint yaðý Risinoleik asid

819 d) Ýlaçlarýn bir kýsmý ise deðiþmeden itrah edilir. Bazý ilaçlar (azot protoksid,

asetazolamid, furosemid, amilorid, aminokaproik asit, kromoglikat) vücutta deðiþmeden atýlýr.

Karaciðerde biyotransformasyondan sorumlu enzimlerin aktivitesi genetik faktörlere baðlý olarak kiþiden kiþiye farklýlýk gösterir (genetik polimorfizm). Örnek: N-asetiltransferaz. Bu durum ilacýn dozunun bireyselleþtirilmesini gerektirir.

Ýlaç metabolizmasýnda rol alan biyokimyasal reaksiyonlar:

- Faz 1(non-sentetik) reaksiyonlarý: Oksidasyon, indirgenme (redüksiyon), kopma (hidroliz): Aktivasyon veya inaktivasyon ile sonlanýr.

- Faz 2 (sentetik) reaksiyonu: Konjügasyon: Ýnaktivasyon ile sonuçlanýr.

FAZ 1

Oksidasyon:

∗ En sýk görülen reaksiyondur. Ýlaca bir 0₂ molekülü eklenir veya H çýkarýlýr. * Büyük bölümü karaciðer parankim hücrelerinde granülsüz endoplazmik

retikulumda bulunan mikrozomal enzimler (sitokrom P450 veya NADPH sitokrom P450 redüktaz) tarafýndan gerçekleþtirilir.

Örnek:

- Alifatik (barbitürat) veya aromatik halkalarýn hidroksillenmesi (fenitoin)

Mikrozomal olmayan oksidasyon: • Alkol ve aldehit dehidrogenaz: • Ksantin oksidaz: • Tirozin hidroksilaz: • Monoamin oksidaz: • Diaminoksidaz (histaminaz) Redüksiyon: Oksidasyondan daha az görülür. Örnek:

Ø Dekarboksilasyon: Histidin, L-dopa gibi prekürsörler karboksil grubunu kaybedip aminlere dönüþür.

Hidroliz:

Esterazlar: Asetilkolin ve diðer kolin esterlerini parçalayan iki tip kolinesteraz vardýr:

a) Asetilkolinesteraz: Santral sinir sistemindeki ve periferdeki sinapslarda, nöroefektör kavþakta ve alyuvarlarda bulunur. Asetilkoline affinitesi yüksektir.

b) Psödokolinesteraz (bütirilkolinesteraz): Plazma, cilt ve barsakta bulunur. Esas olarak bütirilkolin ve süksinilkolini parçalar.

FAZ 2

Konjügasyon: Ýlaç molekülüne veya metabolitine endojen bir substratýn (sülfat, glukronik asid gibi) baðlanmasýdýr. 6 þekilde meydana gelir: 1. Glüküronik asidle konjugasyon:

***En sýk görülen þekildir.

***Mikrozomal enzimler tarafýndan yapýlan tek konjügasyon tipidir. Örn: Kloramfenikol, salisilik asid, morfin, digoksin, digitoksin

2. Sülfat ile konjügasyon: Asetaminofen, metildopa.

3. N-, O-, S- metilasyon: Histamin N-metiltransferaz, katekol-o-metiltransferaz

4. N- asetilasyon: Hidralazin , izoniazid, sülfonamidler N-asetiltransferaz enzimi ile metabolize olur.

5. Glütatyon ile konjügasyon: Etakrinik asid (glütatyon-S transferaz tarafýndan indüklenir.): Glutatyonun yapýsýnda bulunan –SH grubu “nükleofilik” tir. Çeþitli maddelerin elektrofilik merkezlerine baðlanarak onlarý nötralize eder.

6. Glisin ve glutamin ile konjugasyon: Asetilsalisilik asid Mikrozomal enzim indüksiyonu yapan ilaçlar:

• Barbitüratlar (*Sekobarbital hariç) • Griseofulvin

• Aminoglutetimid • Glukokortikoidler • Fenitoin

• Etil alkol (kronik kullaným) • Varfarin

• Karbamazepin • INAH

• Rifampin • Spironolakton

* Fenitoin, fenobarbital ve glutetimid k.c. de D vitamininin inaktivasyonuna neden olarak hipokalsemi ve osteoporoza yol açabilir.

Mikrozomal enzim inhibisyonu yapan ilaçlar:

Ø Monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri Ø Kloramfenikol

Ø Simetidin: Doðrudan enzim inhibisyonunun yanýnda karaciðer kan akýmýný da azaltýr

Ø Beta blokörler: Karaciðer kan akýmýný azaltýr Ø Kinidin, allopürinol, izoniazid

Ø Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin (CYP3A4). Ø Etil alkol (akut kullaným)

Ø Nöroleptikler (CYP2D6 – kompetetif inhibitör, TAD’ýn plazma düzeyini artýrýyor)

Disülfiram: Alkol metabolizmasýnda rol alan aldehit dehidrogenazý inhibe eder ve vücutta toksik bir madde olan asetaldehit birikir. Alkol ile birlikte alýndýðýnda asetaldehid sendromuna neden olur. Hastalarda yüzde sýcaklýk hissi, kýzarýklýk, taþikardi, hiperventilasyon ve bulantý görülür. Etil alkol → Asetaldehid → Asetik asid→ CO₂ + H₂0 Alkol Aldehid dehidrogenaz dehidrogenaz

Disülfiram benzeri etki gösteren ilaçlar: Klorpropamid, metronidazol, sefalosporinler (moksalaktam, sefamandol, sefaperazon), prokarbazin, kloralhidrat.

Enzimatik olmayan biyotransformasyon: Bazý ilaçlar enzimatik olmayan yollarla

metabolize olur. Örnek:

- Penisilin G: Mide asidinde kýsmen parçalanýr.

821

ÝTRAH (ELÝMÝNASYON)

Ýlaçlarýn vücuttan atýlmasýnda en önemli rol böbreklerindir. Böbreklerden itrah baþlýca iki yolla meydana gelir: Glomerüler filtrasyon, tübüler sekresyon.

Glomerüler filtrasyon: (GF)

Pasif difüzyon yoluyla meydana gelir. Böbreklerden dakikada filtrasyona uðrayan sývý hacmi 130 mililitredir (190lt/24 saat) Ancak idrarla günde sadece 1.5 lt sývý atýlýyor çünkü filtratýn %99’u (büyük bölümü proksimal tübülden olmak üzere) geri emiliyor. Emilme oraný glukoz için %100’dür. Sadece albüminden küçük ilaç molekülleri glomerüler filtrasyona uðrar. Plazma proteinlerine yüksek oranda baðlanan ilaçlarýn GF hýzý düþüktür.

***Glomerüler filtrasyon hýzýný ölçmede kullanýlan maddeler (sadece glomerüllerden filtre olur, geri emilmez): Ýnülin ve kreatinin

***Klerensleri renal plazma akým hýzýna yakýn olan maddeler: p-aminohipürik asid (PAH), penisilin G

Tübüler sekresyon:

Aktif transport yoluyla meydana gelir. Proksimal tübülde meydana gelir. Glomerüler filtrasyona göre daha hýzlýdýr. Asidik ve bazik ilaçlar için iki farklý taþýyýcý vardýr.

Probenesid: Tübülde asidik taþýyýcýya baðlanýr.

- Penisilin ve sefalosporin gibi asidik ilaçlarýn itrahýný azaltarak plazma düzeylerini yükseltir.

- Ürik asid reabsorbsiyonunu inhibe eder. Hiperürisemili hastalarda kullanýlýr.

Renal Klerens: Ýlacýn böbreklerden itrahý yoluyla bir dakikada ilaçtan temizlendiði varsayýlan plazma hacmidir.

Klerens: Ke.Vd

Yarý ömür (t 1⁄2) (eliminasyon yarý ömrü=t 1/2 b): Vücuttaki ilaç miktarýnýn %50 oranýnda azalmasý için gerekli süre.

**Kinetik incelemelerde etkisi redüstribüsyon ile sonuçlanan ilaçlar için daðýlým yarý ömrü (t _1/2a) daha deðerlidir.

Eliminasyon hýz sabiti (k_e birimi: 1/saat): 0.693

t _1⁄2

Örnek: Ke deðeri 0.2 ise ilacýn bir saat içerisinde %20 si atýlýyor anlamýna gelir.

Tekrarlanan ilaç uygulamalarýnda ilacýn kararlý durum konsantrasyonunun (Css₎

%94’üne ulaþabilmesi için geçmesi gereken süre, ilacýn yarý ömrünün 4 katýdýr. Bu süre doz intervalinden baðýmsýzdýr, yarý ömre baðlýdýr.

** Sitokrom p-450 enzimleri Substratları Uyarıcıları CYP 1A2 Asetaminofen, antipirin, kafein,

klomipramin, tamoksifen, teofilin, varfarin

Sigara dumanı, kömürde pişirilmiş gıdalar

CYP2A6 Kumarin

-CYP2C9 Heksobarbital, fenitoin, ibuprofen,

tolbutamid Barbitüratlar, rifampin

CYP2C19 Diazepam, naproksen, propranolol,

omeprazol

-CYP2D6 Amitriptilin, klomipramin, klozapin, kodein, debrizokin, desipramin, enkainid, flekainid, fluoksetin, haloperidol,imipramin, metoprolol, paroksetin, timolol, selejilin

-CYP2E1 Asetaminofen, enfluran, halotan, etanol

-CYP3A4 Asetaminofen, alfentanil, amiodaron, astemizol, kokain, diltiazem, lidokain, mikonazol, midazolam, tamoksifen, terfenadin

Barbitüratlar,

glukokortikoidler, eritromisin, rifampin

Sitokrom p-450 enzimleri içerisinde, ilaç metabolizmasýnda en çok kullanýlaný CYP3A4'tür.

Böbrek dýþýnda ilaçlarýn itrahýnda rol alan diðer organ

ve vücut sývýlarý:

- Karaciðerden safraya itrah: - Akciðerlerden itrah

- Salya ile itrah: Ýyodür, bromür ve lityum bu yolla atýlan ilaçlardýr. Antipirin gibi ilaçlarýn kan konsantrasyonlarý, salyadaki miktarlarý ölçülerek saptanabilir. Pasif difüzyon yoluyla meydana gelir.

- Süt içinde itrah: Emziren kadýnlarda kontrendike olan ilaçlar ve bebekte oluþturduðu yan etkileri:

Antineoplastikler : Kemik iliði depresyonu Kloramfenikol : Kemik iliði depresyonu Ýndometazin : Konvülziyon

Lityum : Hipotermi

Tetrasiklin : Diþlerde renk deðiþiklikleri Ýyodür, Amiodaron : Tiroid bozukluðu

Östrojenler : Erkek bebeklerde jinekomasti Ergotamin : Ergotizm tablosu

Vitamin A ve D : Hipervitaminoz

Antikoagülan ilaçlar, kalp glikozidleri ve rezerpin dýþýndaki antihipertansif ilaçlar süte bebekleri etkileyecek düzeyde geçmezler.

823

ÝLAÇLARIN ETKÝSÝNÝ DEÐÝÞTÝREN FAKTÖRLER

Vücut aðýrlýðý ve daðýlým hacmi

Yaþ

a) Yeni doðanlar ve bebekler: Sývý kompartmanlarýnýn oraný fazla, yað dokusu daha düþüktür. Plazma proteinleri azdýr. Renal eliminasyon yetersizdir. Kan-beyin bariyeri tam oluþmamýþtýr. Mide asid salgýsý nötraldir. Kalp debisi ve kan akým hýzý dolayýsýyla ilacýn daðýlým hýzý daha fazladýr. Metabolizmada rol alan enzimler yetersizdir. Kloramfenikol, eriþkin dozlarýnda verilirse, solunum ve dolaþým depresyonu, hipotermi ve ciltte gri renk ile kendini gösteren “gri sendrom” durumunu meydana getirir.

b) Yaþlýlar: Mide asiditesi azalýr, villuslar atrofiye uðrar, vücut sývýsý azalýr, yað kitlesi artar, karaciðer kan akýmý azalýr, enzim aktivitesi düþer, böbrek kan akýmý, glomerüler filtrasyon hýzý ve tübüler sekresyon azalýr. Yaþlýlarda barbitüratlar, anksiyolitikler, morfin, nöroleptikler, oral antidiabetikler, antidepresanlar ve diüretiklere duyarlýlýk artmýþtýr.

Hedef hücrelerde insülin ve beta adrenerjik agonistlerin reseptörleri (cAMP’ye baðýmlý protein kinaz aktivitesi azalýr, desensitizasyon geliþir, katekolamin düzeyi yükselir) azalýr.

Genetik faktörler

*** Atipik psödokolinesteraz: Bu enzimi taþýyan kiþilerde süksinilkolin uzun süreli apneye neden olur.

*** N-asetiltransferaz: Ýzoniazid, hidralazin, sulfonamidler, prokainamid (HIPS) gibi ilaçlarýn metabolizmasýnda rol alýr. Bazý kiþilerde bu enzimin aktivitesi yavaþtýr. Bu gruptaki kiþiler “yavaþ asetilleyiciler” olarak adlandýrýlýr.

*** Eritrositlerde glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliði: Sýtma ilaçlarý (kinidin, mepakrin, primakin), sülfonamidler, nitrofurantoin, dimerkaprol, INAH, kloramfenikol, probenesid, aminopirin, dipiron, fluorokinolon kullananlarda hemolitik anemi görülür.

*** Hepatik porfiria: Sulfonamidler, barbitüratlar, alkol, klorokin, griseofulvin, fenitoin, klordiazepoksid, rifampin, kontraseptifler.

*** Akatalazia: Dokuda ve eritrositlerde bulunan katalaz enziminin azalmasýdýr. Yaraya oksijenli su uygulandýðýnda köpürme olmaz.

Eliminasyon organlarýnda bozukluk Hipoalbüminemi

Özellikle proteinlere yüksek oranda baðlanan ilaçlarýn serbest konsantrasyonlarý artar ve toksik etkiler ortaya çýkar (örn: kumarin).

Ýlacýn veriliþ yolu ve dozu

Ýlaçlarýn oral dozlarý parenteral uygulamaya oranla daha yüksektir. Gebelik

Tolerans

Ýlaçlarýn uzun süreli kullanýmýnda etkilerinin giderek azalmasýdýr. *Ayný etkiyi sürdürebilmek için dozun arttýrýlmasý gerekir. Ýlacýn tedavi için gerekli etkilerinin yanýsýra, istenmeyen etkilerine karþý da tolerans geliþebilir.

Çapraz tolerans

Etki mekanizmasý ayný olan ilaçlardan birinin etkisine tolerans geliþtiðinde çoðunlukla diðerlerine de geliþir. Örnek: Alkoliklerde uyku ilaçlarýna karþý görülen tolerans.

Biyokimyasal tolerans

Barbitüratlar, alkol ve karbamazepin kendilerini inaktive eden enzimleri indükleyerek, kendi metabolizmalarýný hýzlandýrýr. Bu ilaçlar devamlý uygulandýklarýnda vücutta etkilerine karþý tolerans geliþir.

Taþiflaksi

Çabuk geliþen tolerans durumudur. Genellikle ilacýn etkisi birkaç dozdan sonra azalýr. Toleranstan önemli bir farký ilacýn dozu arttýrýlsa da etkisinin deðiþmemesidir.

Efedrin, tiramin, amfetamin, ADH, nikotin, vazopressin ve 5-HT3 reseptör

agonistleri taþiflaksi geliþebilen ilaçlardýr.

Desensitizasyon

Hedef hücrelerin yanýt verebilirliðinin azalmasýdýr. Genellikle reseptör sayýsýnda azalma (down regülasyon) görülmez.

Desensitizasyon geliþme mekanizmalarý: Ø Reseptörlerin agoniste olan afinitesinin azalmasý ØReseptör-G proteini kenetinin bozulmasý

Ø Ýkinci haberci mekanizmalarýndaki deðiþiklikler

Ø Sekestrasyon: Reseptörlerin biraraya gelerek birleþmesi sonucu uyarýlabilirliklerinin azalmasý

Örn: Nikotinik kolinerjik reseptörler, beta adrenerjik reseptörler, opioid reseptörler.

ÝLAÇ-RESEPTÖR ÝLÝÞKÝSÝ

Reseptör: Ýlaçlarý veya endojen maddeleri yüksek afinite göstererek ve seçici bir þekilde baðlayan ve etkinin oluþmasýna aracýlýk eden protein yapýsýndaki baðlanma noktalarýdýr. Enzimler (metotreksat - dihidrofolat redüktaz), iyon kanallarý (Na+

kanallarý- lokal anestezikler) veya taþýyýcý moleküller de çeþitli ilaçlar için reseptör görevi yapabilir.

Akseptör: Ýlaç moleküllerini baðlayan ve ilaçla baðlandýðýnda bir etki oluþturmayan moleküllerdir. (Albümin)

Agonist: Reseptörlere baðlanarak aktive eden maddelerdir.

Antagonist: Reseptörlere baðlandýðýnda etki oluþturmayan ancak agonistin baðlanmasýný ve yanýt oluþmasýný önleyen maddelerdir.

Parsiyel Agonist: Agonistlere benzer biçimde tek baþlarýna yanýt oluþturabilen ancak agonistle beraber verildiðinde oluþan yanýtý baskýlayan maddelerdir. Disosiasyon sabitesi (K_D): Reseptörlerin %50’sini iþgal eden agonist konsantrasyonudur. **Agonistin reseptöre olan afinitesini gösterir. K_D deðeri 10-9 _{M olan}

bir agonistin afinitesi 10-6 _{M olan bir agoniste göre daha fazladýr. K}

D Eðer dokuda

825

RESEPTÖR TÜRLERİ:

a) Lipid Çözünürlüðü Ýyi Olan Maddeler Ýçin Hücre Ýçi

Reseptörler:

Kortikosteroidler, mineralokortikoidler, seks streroidleri, D vitamini ve tiroid hormonu: Gen yakýnýndaki spesifik DNA dizinlerine baðlanarak çekirdekteki genlerin transkripsiyonunu aktive eder.

b) Ligandla Regüle Olan Tirozin Kinaz Gibi

Transmem-branal Enzimler:

Ýnsülin, epidermal büyüme faktörü (EGF), trombosit-kaynaklý büyüme faktörü (PDGF), atrial natriüretik faktör (ANF), transforming growth faktör-b: Bunlarýn reseptörleri tirozin kinaz, serin kinaz veya guanilat siklaz gibi sitoplazmik bir enzim ile kenetlidir.

c) Sitokin Reseptörleri

Büyüme hormonu, eritropoietin ve çeþitli interferonlar

d) Ligandla Kenetli Reseptörler:

Asetilkolin, GABA, glisin, apartat, glutamat: Reseptörlerin uyarýlmasý ilgili iyon kanallarýný açar.

e) G proteinleri ve 2. haberciler:

KONSANTRASYON-ETKÝ ÝLÝÞKÝSÝ

Maksimum etki (E maks): Agonistin oluþturduðu maksimum etki EC₅₀: Maksimum yanýtýn %50’sini oluþturan agonist konsantrasyonu

Efikasite = Etkinlik. E maks efikasitenin göstergesidir. Oluþturduðu maksimum etki daha düþük olan ilacýn efikasitesi de daha düþüktür. Örnek: Aspirin ve morfin analjezik etkiye sahip ilaçlardýr, ancak efikasiteleri çok farklýdýr.

Potens: Agonistin etki oluþturma gücüdür. EC₅₀ ve konsantrasyon-yanýt eðrisinin eðimi potensin göstergesidir. Ayný etkiyi daha küçük miktarýyla oluþturan yani EC50 deðeri

daha düþük olan ilaç daha potenttir. Klinikte ayný etkiye sahip ilaçlardan efikasidesi yüksek olan tercih edilir.

ÝLAÇ - ÝLAÇ ETKÝLEÞMELERÝ

1- Farmasötik etkileþmeler

Ýlaçlar vücuda girmeden önce meydana gelir. Bazý ilaçlar birbiriyle geçimsizdir ve ayný sývý içerisinde hastaya uygulanamaz:

Tiyopental - süksinilkolin Hidrokortizon - kloramfenikol

Vücut dýþýnda gerçekleþen etkileþmelerin özel bir þekli ilacýn, enjektör ya da serum setinin plastik borusu ile etkileþmesidir. Ýnsülin plastik borunun çeperine yapýþýr ve ilacýn bir kýsmý dolaþýma giremez. Bu olay sorpsiyon olarak adlandýrýlýr.

RESEPTÖR-G PROTEİNİ ETKİLEŞMESİ

G Proteini Reseptörler 2. haberci mekanizma

Gs β-adrenerjik aminler, glukagon,

histamin, serotonin ve diğer birçok hormon

Adenilat siklaz ↑ →cAMP ↑

Gi₁, Gi₂, Gi₃ α₂-adrenerjik aminler, muskarinik,

opioidler, serotonin ve diğer birçok madde

Adenilat siklaz ↓ →cAMP ↓

G_olf Olfaktor epitel Adenilat siklaz ↑ →cAMP ↑

Go Beyindeki nörotransmitterler Belli değil

Gq Muskarinik, bombesin, serotonin

(5-HT_1C)

Fosfolipaz C ↑ → IP3, diaçilgliserol, sitoplazmik Ca+2

G_t1, G_t2 Fotonlar (retinal rod ve kon hücreleri) ↑ cGMP fosfodiesteraz → cGMP ↓

2- Farmakokinetik etkileþmeler

- Antikolinerjik ilaçlar (propantelin), GÝS kanalý motilitesini azaltýp parasetamolün emilimini azaltýr.

- Tetrasiklinler, süt ve süt ürünlerindeki kalsiyum ile baðlanýr, emilimi azalýr. - Mikrozomal enzimleri indükleyen ilaçlar (Barbitüratlar), Varfarin, fenitoin,

digitoksinin metabolizmasýný hýzlandýrarak etkinliðini azaltýr.

- Mikrozomal enzimleri inhibe eden ilaçlar (simetidin), Varfarinin metabolizmasýný yavaþlatýr ve toksisiteye neden olur.

- Oral kontraseptifler su-tuz tutulumunu artýrma ve daðýlým hacmini artýrma yoluyla fenitoinin etkinliðini azaltýr.

- Asetazolamid, Ýdrarý alkalileþtirerek salisilatlarýn atýlýmýný hýzlandýrýr.

- Kinidin, Digoksinin atýlýmýný azaltarak ve çizgili kasa baðlanmasýný önleyerek plazma düzeyini arttýrýr.

3- Farmakodinamik etkileþmeler

I. Ayný yöndeki etkileþmeler (Sinerjizma)

a) Additif etkileþme (sumasyon): Etki mekanizmasý ayný olan iki ilaç eþit etkin dozlarda birlikte kullanýldýðýnda elde edilen etki, her birinin tek baþýna iki kat dozda kullanýldýðýnda oluþan etkiye eþdeðerdir (a+b=2a veya 2b). Örnek: a) 0.5 gr parasetamol + 0.5 gr aspirin = 1gr aspirin. b) Barbitüratlar + sedatif hipnotikler.

Ancak ilaçlarýn doz yanýt eðrileri hiperbolik olduðundan genellikle oluþan toplam etki ilaçlarýn bireysel etkilerinin toplamýndan daha azdýr. b) Potansiyalizasyon: Oluþan kombine etkinin miktarý ilaçlarýn bireysel

etkilerinin toplamýndan fazladýr. Örnek: a) Efedrin+ Monoaminoksidaz (MAO) inhibitörleri

Barbitürat+alkol

Asetilkolin+kolinesteraz inhibitörleri Kokain+ katekolaminler

827

II. Zýt yöndeki etkileþmeler (Antagonizma)

a) Kimyasal antagonizma

Ýlaçlar birbiriyle kimyasal olarak baðlanýr ve yeni bir bileþik oluþturur. En iyi örneði zehirlenmelerde kullanýlan antidotlardýr. Örnek: Dimerkaprol (BAL), Arsenik ve civa zehirlenmesi, heparin-protamin sülfat, digoksin - digoksin spesifik antikor digoksine spesifik antikor.

b) Fizyolojik antagonizma

Her iki ilaç da agonisttir ancak etkileri zýt yöndedir. Örnekler: Pilokarpin - myozis, efedrin - midriazis

Barbitüratlar ve opioidler - solunum depresyonu, kafein, analpetik (solunumu uyarýcý) etki

Aspirin ve indometazin - beta blokörler ve furosemidin antihipertansif etkinliðini azaltýr.

c) Farmakolojik antagonizma

Antagonistin ilgili reseptöre baðlanarak agonistin etki oluþturmasýný önlemesidir. Ýki tiptir:

Kompetetif antagonizma:

Ø Agonist ve antagonist reseptöre geri dönüþümlü olarak baðlanýr ve reseptöre baðlanmak için birbiriyle yarýþýr.

Ø Agonist konsantrasyonunu artýrarak ayný yanýtý elde etmek mümkündür.

Ø Antagonist varlýðýnda eðri saða ve paralel olarak kayar. Ø Maksimum yanýt deðiþmez.

Ø Antagonist konsantrasyonu ile doz oraný arasýnda lineer bir iliþki, vardýr ve bu çizginin eðimi antagonistin reseptöre olan afinitesini gösterir.

Örnek: Asetilkolin-atropin, morfin-nalokson

pA₂: Antagonistli ortamda ayný etkinin oluþabilmesi için agonist miktarýnýn iki katýna çýkmasýný gerektiren antagonist konsantrasyonunun negatif logaritmasýdýr. Antagonistin reseptöre olan afinitesini gösterir. Örnek: Gerekli antagonist konsantrasyonu 10-9 _{M ise, pA}

2 deðeri

9’dur.

pA2 deðeri yükseldikçe antagonistin reseptöre afinitesi de artar.

pD₂ deðeri ise agonistin reseptöre olan affinitesini gösterir.

YENÝ ÝLAÇ GELÝÞTÝRÝLMESÝ

Faz 1: Kýsýtlý sayýda gönüllü saðlýklý kiþilerde ilacýn güvenli doz aralýðý saptanarak farmakokinetik özellikleri ve plazma konsantrasyonu ile etkisi arasýndaki iliþki araþtýrýlýr.

Faz 2: Kýsýtlý sayýda hastada gerçekleþtirilir. Ýlacýn uygun dozu, doz aralýðý ve yan etki profili tespit edilir.

Faz 3: Çok sayýda hastada ilacýn plasebo ve tedavide kullanýlan diðer ilaçlarla karþýlaþtýrýlmasý yapýlýr. Genellikle çok merkezli yürütülen çalýþmalar birkaç yýl sürer.

Faz 4: Ýlaç ruhsatlandýrýldýktan sonra farklý endikasyon, yaþ grubu, veriliþ yolu veya dozda ilaç uygulanýr.

OTONOM SÝNÝR SÝSTEMÝ

OTONOM SİNİR SİSTEMİ

Periferik efferent sinir sisteminin bir parçasýdýr.

Çizgili kas damar yataðý dahil tüm damar yataklarýný, kalbi, düz kaslarý ve ekzokrin salgý bezlerini innerve eder. Otonom sinir sistemi tarafýndan innerve edilen sistemlerin ortak özelliði istem dýþý çalýþmalarýdýr.

ANATOMÝ

Periferik kýsým: Medulla spinalisten çýkan 1. sýra (preganglionik) nöronlar periferdeki ganglionlarda sinaps yaptýktan sonra, gangliondan çýkan 2. sýra (postganglionik) nöronlar hedef organdaki efektör hücrelerle nöroefektör kavþaðý oluþturur. Periferik kýsým 3 bölüme ayrýlmaktadýr: sempatik sinir sistemi, parasempatik sinir sistemi

ve non-adrenerjik non-kolinerjik sistem

Adrenerjik ve kolinerjik olmayan sistem mediatörleri: dopamin, ATP, Vazoaktif intestinal peptid (VIP), substans P, nöropeptid Y, nitrik oksid.

Nörotransmitterler: Sinirsel uyarýnýn iletiminden sorumlu kimyasal mediatörlerdir. • Sempatik ve parasempatik sinir sistemine ait ganglionlarda iletimden sorumlu

mediatör asetilkolindir.

• Nöroeffektör kavþakta ise parasempatik sinirlerde asetilkolin, sempatik sinirlerde ise noradrenalindir.

-Ekrin ter bezleri ve çizgili kas damarlarýný innerve eden sempatik nöronlarda iletimden sorumlu mediatör asetilkolindir. - Renal damar yataðýnda sempatik sinirlerde postganglionik transmitter dopamindir.

Ko-transmiter: Adrenerjik sinir uçlarýndan noradrenalin ve kolinerjik sinir uçlarýndan asetilkolin ile birlikte salgýlanan ve bu mediatörlerin sinapslarda ve kavþaklardaki etkilerini modifiye eden maddelerdir. Örnek: Vazoakif intestinal peptid (VÝP) asetilkolinin, ATP, somatostatin ve nöropeptid Y noradrenalinin ko-transmiteridir. Nörotransmitterlerden farklý olarak sadece hiperaktivasyon durumlarýnda salýverilir.

Ko-transmiterler sinir uçlarýnda tek baþlarýna etkili deðildir (nöropeptid Y hariç). Nöropeptid Y: Vazokonstriktör. NA ile birlikte salýverilir ve presinaptik reseptörler aracýlýðýyla NA salýverilmesini inhibe eder.

SEMPATİK PARASEMPATİK ADRENAL MEDULLA

_ACh Ganglion _ACh

(Nikotinik reseptör)

NA ACh ACh (Nikotinik reseptör) R R R

829

RESEPTÖRLER

A- Kolinerjik reseptörler:

A.1. Muskarinik reseptörler: Ortak özellikleri G proteini ile kenetli olma-larýdýr.

A.1.1. M

₁

reseptörler:

- Beyinde öðrenme ve hafýza ile ilgili kolinerjik yolaklarda, periferde ekzokrin bez hücrelerinde ve mide-barsak kanalýnda pariyetal hücrelerde bulunan postsinaptik yerleþimli reseptörlerdir.

- Bu reseptörlerin uyarýlmasý IP₃ ve DAG sentezini uyarýr ve hücre içi Ca+2

artar.

A.1. 2. M

₂

reseptörler:

- Kalpte bulunan muskarinik reseptörler bu tiptedir. Bu organda postsinaptik olarak yerleþmiþlerdir.

- Sempatik ve parasempatik sinir uçlarýndaki nöroefektör kavþakta ve otonomik ganglionlarda adrenalin veya asetilkolinin salýverilmesini inhibe eden presinaptik yerleþimli reseptörlerin (otoreseptör) çoðu bu tiptedir.

- Bu reseptörlerin uyarýlmasý, K+ _{kanallarýnýn açýlmasý ve adenilat siklazýn}

inhibisyonuna neden olur.

A. 1. 3. M

₃

reseptörler:

- Ekzokrin salgý bezlerinde salgýyý arttýrýr, GÝS, trakea, bronþ ve mesanede düz kas kasýlmasýna neden olurlar.

- Damar endotelinde nitrik oksid (NO) sentezinden sorumlu reseptörler de bu tiptedir. Hücreiçi kalsiyum yükselir ve kalsiyum kalmodulin baðýmlý NOS aktive olur ve NO sentezi artar.

- Bu reseptörlerin uyarýlmasý IP₃ ve DAG sentezini uyarýr ve hücre içi Ca+2

artar.

A.1.4. M

₄

reseptörler:

- Otonomik ganglionlarda ve ön beyinde bulunur.

Bu reseptörlerin uyarýlmasý adenilat siklaz ve voltaj baðýmlý kalsiyum kanallarýnýn inhibisyonuna neden olur.

A.1.5. M

₅

reseptörler:

- Beyinde substantia nigra ve hipokampusta yerleþmiþtir.

A.2. Nikotinik reseptörler:

- Muskarinik ve adrenerjik reseptörlerden farklý olarak Na+ _kanallarýna

kenetli olarak çalýþýr. Reseptörlerin uyarýlmasý sodyum kanallarýnýn açýlmasýna ve depolarizasyona neden olur.

A.2. 1. Çizgili kas tipi reseptörler (N

_M

):

Nöromuskuler kavþakta bulunur, uyarýlmalarý çizgili kaslarda kasýlmaya neden olur.

- Kompetetif (depolarizasyonsuz) blokörler: d-tübokürarin, panküronyum, alfa-bungarotoksin (yýlan zehiri)

A. 2. 2. Nöron tipi reseptörler (N

_N

):

Otonomik ganglionlarda, santral sinir sisteminde (SSS), adrenal medullada, sinus caroticus ve arcus aortada bulunur.

- Agonist: nikotin, lobelin, dimetilfenilpiperazinyum (DMFP)

- Kompetetif blokörler: Trimetafan, tetraetilamonyum, hekzametonyum, kappa-bungarotoksin (yýlan zehiri)

- Depolarizasyonlu blokaj yapan: nikotin, lobelin.

B- Adrenerjik reseptörler:

B.1. Alfa-adrenerjik reseptörler:

Katekolaminlerin etki gücü: adrenalin>noradrenalin>izoproterenol. α1-adrenerjik reseptörler (Alfa1A, Alfa1B, Alfa1D):

- Postsinaptik yerleþimlidir.

- Agonistleri: Fenilefrin, metoksamin, meteraminol - Antagonistleri: Prazosin, doksazosin, terazosin.

Bu reseptörlerin uyarýlmasý IP₃ ve DAG sentezini uyarýr ve hücre içi Ca+2 _artar.

Alfa₁ aracýlý etkiler: - Düz kas kasýlmasý

- Pupil dilatör kasýnda kasýlma (Midriyazis) - Piloerektör kaslarda kasýlma

- Prostatta kasýlma

- Kalbin kasýlma gücünde artýþ - Dalak kapsülünde gerilme

Alfa₂-adrenerjik reseptörler (Alfa_2A, Alfa_2B, Alfa_2C):

- Presinaptik yerleþimli olanlar adrenerjik ve kolinerjik sinir uçlarýndan mediatör salýverilmesini inhibe eder (presinaptik otoreseptör)

- Postsinaptik reseptörler ise:

A) Kan damarlarýnda vazokonstriksiyondan sorumludur, alfa₁ reseptörlerden farklý olarak bu reseptörlerin uyarýlmasý daha yavaþ, uzun süreli ve kalsiyum kanal blokörleri tarafýndan önlenebilen bir kasýlma oluþturur.

B) Trombosit agregasyonunu uyarýr. C) Santral sinir sisteminde bulunur.

D) Yað hücrelerinde bulunan reseptörlerin uyarýlmasý lipolizin inhibisyonuna neden olur.

Bu reseptörlerin uyarýlmasý, adenilat siklazýn inhibisyonuna neden olur cAMP¯.

- Alfa₂ -adrenerjik agonistleri: Klonidin, Alfa-metildopa, guanabenz, guanfazin. oksimetazolin

- Alfa₂ -adrenerjik antagonistleri: Rovolsin, yohimbin, prazosin • Selektif olmayan Alfa-adrenerjik reseptör antagonistleri:

Fenoksibenzamin, fentolamin, tolazolin, dihidroergokriptin.

B.2. Beta adrenerjik reseptörler:

β

₁

reseptörler:

- Etkileri: Kalpte (+) inotrop ve (+) kronotrop etki, yað dokusunda lipolizin artmasý

- Agonistleri: Ýzopreterenol, dobutamin, ksamoterol, denopamin /

831

β2 reseptörler:

- Etkileri: Damar düz kasýnda, trakea ve bronþta gevþemeye, karaciðer ve kasta glikojen yýkýmýna neden olur.

- Agonistleri: Prokaterol (en selektif), terbutalin / Antagonistleri: Butoksamin

β3 reseptörler: Lipolizi arttýrýr, bazal metabolizmanýn hýzlanmasýna neden olur.

β4 reseptörler: Kalpte stimülasyona neden olur.

Tüm beta adrenerjik reseptörlerin uyarýlmasý adenilat siklazý uyararak cAMP düzeyinin artmasýna neden olur.

Katekolaminlerin etki gücü: b1 ve b2 adrenerjik reseptörler için: ISP>A>NA

b₃ adrenerjik reseptörler için: NA=ISP>A - Vücuttaki organlarýn çoðu sempatik ve parasempatik innervasyona

sahiptir (dual innervasyon) ve iki sistem birbirlerinin etkisini dengeler. Örneðin: parasempatikler kalp hýzýný düþürürken, sempatikler artýrýr. - Organlar genellikle bu iki sistemden birinin kontrolü altýndadýr. Örneðin

kalp hýzýný belirlemede vagus daha baskýndýr.

- Sadece sempatik innervasyona sahip organlar: Damarlar, uterus (damarlar tek innervasyonlu, düz kasta innervasyon yok) dalak kapsülü, kalp ventrikülü, piloerektör kaslar. Bazý deney hayvanlarýndaki membrana niktitans

- Sadece parasempatik innervasyona sahip olan organ: Gözde silier kas, parotis bezi

NON-ADRENERJÝK NON-KOLÝNERJÝK SÝSTEM

Dopamin

- Sadece i.v. infüzyon yoluyla kullanýlýr.

- Düþük hýzda infüze edilirse, sadece dopaminerjik reseptörleri uyarýr ve bu reseptörler üzerinden vazodilatasyona neden olur, böbrek kan akýmýný ve GFR’yi artýrýr, diüretik ve natriüretik etkisi vardýr.

- Ýnfüzyon hýzý artýrýlýrsa, kalpteki Beta1 reseptörleri aktive eder ve (+) inotrop

etki gösterir, kalp atým sayýsýný fazla artýrmaz. Beta2 reseptörler üzerine etkisi yoktur bronkodilatasyon yapmaz. Alfa- adrenerjik reseptörleri uyararak vazokonstriksiyona neden olur ve kan basýncýný yükseltir.

C-DOPAMİNERJİK RESEPTÖRLER

D₁ (DA₁), D₅ Beyin, renal damar yatağı düz kası

(dilatasyon)

Adenilat siklaz ve cAMP artar

D₂ (DA₂) Beyin, düz kas, presinaptik sinir uçları

(noradrenalin salıverilmesinde azalma)

Adenilat siklaz ve cAMP azalır, potasyuma geçirgenlikte artma.

D₃ Beyin Adenilat siklaz ve cAMP azalır

D₄ Beyin, kardiyovasküler sistem Adenilat siklaz ve cAMP azalır

- Þokta ve dijital tedavisine cevap vermeyen akut konjestif kalp yetmezliðinin tedavisinde tercih edilir.

- Yýkým sonucu homovanilik aside (HVA) dönüþür.

- Yan etkileri: Taþikardi, uzun süren infüzyonlarýnda gangren, baþ aðrýsý, anjina nöbeti.

Agonistleri:

Dopamin, fenoldopam.

DOBUTAMIN

β₁ ve Alfa₁ adrenerjik reseptör agonistidir. i.v. olarak kullanýlýr. Akut ve kronik konjestif kalp yetmezliðinde kullanýlýr. Kardiyojenik ve septik þokta da yararlýdýr.

FENOLDOPAM

D₁ reseptörlerinin agonistidir. Aðýr hipertansiyon olgularýnda kullanýlýr. B) Katekolamin olmayanlar: Katekolaminlerden farklý olarak aðýz yoluyla kullanýlabilir.

B.1.

α

_1-

mimetikler

a) Hipotansif hastalarda kullanýlanlar:

Direkt ve indirekt etkili olanlar: Efedrin, meteraminol Direkt etkililer: Fenilefrin, metoksamin.

Efedrin

- Direkt etkisi de olmasýna karþýn esas etkisi indirekttir; adrenerjik sinir uçlarýndaki NA depolarýnýn boþalmasýna neden olur. Kalp debisini artýrarak ve periferik vazokonstriksiyon yoluyla kan basýncýný yükseltir, bronkodilatör etkisi vardýr.

- SSS’ni uyarýcý etkisi nedeniyle uyku bozukluðuna neden olur, fiziksel performansý artýrýr, keyif vericidir. Katekolaminlerden farklý olarak oral

yolla da kullanýlabilir. Taþiflaksi geliþebilir.

- Endikasyonlarý: Spinal anestezi sonucu oluþan hipotansiyon, nazal konjesyon, bronþit, amfizem, enürezis nokturna.

Metaraminol

- Direkt ve indirekt etkileri vardýr. Ailesel Akdeniz ateþi (FMF) tanýsý için kullanýlýr (i.v. yoldan verildiðinde nöbet oluþturmasý nedeniyle).

- Özellikle myokard infarktüsüne baðlý hipotansiyon durumunda tercih edilir.

Fenilefrin

- Direkt etkisiyle alfa₁-adrenerjik reseptörleri uyarýr. Parenteral yolla uygulandýðýnda, vazokonstriksiyon, kan basýncýnda yükselme ve refleks bradikardiye neden olur. Endikasyonlarý: Nazal dekonjestan (oral yoldan asetaminofen veya parasetamolle kombine preparatlarý ÜSYE’de kullanýlýr), antihipotansif olarak, PAT tedavisinde, lokal anesteziklerle beraber, midriyazis amacýyla oftalmik solüsyonlar biçiminde kullanýlýr.

Midodrin

- Alfa reseptörlerinin selektif agonistidir. Ön ilaçtýr. Enzimatik olarak hidrolize olur ve desglymidodrin'e dönüþür. Postural hipotansiyon tedavisinde kullanýlýr.

833 Metoksamin

- Direkt etkili bir alfa₁ agonisttir. Etkileri fenilefrine çok benzer. Genel anestezi sonucu oluþan hipotansiyonun tedavisinde kullanýlýr. Diðer

sempatomimetiklerden farklý olarak ventrikül kasýnýn aksiyon potansiyeli süresini uzatýr ve A-V iletimi yavaþlatýr (muhtemelen beta₁ reseptör blokajýna baðlý)

b) Dekonjestanlar:

Lokal etkililer: Nafazolin, ksilometazolin, oksimetazolin (alfa₂ reseptörlere afinitesi fazladýr, klonidin benzeri hipotansif etkisi vardýr), siklopentamin, tetrahirozolin.

Sistemik etkililer: Psödoefedrin, fenilpropanolamin.

B.2. SSS’ni uyarýcý etki gösterenler

Amfetamin

- Noradrenalinin salýverilmesini uyararak, indirekt sempatomimetik etki gösterir. Alfa-adrenerjik reseptörleri uyararak kan basýncýný yükseltici etkisi vardýr. Santral sinir sistemini uyarýcý etkisi vardýr. Ýþtahý azaltýr, etkisine tolerans geliþmesi ve baðýmlýlýk yapma potansiyeli nedeniyle obezitede kullanýlmasý pek önerilmez. Parkinson, petit-mal epilepsi, çocuklarda dikkat yetersizliði sendromunda ve narkolepside kullanýlýr. Amfetamin türevleri: Metamfetamin, **hidrokisamfetamin (baðýmlýlýk yapma

potansiyeli düþük), fenmetrazin (anorektik etkili), metilfenidat.

B.3. Beta-mimetikler:

- Bronkodilatörler (bronþiyal Beta₂ reseptör agonistleri): Orsiprenalin, terbutalin, salbutamol, albuterol, fenoterol, bitolterol (ön ilaç), metaproterenol, salmeterol

- Vazodilatörler (vasküler Beta₂ reseptör agonistleri): Ýzoksüprin, nilidrin.

- Tokolitik etkililer: Ritodrin: Uterustaki Beta₂ reseptörleri uyarýr. Erken doðum eylemini durdurmak için kullanýlýr. Terbutalin ve salbutamol de bu amaçla kullanýlabilir. Tokolitik etkili diðer ilaçlar: alkol, magnezyum sülfat ve indometazindir.

- Kardiyostimülan etkililer(Beta₁ adrenerjik reseptör agonistleri): Dobutamin (alfa₁’leri de uyarýr), prenalterol, ksamoterol, butopamin.

B.4. Diðerleri:

Tiramin

• Ýlaç deðildir, fermente gýdalar içerisinde (peynir, þarap) bulunur. MAO inhibitörüdür.

• Amfetamine benzer þekilde indirekt etkiyle vezikül içerisine girerek adrenerjik sinir ucunda veziküllerden sitoplazmaya geçen noradrenalini boþaltýr.

• Monoaminoksidaz inhibitörleri ile beraber alýndýðýnda hipertansif kriz oluþur.

ORGAN PARASEMPATİK SEMPATİK

Kalp (-) inotrop ve (-) kronotrop etki, A-V iletimde

yavaşlama (M₂)

(+) inotrop ve (+) kronotrop etki, A-V iletimde hızlanma (β_1, β₂)

Kan damarları Endotel tabakasından EDRF salıverilmesi (M₃)

Genişleme (M₃) Büzülme (α), genişleme (β2)

Bronşlar Kasılma, mukus salgısında artış (M₃) Gevşeme (β₂)

Göz İrisin sfinkter (sirküler) kasında kasılma

(myozis), iridokorneal açı genişler, göz içi basıncı düşer (M₃).

İrisin radyal kasında kasılma (midriyazis) (α₁) ** Parasempatolitiklere göre avantajı: Midriyazis daha kısa ve akomodasyon felci yok.

Silyer kasta kasılma (yakın görme) (M₂) Silyer epitel (uzak görme) (β): Göziçi sıvısının salgılanması (β₁)

GİS Motilitede ve mide asit salgısında artış,

sfinkterlerde gevşeme, özofagus alt sfinkterinde kasılma (M₃).

Motilite azalır (β₂) Sfinkterler kasılır (α₁) Mesane Detrusor kas kasılır, sfinkter gevşer, miksiyon

(M₃) Detrusor gevşer (βretansiyonu 2), sfinkter kasılır (α1), idrar

Uterus --- Kasılma (α), gevşeme (β₂)

Ter Bezleri --- Ekrin bezler: Salgılama (M₃)

Apokrin bezler: Koyu salgı (α)

Cilt --- Pilomotor kaslarda kasılma (α₁)

Metabolik fonksiyonlar

--- Glukoneogenez (β₂), glukojenoliz (β₂), lipoliz

artar (β₁).

Renin salgılanmasında artış (β₁)

Oksijen tüketimi --- Artar (kalorijenik etki) (β₃)

Tükrük bezleri Salgı bol ve akışkan Koyu ve mukuslu

Vücutta beta-adrenerjik reseptörlerin uyarılması ile

oluşan etkiler:

Beta1:

- Kalp: + inotrop ve + kronotrop etki, AV iletimde hızlanma - Göz: aköz hümör oluşumu

- Barsak: tonus ve motilitede azalma - Yağ dokusu: lipolizin uyarılması - Renin salgısında artış

- Vazopressin salgısında artış Beta2:

- Kalp: + inotrop ve + kronotrop etki, AV iletimde hızlanma, koroner damarlar ve iskelet kası damarlarında dilatasyon

- Bronkodilatasyon, mukus sekresyonunda artış - Barsak: tonus ve motilitede azalma

- Safra kesesinde gevşeme - Dalak kapsülünde gevşeme - Mesane: Fundusta gevşeme - Uterus: Gevşeme

- İnsülin ve glukagon salgısında artış - Renin salgısında artış

835

TABLO 9. RESEPTÖR-G PROTEİNİ ETKİLEŞMESİ

G Proteini Reseptörler 2. haberci mekanizma

Gs β-adrenerjik aminler, glukagon,

histamin, serotonin ve diğer birçok hormon

Adenilat siklaz ↑ →cAMP ↑

Gi₁, Gi₂, Gi₃ α₂-adrenerjik aminler, muskarinik,

opioidler, serotonin ve diğer birçok madde

Adenilat siklaz ↓ →cAMP ↓

G_olf Olfaktor epitel Adenilat siklaz ↑ →cAMP ↑

Go Beyindeki nörotransmitterler Belli değil

Gq Muskarinik, bombesin, serotonin

(5-HT_1C) Fosfolipaz C ↑ → IP3, diaçilgliserol, sitoplazmik Ca+2

G_t1, G_t2 Fotonlar (retinal rod ve kon hücreleri) ↑ cGMP fosfodiesteraz → cGMP ↓

SEMPATOMÝMETÝK ÝLAÇLAR

Direkt etkili sempatomimetikler: Doðrudan adrenerjik reseptörleri uyararak etki gösterir (katekolaminler ve reseptör agonistleri).

Ýndirekt etkili sempatomimetikler: Adrenerjik sinir ucuna nöronal uptake mekanizmasý (uptake 1) ile girerek burada sitoplazmada depolanmýþ noradrenalin (NA)’in salýverilmesine neden olur (tiramin ve b-feniletilamin)Etkileri vezikülden ekzositozu gerektirmez ve kalsiyumdan baðýmsýzdýr. Daha düþük oranda vezikül içerisinde depolanmýþ olan NA’i de boþaltýr.

Ýndirekt etkili sempatomimetiklerin etkinliðini azaltan faktörler: - Kokain ve trisiklik antidepresanlar

- Rezerpin

- Kronik sempatik denervasyon

Karma etkililer: Hem direkt hem de indirekt etkileri vardýr. Örn: amfetamin, efedrin, meteraminol

Direkt Etkili Sempatomimetikler:

A) Katekolaminler: Adrenalin, noradrenalin, izoproterenol, dopamin, levo-dopa, dobutamin.

B) Katekolamin olmayanlar: α- ve β- adrenerjik reseptör agonistleri, SSS stimülanlarý (amfetamin ve benzeri ilaçlar)

A) Katekolaminler • Katekolaminlerin Sentezi:

Fenilalanin → Tirozin → Dopa → Dopamin → Noradrenalin → Adrenalin 1 2 3 4 5 1. Fenilalanin hidroksilaz

2. Tirozin hidroksilaz: **Hýz kýsýtlayýcý enzim. Ýnhibitör: α-metil paratirozin (metitirozin)., alüminyum. Kofaktör:Tetrahidrobiyopterin Aktivatör: fenoksibenzamin

3. Dopa dekarboksilaz (L-aromatik aminoasid dekarboksilaz): Kofaktör: piridoksin (B₆ vitamini). Ýnhibitörler: Benserazid, karbidopa

4. Dopamin beta hidroksilaz: Plazma düzeyi vücuttaki sempatik aktiviteyi gösterir. **1. ve 2. enzimlerden farklý olarak vezikül içerisinde bulunur. Kofaktör: Askorbik asid Ýnhibitör: Disülfiram. Ailesel disotonomia: Bu enzimin eksikliðidir. 5. Feniletanolamin N-metil transferaz: Bu aþama sadece adrenal medullada

kromafin hücrelerde ve SSS’de var. Dönüþüm sitoplazmada meydana geldikten sonra adrenalin ve noradrenalin vezikül içerisinde toplanýr. Glukokortikoidler bu enzimin güçlü aktivatörüdür. Kofaktör: S-adenozilmetiyonin

Diðer yol: Bu yolun insanlarda fizyolojik önemi yoktur. Tirozin → Tiramin → Oktapamin → Noradrenalin L-aromatik aminoasid dekarboksilaz

Dopamin β hidroksilaz Hidroksilaz

NORADRENALÝNÝN SÝNAPTÝK ARALIKTAN UZAKLAÞTIRILMASI

1) Nöronal uptake (uptake 1):

- NA, sitoplazma membranýnda yerleþmiþ olan noradrenalin taþýyýcýsý tarafýndan sinir ucuna geri alýnýr.

- Bir aktif transport olayýdýr, doyurulabilir bir olaydýr.

- Nöronal uptake inhibitörleri: Anoksi, kokain, fenoksibenzamin, TAD (desipramin), tiramin, amfetamin, metaraminol, uvabain

2) Ekstranöronal uptake (uptake 2):

- NA düz kaslar, diðer efektör hücreler gibi sinir ucu dýþýndaki yapýlar tarafýndan geri alýnýr.

- Kolaylaþtýrýlmýþ diffüzyon yoluyla meydana gelir.

- Ekstranöronal uptake inhibitörleri: Glukokortikodler, östrojen , fenoksibenzamin, metanefrin, mineralokortikodler, teofilin.

3) Enzimatik Yýkýlým:

- Efektör hücre ve ekstraselüler sývýda, katekolamin o-metil transferaz (KOMT) ve adrenerjik sinir ucunda monoamin oksidaz (MAO) tarafýndan gerçekleþtirilir.

Diðer metabolit: MHPG (3 metoksi 4 hidroksifeniletilenglikol) (Santral sinir sisteminde)

Ýdrarda VMA düzeyinin yükselmesi, katekolamin yýkýmýnýn arttýðýný gösterir.

- Adrenal medulla tümöründe (feokromositoma) veya sempatik etkinliðin arttýðý diðer durumlarda idrarda VMA düzeyi yükselmiþtir.

- Tedavi: Alfa blokör (fenoksibenzamin), Alfa+Beta blokör, Alfa-metil Beta-tirozin (metirozin, tirozin hidroksilaz inhibitörü: özellikle inop. ve metastatik olgularda) ve cerrahi olarak tümörün çýkarýlmasý. - Feokromositoma olgularýnda tek baþýna b-blokör kullanýlmasý, kan

basýncýnda yükselmeye neden olacaðýndan, kontrendikedir. **COMT inhibitörü: Pirogalol (Endojen noradrenaline etkisi yoktur,

dýþarýdan verilen ve adrenal medulladan salýverilen noradrenalini parçalar).

837

Katekolaminlerin Etkileri:

1) Kardiyovasküler sistem:

Adrenalin: - Düþük dozlarda beta₂ reseptörler alfalara göre daha duyarlý olduðu için vazodilatasyona ve kan basýncýnda azalmaya neden olur. Yüksek dozlarda alfa-adrenerjik reseptörler üzerinden

vazokonstriksiyon ve kan basýncýnda artýþa yol açar.

Sistolik kan basýncýný artýrýr, diastolik kan basýncýný azaltýr, nabýz basýncýný artýrýr.

Noradrenalin: - Alfa ve beta₁ reseptörlere etkilidir, beta₂’lere etkisi yok denecek kadar azdýr.

Koroner damarlar hariç tüm damar yataklarýnda vazokonstriksiyon, sistolik ve diastolik kan basýncýnda artýþ nabýz basýncýnda artýþ. - Bradikardi: Total periferik damar direncinin artmasý ve vagal

inhibisyona baðlýdýr.

Ýzoproterenol: -Beta reseptörler üzerindeki etkisi belirgindir, taþikardi yapar.

- Güçlü vazodilatördür, postural hipotansiyon yapar. Diyastolik kan basýncýný düþürür, sistolikte deðiþiklik yapmaz. - Bronkodilatör , kalp duýrmalarýnda veya kardiak stimülan olarak

þoktaki hastalarda kullanýlýr.

ADRENALÝNÝN ENDİKASYONLARI

- Akut alerjik reaksiyonlar: Ý.m. veya s.c. yolla uygulanýr.

- Anaflaktik þok: Ý.m. yolla 0.5-1 mg uygulanýr, düzelme olana kadar 10 dakikada bir tekrarlanýr. Tedaviye anitihistaminik ve/veya kan basýncýný düzeltebilmek için i.v. glukokortikoid eklenebilir.

- Kardiyak arrest: Ý.v., intrakardiyak veya endotrakeal yolla verilir. *Ventriküler fibrilasyona baðlý arrestte sadece defibrilasyon baþarýsýz olursa uygulanýr, adrenalinden sonra kardiyoversiyonun baþarý þansý daha fazladýr.

- Açýk açýlý glokom tedavisi ve midriyazis oluþturmak için: * Parasempatolitik ilaçlardan farký akomodasyon felci yapmamasýdýr. * Kapalý açýlý glokomda kontrendikedir. Açýk açýlý glokomda göz içi sývýsýnýn drenajýný artýrmasý nedeniyle tercih edilir.

- Lokal anestezi: Lokal anestezik solüsyonlarýn içerisine katýlan adrenalin, ilacýn emilimini önler, anestezi süresini uzatýr, toksik etkileri azaltýr.

Yan etkiler

- En önemli yan etki kalp aritmileri ve kan basýncýnda yükselmedir. - Halojenli hidrokarbon içeren genel anestezikler (halotan gibi),

dijitaller, MAO inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar ve kokain kalbin katekolaminlere olan duyarlýlýðýný artýrýr.

- Uzun süreli kullanýmda oluþan vazokonstriksiyon nedeniyle hipovolemiye neden olabilir. Bunun nedeni postkapiller damarlarýn büzülmesi ve kapiller basýncýný artmasý sonucu transkapiller sývý kaybýnýn artmasýdýr. Ýlaç aniden kesildiðinde bu nedenle hipotansiyon görülebilir. Adrenalin uygulamasý sýrasýnda uygun sývý tedavisi de yapýlmalýdýr.

- Anksiyete, baþ aðrýsý.

ADRENALİN KONTRENDİKASYONLARI

- Anjina pektoris ve myokard infarktusu- Dar açýlý glokom

- Konjestif kalp yetmezliði - Halojenli hidrokarbon içeren - Hipertiroidi maddelerle yapýlan genel

anestezi (Halotan)

- Taþikardi ve hipertansiyon - Gebeler (aerosol formu hariç) Adrenaline duyarlýlýðý artýran faktörler Adrenaline duyarlýlýðý azaltan

faktörler - MAO inhibitörleri - Asidoz - Trisiklik antidepresanlar - Miksödem

- Kokain - Adrenal korteks yetmezliði - Rezerpin

- Glukokortikoidler

SEMPATOLÝTÝK ÝLAÇLAR

I. Adrenerjik nöron blokörleri: Adrenerjik sinir ucundan NA salýverilmesini azaltýr: Rezerpin, guanetidin, betanidin, debrizokin.

II. Adrenerjik reseptör blokörleri: beta- ve alfa- adrenerjik reseptör blokörleri.

ALFA-BLOKÖRLER:

- En önemli etkileri vazodilatasyon ve kan basýncýný düþürmeleridir. Hem arteriyel hem de venodilatasyon yaparlar. Refleks taþikardiye ve postural hipotansiyona neden olurlar.

Selektif alfa₁-blokörler: Prazosin (en kýsa yarý ömürlü), terazosin, doksazosin (en uzun yarý ömürlü), trimazosin, Tamsulosin, Alfuzosin, Ýndoramin

Selektif alfa₂-blokörler: Yohimbin, rovolsin, korinantin, piperoksan

Selektif olmayanlar: Fenoksibenzamin, fentolamin, tolazolin, ergot alkaloidleri.

Fenoksibenzamin

- Uzun süreli kullanýmýnda refleks olarak RAA sistemi aktive olur ve su-tuz retansiyonu meydanýna gelir. Bu durum vazodilatör etkilerine karþý tolerans geliþmesine neden olur.

- NA’in sinir ucu tarafýndan geri alýnýmýný (nöronal uptake, uptake 1) ve ekstranöronal yolla (uptake 2) geri alýnýmýný bloke eder.

- Tirozin hidroksilazý aktive eder, sinir uyarýmý sonucu salýnan NA miktarýný artýrýr (presinaptik alfa₂.reseptörleri bloke etmesi nedeniyle). **Bu nedenle

bazen fenoksibenzamin uygulanan hastalarda kan basýncýnda zamanla yükselme görülebilir.

Adrenalinle beraber uygulandýðýnda adrenalinin kan basýncýný yükseltici etkisini tersine çevirir.

Fentolamin ve tolazolin

- Bu ilaçlar alfa reseptörler için parsiyel agonisttir.

839 (GÝS motilitesi artýþý), histamin tip 2 reseptör aktivasyonu (mide asid

salgýsýnda artýþ) gibi etkileri de vardýr.

Tolazolin yeni doðanlarda görülen persistan pulmoner hipertansiyon tedavisinde kullanýlýr. Fentolamin feokromositoma taný ve tedavisinde kullanýlýr.

Prazosin

- α₁ adrenerjik reseptör blokörüdür. Hipertansiyon tedavisinde kullanýlýr arteriyel ve venöz dilatasyona neden olur. En önemli yan etkisi ilk doz

senkobudur. Bu nedenle tedaviye düþük dozlarda baþlanýr ve doz giderek artýrýlýr. Raynaud sendromunda ve benign prostat hipertrofisinde yararlýdýr.

Terazosin

Doksazosin

Tamsulosin: Alfa1A reseptörlerine selektif etki gösterdiði için prostat üzerine etki gösterirken, sistemik kan basýncýnda deðiþikliðe neden olmaz (prostata selektif etki)

Labetalol

- Hem α₁ hem β reseptörleri bloke ettiði için feokromasitoma tedavisinde, klonidinin aniden kesilmesi ile oluþan hipertansiyonda ve preeklampside tercih edilir

Karvedilol

- α₁ ve β adrenerjik reseptörleri bloke eder ve antioksidan etki gösterir.

Ergot alkaloidleri

Etkileri:

− α reseptörler ve serotonin reseptörleri için parsiyel agonist, dopamin reseptörleri için agonisttir.

Ergot alkaloidlerinin özellikleri:

- Ergotamin güçlü vazokonstriktördür.

- Migren proflaksisinde metizerjid (Serotonin reseptör blokörü) kullanýlýr - Oksitosik etkisi nedeniyle doðum sonrasý kanamalarý önlemede ergonovin

ve metilergonovin kullanýlýr.

- Santral a₂-adrenerjik reseptörleri aktive ederek kan basýncýný azaltýr (Klonidin benzeri etki) ve bradikardi oluþturur.

- Bromokriptin dopaminerjik reseptörleri uyarýr. Akromegali, galaktore ve hiperprolaktinemi tedavisinde kullanýlýr. Kusma merkezindeki dopaminerjik reseptörleri aktive ederek bulantý ve kusmaya neden olur.

- Lizerjik asid dietilamid (LSD) güçlü halüsinojenik etki gösterir. - Dihidroergotoksin serebral vazodilatör olarak kullanýlýr.

- SSS’e etkisi en düþük olan ve vazokonstriktör etkisi en az olan ergonovindir.

• Yan etkileri: **En sýk görülen yan etki bulantý-kusmadýr.

Güçlü vazokonstriksiyon nedeniyle gangren, sedasyon. • Ergotizm: Uzun süreli kullanýmda ortaya çýkan zehirlenme tablosudur.

Tedavide sodyum nitroprusiyat kullanýlýr.

ERGOT ALKALOİDLERİNİN ÖZELLİKLERİ

İlaç 5-HT

reseptörü Alfa-adrenerjik reseptör Dopamin reseptörü Oksitosik etki Endikasyon Yan etki

Ergotamin Parsiyel agonist (5-HT₁) Parsiyel agonist (damarda) Antagonist (diğer bölgelerde)

İnaktif ++ Migren Emezis

Dihidro-ergotamin Parsiyel agonist (5-HT₁)

Antagonist İnaktif + Migren Emezis

Ergometrin Parsiyel

agonist (5-HT₁)

Parsiyel agonist Zayıf +++ Postpartum

kanama

Bromokriptin İnaktif Zayıf antagonist Parsiyel

agonist - Parkinson hastalığı, hiperprolaktinemi, akromegali

Emezis

Metizerjid Parsiyel

agonist - - - Karsinoid tümörMigren (proflaksi) Retroperi-toneal ve

mediasti-nal fibrozis

Alfa blokörlerin endikasyonlarý

Yohimbin

• Presinaptik ve postsinaptik alfa₂-reseptörleri bloke eder. Klonidinin antihipertansif etkisini antagonize eder.ADH salýverilmesini artýrýr.

BETA ADRENERJÝK RESEPTÖR BLOKÖRLERÝ

• Selektif beta1 (kardiyoselektif) blokörler: Astma, periferik damar hastalýðý,

gebeliðe baðlý hipertansiyon ve diyabetli hastalarda tercih edilir

Atenolol, asebutolol , betaksolol, bisoprolol ** (selektivitesi en yüksek olan), esmolol , metoprolol, seliprolol, praktolol (toksisitesi nedeniyle kullanýlmýyor)

• Selektif beta₂ blokör: alfa- metilpropranolol, butoksamin. Klinikte kullanýlmaz.

• Selektif olmayan beta-blokörler:

Tedavide kullanýlan ilaçlarýn çoðu selektif olmayan beta blokörlerdir

Alprenolol, propranolol, karteolol, nadolol, penbutolol, pindolol, sotalol, timolol, oksprenolol

Parsiyel agonist (intrinsik sempatomimetik etkili) beta-blokörler: Bronkospazma ve kalp bloðuna eðilimi olan, periferik damar hastalýðý olanlarda tercih edilir

alprenolol, asebutolol, oksprenolol, penbutolol***pindolol (en yüksek), seliprolol, karteolol

***En uzun etkili beta blokörler: Nadolol, betaksolol ***En kýsa etkili beta blokör: Esmolol

Böbrek kan akýmýný artýran: Pindolol