PENANGANAN EFEK SAMPING OBAT ANTI PSIKOTIK ATIPIKAL BAB I
PENDAHULUAN
Perkembangan baru di bidang farmakologi sudah dikenal sejak dekade 1980-1990-an, yang merupakan ilmu pengetahuan yang mempelajari obat-obat yang berpengaruh terhadap fungsi – fungsi mental dan perilaku (psychoactive drugs), yang bisa dipantau dengan banyaknya obat – obat golongan tersebut masuk dalam pasaran farmasi Indonesia. Dengan sendirinya akan diikuti gencarnya promosi dari perusahan farmasi tersebut, dengan menggunakan macam-macam dalih yang memperkuat dukungan untuk menggunakan obat tersebut.1
Psikofarmakologi sekarang ini menjadi titik pertemuan antara cabang ilmu klinik dan preklinik yaitu : farmakologi, fisiologi, biokimia, genetika serta ilmu biomedik lain. Berbeda dengan antibiotik , pengobatan dengan psikotropik bersifat simptomatik dan lebih didasarkan atas pengetahuan empirik. Hal ini dapat dipahami, karena patofisologi penyakit jiwa itu sendiri belum jelas. Psikotropik hanya mengubah keadaan jiwa penderita sehingga lebih kooperatif dan dapat menerima psikoterapi dengan lebih baik.2
Psikofarmaka atau obat psikotropik adalah obat yang bekerja secara selektif pada Sistem Saraf Pusat (SSP) dan mempunyai efek utama terhadap aktivitas mental dan perilaku, digunakan untuk terapi gangguan psikiatrik yang berpengaruh terhadap taraf kualitas hidup pasien.1
Berdasarkan penggunaan klinik, psikotropik dapat dibedakan menjadi 4 golongan, yaitu ; (1) antipsikosis (major tranquilizer, neuroleptik); (2) antiansietas (minor tranquilizer); (2) antidepresi; dan (4) antimania (mood stabilizer. 2
Obat anti psikotik sangat efektif untuk menghilangkan halusinasi dan konfusi dari satu episode skizofrenia akut serta membantu pemulihan proses berpikir yang rasional. Obat ini tidak menyembuhkan skizofrenia, akan tetapi membantu pasien agar dapat berfungsi di luar rumah sakit.7
Antipsikotik adalah antagonis dopamine dan menyekat reseptor dopamine dalam berbagai jaras di otak.8 Obat antipsikotik baik tipikal maupun atipikal tentunya memiliki efek samping yang perlu diketahui agar pengobatan klinik bisa efisien dan sesuai dengan proporsi dan tentunya agar mencapai target terapi. Untuk itu kita harus mengenali obat antipsikotik ini terlebih dahulu, karena selai manfaatnya, antipsikotik juga mempunyai kerugian yang menyertainya. Antipsikotik merupakan pengobatan yang terbaik untuk penyakit skizofrenia dan penyakit psikotik lainnya.8
Efek samping antipsikotik banyak dan bervariasi serta menuntut banyak perhatian klinis dari perawat untuk memberikan perawatan yang optimal. Beberapa efek samping hanya menyebabkan rasa tidak nyaman bagi pasien, dan kebanyakan mudah ditangani, tetapi beberapa diantaranya mengancam jiwa. Perawat harus member perhatian khusus pada gejala atau sindrom ekstrapiramidal (EPS), baik jangka pendek maupun jangka panjang.
BAB II PEMBAHASAN II. 1. TATALAKSANA FARMAKOLOGI
Antipsikotik (neuroleptik) bermanfaat pada terapi psikosis akut maupun kronik.2 Kegunaannya pada psikoneurosis dan penyakit psikosomatik belum jelas. Ciri terpenting obat neuroleptik ialah : (1) berefek antipsikosis yaitu berguna mengatasi agresivitas, hiperaktivitas dan labilitas emosional pada pasien psikosis. Efek ini tidak berhubungan langsung dengan efek sedatif; (2) dosis besar tidak menyebabkan koma yang dalam ataupun anestesia; (3) dapat menimbulkan gejala esktrapiramidal yang reversible atau ireversibel; dan (4) tidak ada kecenderungan untuk menimbulkan ketergantungan fisik dan psikis.2
Penggunaan obat antipsikotik baik yang tipikal maupun atipikal merupakan pilihan terapi dan yang paling sering digunakan untuk mengobati gejala psikotik. Penggunaan obat tersebut terbukti memberikan perbaikan gejala dan mempertahankan pasien dari keberulangan.9
Obat-obat antipsikotik tipikal bekerja dengan dengan memblok dopamine pada reseptor pasca-sinaptik di otak, khususnya di sistem limbik dan sistem ekstrapiramidal (Dopamine D2 receptor antagonists), sehingga obat ini efektif untuk gejala positif. Sedangkan Obat antipsikosi Atipikal disamping berafinitas terhadap “Dopamine D2 receptors” juga terhadap “Serotonin 5 HT2 Receptors” (Serotonin-Dopamine antagonists), sehingga efektif untuk gejala negatif.1 Gejala positif seperti halusinasi, waham, pikiran terganggu dan agitasi, gejala negatif seperti menarik diri, afek datar, anhedonia, miskin pembicaraan, katatonia, dan hendaya kognitif.10
Penggolongan obat anti-psikosis terdiri atas 1 ; a. Obat Anti –Psikosis Tipikal
1. Phenothiazine
Rantai Aliphatic : Chlorpromazine Levomepromazine
Rantai Piperazine : Perphenazine Trifluoperazine Fluphenazine
Rantai Piperidine : Thioridazine 2. Butyriphenone : Haloperidol
3. Diphenyl- butyl-piperidine : Pimozide b. Obat Anti-Psikosis Atipikal
1. Benzamide : Sulpiride 2. Dibenzodiazepine : Clozapine
Olanzapine Quetiapine 3. Benzisoxasole : Risperidon
Semua antipsikosis ini bekerja pada resepor dopamine- 2, tapi kerja antipsikosis atipikal berbeda daripada antipsikosis tipikal dalam hal reseptor – reseptor perbedaan – perbedaan dalam mengikat reseptor ini merupakan teori yang menjelaskan mengapa 2 klasifikasi antipsikosis sama efektifnya tetapi
dalam hal efek samping terutama pada kecenderungan mereka untuk menyebabkan efek samping motorik seperti gejala ekstrapirmidal dan tardive dyskinesia.
II.2 OBAT ANTIPSIKOTIK ATIPIKAL DAN EFEK SAMPING II.3.a. Dibenzodiazepine
1) Clozapine
Merupakan antipsikotik atipikal pertama dengan potensi lemah. Disebut atipikal karena obat ini hampir tidak menimbulkan efek ekstrapiramidal dan kadar prolaktin serum pada manusia tidak ditingkatkan. Diskinesia tardif belum pernah dilaporkan terjadi pada pasien yang diberi obat ini, walaupun pasien telah diobati hingga 10 tahun.2
Clozapine merupakan obat yang sering diberikan pada pasien yang telah resisten dengan obat antipsikotik lainnya.. Dibandingkan terhadap psikotropik yang lain, clozapine menunjukkan efek dopaminergik rendah, tetapi dapat mempengaruhi fungsi saraf dopamine pada sistem mesolimbik-mesokortikal otak, yang berhubungan dengan fungsi emosional dan mental yang lebih tinggi, yang berbeda dari dopamine neuron di daerah nigrostiatal (daerah gerak) dan tuberoinfundibular (daerah neuroendokrin).2
Clozapine cepat diabsorpsi dari saluran gastrointestinal, dan kadar plasma puncak dicapai dalam 1 hingga 4 jam.
Clozapine efektif untuk mengontrol gejala – gejala psikosis dan skizofrenia baik yang positif (iritabilitas) maupun yang negatif (social disinterest dan incompetence, personal neatness). Efek yang bermanfaat terlihat dalam waktu 2 minggu, diikuti perbaikan secara bertahap. Obat ini berguna untuk pasien yang refrakter terhadap obat standar. Selain itu, karena risiko efek samping ekstrapiramidal yang sangat rendah, obat ini cocok untuk pasien yang menunjukkan gejala ekstrapiramidal berat pada pemberian antipsikosis tipikal. Namun
karena klozapine memiliki resiko timbulnya agranulositosis yang lebih tinggi dibandingkan antipsikosis yang lain, maka penggunaannya dibatasi hanya pada pasien yang resisten atau tidak dapat mentoleransi antipsikosis yang lain.2
Efek samping
Agranulositosis merupakan efek samping utama yang ditimbulkan pada pengobatan dengan Clozapin. Pengobatan dengan obat ini tidak boleh lebih dari 6 minggu kecuali bila terlihat adanya perbaikan. Efek samping lain yang dapat terjadi antara lain hipertermi, takikardia, sedasi, pusing kepala, hipersalivasi.2
2) Olanzapine
Olanzapine merupakan derivat tienobenzodiazepin, struktur kimianya mirip dengan clozapin. Absorpsi tidak dipengaruhi oleh makanan. Plasma puncak olanzapine dicapai dalam waktu 5-6 jam setelah pemberian oral, sedangkan pada pemberian intramuskuler dapat dicapai setelah 15-45 menit dengan waktu paruh 30 jam (antara 21- 54 jam) sehingga pemberian cukup 1 kali sehari.2
Indikasi utama adalah mengatasi gejala negatif maupun positif skizofrenia dan sebagai anti-mania. Obat ini juga menunjukkan efektivitas pada pasien depresi dengan gejala psikotik.
Efek samping
Meskipun strukturnya mirip dengan klozapin, olanzapin tidak menyebabkan agranulositosis seperti clozapin. Olanzapin dapat ditoleransi dengan baik dengan efek samping ekstrapiramidal terutama tardiv diskinesia yang minimal. Efek samping yang sering dilaporkan adalah peningkatan berat badan dan gangguan metabolik yaitu intoleransi glukosa, hiperglikemia, hiperlipidemia.2,10
3) Quetiapine
Struktur kimia yang mirip dengan clozapine, masuk dalam kelompok dibenzothiazepine derivates. Absorpsinya berlangsung cepat setelah pemberian oral, konsentrasi plasma puncak dicapai dalam waktu 1,5 jam setelah pemberian. Metabolism terjadi di hati, pada jalur sulfoxidation dan oksidasi menjadi metabolik tidak aktif dan waktu paruhnya 6 jam.2
Quetiapin diindikasikan untuk skizofrenia dengan gejala positif maupun negatif. Dapat juga memperbaiki pasien yang resisten dengan antipsikotik generasi pertama tetapi hasilnya tidak sebaik apabila di terapi dengan clozapine. Obat ini dilaporkan juga meningkatkan kemampuan kognitif pasien skizofrenia seperti perhatian, kemampuan berpikir, berbicara dan kemampuan mengingat membaik. Masih diperlukan penelitian lanjutan untuk membuktikan apakah manfaat klinisnya berarti. Disamping itu obat ini dindikasikan pula untuk depresi dan mania.Pemberian pada pasien pertama kali mendapat quetiapine perlu dilakukan titrasi dosis untuk mencegah terjadinya sinkope dan hipotensi postural. Dimulai dengan dosis 50 mg perhari selama 4 hari, kemudian dinaikkan menjadi 100 mg selama 4 hari. Kemudian dinaikkan lagi menjadi 300 mg. setelah itu dicari dosis efektif antara 300 – 450 mg/hari. 2
Efek samping
Efek samping yang umum adalah sakit kepala, somnolen, dan . Seperti antipsikosis atikpikal umumnya, quetiapin juga memiliki efek samping peningkatan berat badan, gangguan metabolik dan hiperprotilaktinemia, sedangkan efek samping ekstra piramidalnya minimal.2,10
II.3.b. Benzisoxasole 1) Risperidone
Risperidon yang merupakan obat atipikal yang kedua diterima oleh FDA (Food and Drug Administration) sebagai antipsikotik setelah clozapine. Aktivitas antipsikosis diperkirakan melalui hambatan terhadap reseptor serotonin dan dopamine. Absorpsi risperidone di usus tidak di pengaruhi oleh makanan dan efek terapeutiknya terjadi dalam dosis rendah, pada dosis tinggi dapat terjadi EPS. Pemakaian risperidone yang teratur dapat mencegah terjadinya kekambuhan dan menurunkan jumlah dan lama perawatan sehingga baik digunakan dalam dosis pemeliharaan. Pemakaian riperidone masih diizinkan dalam dosis sedang, setelah pemberian obat atipikal dengan dosis yang kecil dihentikan, misalnya pada pasien usia lanjut dengan psikosis, agitasi, gangguan perilaku yang dihubungkan dengan demensia.2
Risperidone dapat memperbaiki skizofrenia yang gagal di terapi dengan atipikal tetapi hasil pengobatannya tidak sebaik clozapine. Obat ini juga dapat memperbaiki fungsi kognitif tidak hanya pada skizofrenia tetapi juga pada penderita demensia misalnya demensia Alzheimer.
Indikasi risperidon adalah untuk terapi skizofrenia baik untuk gejala negatif maupun positif. Disamping itu diindikasikan pula untuk gangguan bipolar, depresi dengan ciri psikosis dan Tourette Syndrome.
Efek samping
Secara umum Risperidon dapat ditoleransi dengan baik. Efek samping yang dilaporkan adalah insomnia, agitasi, ansietas, somnolen, mual, muntah, peningkatan berat badan, hiperprolaktinemia dan reaksi ekstrapiramidal
terutama Tardif diskinesia. Efek samping ekstrapiramidal umumya lebih ringan dibandingkan antipsikosis tipikal.
2) Aripiprazole
Aripiprazole berbeda dengan anipsikotik atipikal golongan lain. Aripiprazole merupakan agonis parsial pada reseptor D2.10 Absorpsi aripiprazole mencapai konsentrasi plasma puncak dalam waktu 3 – 5 jam setelah pemberian oral. Efektif untuk memperbaiki gejala positif, gejala negatif, gangguan fungsi kognitif, maupun gangguan mood.3
Pada penggantian antipsikotik lain dengan aripiprazole dianjurkan untuk melakukan cross tapering off selama 2 minggu, selama tapering aripiprazole diberikan dengan dosis 10 mg dan dapat di tingkatkan sesuai respon klinis serta antipsikotik yang lama diturunkan dosisnya secara perlahan - lahan. 3
Efek samping
efek samping yang mungkin timbul pada pemakaian aripiprazole ada sakit kepala, cemas dan susah tidur, dan peningkatan berat badan ringan.3,10
II.3.c Benzamide 1) Sulpiride
Sulpiride merupakan turunan benzamide dengan antipsikotik dan aktifitas depresan. Benzamide derivat lainnya termasuk metoclopramide, tiapride, dan sultopide. Berbeda dengan kebanyakan neuroleptik ainnya yang menghalangi baik D1 dopamine dan reseptor D2, sulpiride lebih selektif dan terutama bertindak sebagai antagonis D2. Sulpiride sangat lambat dan kurang diserap pada saluran pencernaan, dengan kadar serum pucak terjadi dalam 2 sampai 6 jam.
2) Ziprasidon
Obat ini dikembangkan dengan harapan memiliki spectrum skizofrenia yang luas, baik gejala positif, negatif maupun gejala afektif dengan efek
samping yang minimal terhadap proklatin, metabolik, gangguan seksual dan efek antikolinergik. Obat ini memperlihatkan afinitas terhadap reseptor serotonin (5HT2A) dan dopamine (D2) berinteraksi juga dengan reseptor 5HT2C, 5HT1D dan 5HT1A.2
Ziprasidone juga antipsikotik yang mempunyai mekanisme kerja yang unik karena menghambat pengambilan kembali (reuptake) neurotransmitter serotonin dan norepineprine di sinaps. Obat ini efektif di gunakan untuk gejala negatif dan penderita yang refrakter dengan antipsikotik. Obat ini aman diberikan pada usia lanjut.2
Absorpsi ziprasidone akan meningkat dengan adanya makan, tetapi tidak dipengaruhi oleh usia, jenis kelamin, gangguan fungsi hati atau ginjal. Konsentrasi plasma puncak dicapai dalam waktu 2-6 jam setelah pemberian oral dengan waktu paruh obat rata-rata 5 – 10 jam, sehingga pemberiannya 2 kali sehari. Mekanisme kerja farmakologik diperkirakan prosertonergik dan pronoraregenik sehingga di prediksi dapat bekerja sebagai anti depresan dan ansiolitik. Efikasi dari ziprasidone terjadi pada dosis 80-160 mg/hari, untuk pengobatan terhadap gejala positif, negatif, dan depresi pada pasien skizofrenia.2
Dosis initial yang aman diberikan tanpa dosis titrasi adalah sebesar 40 mg perhari. Pemberiannya semakin efektif bila bersamaan dengan makanan. Dosis pemeliharaan berkisar antara 40 – 60 mg perhari.
Indikasinya adalah untuk mengatasi keadaan akut (agitasi) dari skizoprenia dan skizoafektif, terapi pemeliharaan pada skizofrenia skizoafektif kronik serta gangguan bipolar.
Efek samping
Efek sampingnya mirip dengan antipsikosis atipikal lainnya. Terjadinya efek samping EPS rendah dan tidak terjadi peningkatan kadar proklatin. Efek samping yang dijumpai selama uji klinis adalah somnolen,
,EPS dan bercak-bercak merah dikulit. Peningkatan berat badan sangat kecil atau dapat dikatakan tidak ada.2
Yang perlu menjadi perhatian adalah studi yang menunjukkan ziprasidon memiliki gangguan kardiovaskuler yakni perpanjangan interval QT yang lebih besar dibandingkan antipsikosis lainnya. Pasien dengan gangguan elektrolit, sedang minum obat yang memiliki efek perpanjangan interval QT, atau gangguan kardiovaskuler perlu berhati – hati dalam penggunaan obat ini.2,10
II.3. PENANGANAN EFEK SAMPING OBAT ANTIPSIKOSIS ATIPIKAL 1. Reaksi Ekstrapiramidal
Reaksi ekstrapiramidal yang terjadi pada awal pengobatan trmasuk sindrom Parkinson, akatisia (kegelisihan yang tidak terkontrol), dan reaksi distonik akut. Sindrom pakinsom dapat diobati dengan obat antiparkinson, konvensional tipe antimuskarinik atau dengan amantadin. Sindrom ini bersifat terbatas, sehingga perlu dipikirkan penghentian obat antiparkinson 3 – 4 bulan. Obat ini juga dapat responsive untuk akatisia dan reaksi distonia, tetapi lebih baik menggunakan antihistamin sedative dengan sifat antkolinergik, seperti difendramin, yg dapat diberikan parenteral atau oral sebagai kapsul atau eliksir.
Obat antipsiokotik atipikal yang dapat menyebabkan reaksi ekstrapiramidal yaitu risperidone (efek minimal)2, Quetiapine (efek minimal)2, Aripiprazole10.
2. Tardiv diskininesia
Seperti yang tampak pada namanya, merupakan sindrom yang muncul terlambat berupa gerakan koreoatetoid abnormal. Hal ini disebabkan defisiensi kolinergik yang relatif akibat supersensitif reseptor dopamine di putamen kaudatus. Banyak terapi yang diajukan tetapi evaluasinya sulit karena perjalanan penyakit sangat beragam dan kadang – kadang terbatas. Disepakati bahwa tahap awal adalah mengurangi sensifitas reseptor dopamine dengan menghentikan obat antipsikotik atau mengurangi dosis.
Tahap kedua adalah mengeliminasi obat - obat dengan daya kerja antilolinergik sentral, terutama obat – obat parkinsonisme dan anti depresan trisiklik. Kedua langkah ini seringkali cukup membawa hasil. Jika gagal penambahan diazepam dengan dosis 30 – 40 mg/hari akan memperbaiki keadaan dengan meningkatkan aktivitas GABAergik.
Obat antipsikotik atipikal yang memiliki efek samping tardiv diskinesia yaitu Risperidone1, dan olanzapine (efek minimal)2
3. Agranulositosis
Efek samping yang ditimbulkan pada pengobatan dengan clozapine pada sejumlah kecil pasien namun signifikan sekitar 1 – 2 % dari keseluruhan pasien yang dirawat.5 Agranulositosis merupakan keadaan yang berpotensi fatal dan didefinisikan sebagai penurunan hitung neutrofil. Agranulositosis dapat muncul mendadak atau bertahap dan paling sering timbul pada 6 bulan pertama terapi.10
Masih belum diketahui apakah ini reaksi imun tetapi bersifat reversible dengan menghentikan konsumsi obat tersebut. Karena risiko Pada pasien dengan yang dapat timbul, pemeriksaan darah setiap minggu merupakan hal wajib bagi pasien yang menggunakan clozapine.5
4. Peningkatan Berat Badan
Kenaikan berat badan merupakan efek yang umun terjadi pada antipsikotik atipikal. Nafsu makan yang meningkat erat kaitannya dengan blockade reseptor alpha1-adrenergic dan Histami sehingga memerlukan Pemonitoran jumlah makanan yang dikonsumsi.2
Obat antipsikotik yang memiliki efek samping ini adalah risperidone, quetiapine, dan clozapine.10
Penambahan berat badan dapat dikendalikan dengan kepatuhan ketat terhadap diet yang terencana. Clozapine dan olanzapine dapat menyebabkan peningkatan sebesar 15 hingga 25 kg pada penggunaan jangka pendek. Penambahan berat badan yang signifikan dapat mencetuskan atau
memperberat diabetes mellitus, sehingga olanzapine serta clozapine harus digunakan dengan hati – hati pada orang dengan atau memiliki risiko diabetes. Ziprasidone dan aripirazole tidak tampak menimbulkan penambahan berat badan.10
BAB III KESIMPULAN
Oleh karena Obat antipsikotik tipikal sering menimbulkan gejala saraf berupa gejala ekstrapiramidal, dikembangkannya golongan baru yang hampir tidak menimbulkan gejala ekstrapiramidal. Golongan antipsikosis atipikal diduga efektif untuk gejala positif maupun gejalan negatif pasien skizofrenia. Walaupun obat antipsikosis atipikal sedikit menyebabkan reaksi ekstrapiramidal (EPS) namun masih menyebabkan efek samping karena penggunaan obat jangka panjang yang harus diketahui penanganannya.
BAGIAN ILMU KEDOKTERAN JIWA Referat &Laporan Kasus
FAKULTAS KEDOKTERAN September 2012
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MAKASSAR
PENANGANAN EFEK SAMPING OBAT ANTI PSIKOSIS ATIPIKAL DAN SKIZOFRENIA PARANOID
Disusun Oleh :
10542 0025 08
Pembimbing :
dr. Ifa Tunisja, SpKJ
DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS
KEPANITERAAN KLINIK BAGIAN ILMU KEDOKTERAN JIWA FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MAKASSAR 2012
DAFTAR PUSTAKA
1. Maslim Rusdi. Panduan Praktis Penggunaan Obat Psikotropik. Edisi Ketiga. Jakarta; 2007
2. Gan Sulistia, Arozal wawaimuli. Psikotropik. Farmakologi dan Terapi Edisi 5, Bagian Farmakologi FK-UI. Jakarta ;2007
3. Sinaga. R.B. skizofrenia dan Diagnosis Banding. Balai Penerbit FKUI. Jakarta:2007
4. W.F. Maramis. Catatan Ilmu Kedokteran Jiwa, cetakan 9 Airlangga University Press. Surabaya:2005
5. Katzung, Bertram G. Farmakologi Dasar dan Klinik. Edisi 8. Salemba Medika. Jakarta ; 2002
6. Raras Sutatminingsih. 2002. skizofrenia,
http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/3639/3/psiko-raras2.pdf.txt 20 agustus 2012
7. Suryakusuma Linggah. 2010. Antipsikotik.
http://ml.scribd.com/doc/99815382/16/Mekanisme-kerja-Antipsikotik-dan-Manfaat-Klinis 20 agustus 2012
8. Anonim. Efek samping obat psikotik. http://ml.scribd.com/doc/39228424/Refer-At. 20 agustus 2012
9. Andri. 2009. Tatalaksana Psikofarmaka dalam Manajemen Gejala Psikosis Penderita Usia Lanjut.
http;//Indonesia.digitaljournals.org/index.php/idnmed/article/download/684/ 20 agustus 2012
10. Sadock, Kaplan. Buku Ajar Psikiatri Klinis. Edisi 2. Penerbit buku kedokteran. Jakarta; 2010
DAFTAR ISI
Halaman Judul... i
Halaman Pengesahan... ii
Daftar Isi... iii
Laporan Kasus... x
BAB I Pendahuluan ... 1
BAB II Pembahasan... 2
II.1. Tatalaksana Farmakologi... 2
II.2. Obat antipsikotik atipikal dan efek samping... 4
II.3. Efek Samping obat dan penanganan ... 11
BAB III Kesimpulan... 14
Daftar Pustaka... 15 Lampiran
