BUKU NASKAH LENGKAP
PENDIDIKAN KEDOKTERAN BERKELANJUTAN XXIII
―LEADING INTERNAL MEDICINE TO BEST CARE OF PATIENT:BASED ON NOVEL RESEARCH‖
Inna Grand Bali Beach Sanur, 05 - 07 November 2015
Editor:
Prof. Dr. dr. I Made Bakta, SpPD-KHOM, FINASIM Prof. Dr. dr. IDN Wibawa, SpPD-KGEH, FINASIM
Dr. dr. Ketut Suega, SpPD-KHOM, FINASIM dr. I Nyoman Astika, SpPD-KGer, FINASIM
Pregabalin as the Cornerstone of Treating Neuropathic Pain
Thomas Eko P, Putu Eka Widyadharma SMF/Bagian Neurologi
Fakultas Kedokteran Universitas Udayana-RSUP Sanglah Denpasar
Abstrak
Nyeri Neuropatik (NN) merupakan salah satu bentuk nyeri kronik yang sulit diobati , obat-obatan penghilang rasa sakit dan anti inflamasi non steroid pada umumnya kurang responsif untuk mengobati NN.
Penatalaksanaan NN masih merupakan tantangan , hanya sekitar 50% pasien yang diobati berkurang rasa nyerinya, itupun nyerinya tidak hilang total dan seringkali efek samping obat tidak dapat ditoleransi oleh pasien. Pendekatan terapi NN yang rasional adalah berdasarkan mekanisme terjadinya NN. Menejemen NN kronik idealnya dilakukan secara multidisiplin dan berdasarkan guideline (GL) dengan memperhatikan untung dan ruginya. Obat-obatan untuk NN yang mempunyai efikasi yang baik berdasarkan bukti klinik adalah analgesik adjuvan seperti misalnya : anti-konvulsan, anti-depresan, anestesi lokal dan lain-lainnya.
Pregabalin merupakan anti-konvulsan yang bekerja pada α2-δ
subunit dari voltage gated calcium channel. Mekanisme kerjanya adalah
memodulasi influks kalsium dan mengurangi pelepasan neuro-transmiter eksitatorik presinap seperti glutamat, substansi P, dan calcitonin
gene-related peptide sehingga dapat mengurangi nyeri. Pregabalin memiliki
efikasi dan keamanan yang baik. Semua organisasi Internasional merekomendasikan pregabalin sebagai obat lini pertama untuk terapi farmakologik hampir semua NN, kecuali untuk neuralgia trigeminal obat lini pertama adalah karbamasepin dan okskarbasepin.
Kata kunci : pregabalin, nyeri neuropatik, menejemen, guideline, terapi farmakologik
Pendahuluan
Nyeri Neuropatik (NN) merupakan salah satu bentuk nyeri kronik yang sangat sulit ditangani, obat-obatan golongan analgesik dan anti inflamasi non steroid kurang mempan untuk mengobati NN. Nyeri neuropatik sering membuat frustasi baik pasien maupun dokternya, tidak jarang terjadi gangguan tidur, kecemasan dan depresi, sebagai akibatnya kualitas hidup pasien menurun.1 Survei epidemiologi menunjukkan bahwa banyak pasien NN belum mendapatkan penatalaksanaan yang memadai. Hal ini antara lain disebabkan karena kurangnya pengetahuan tentang diagnosis yang tepat, pemilihan terapi dan efikasi dari obat-obatan untuk NN.1-3
Gejala klinik NN sangat bervariasi dan individual. Pada penyakit yang sama gejala kliniknya dapat berubah dari waktu ke waktu dan pada individu yang satu gejalanya tidak selalu sama dengan individu yang lain, demikian pula respon pengobatannya sangat individual sehingga hal ini menyulitkan diagnosis dan terapinya.
Manajemen NN masih merupakan tantangan , hanya sekitar 50% pasien yang diobati berkurang rasa nyerinya, itupun nyerinya tidak hilang total dan seringkali efek samping obat tidak dapat ditoleransi oleh pasien.4 Pendekatan terapi NN yang rasional adalah berdasarkan mekanisme terjadinya NN.
Pregabalin merupakan anti-konvulsan yang bekerja pada α2-δ
subunit dari voltage gated calcium channel. Mekanisme kerjanya adalah
memodulasi influks kalsium dan mengurangi pelepasan neuro-transmiter eksitatorik presinap seperti glutamat, substansi P, dan calcitonin
gene-related peptide sehingga dapat mengurangi nyeri. Pregabalin memiliki
efikasi dan keamanan yang baik
Manajemen NN kronik idealnya dilakukan secara multidisiplin dan berdasarkan guideline (GL) dengan memperhatikan untung dan ruginya. Semua organisasi Internasional merekomendasikan pregabalin sebagai obat lini pertama untuk terapi farmakologik hampir semua NN, kecuali untuk neuralgia trigeminal obat lini pertama adalah karbamasepin dan okskarbasepin.5-8 Nyeri neuropatik pada HIV (Human Immunodeficiency
Virus), Chemotherapy Induced Peripheral Neuropathy dan Lumbasacral radiculopathy seringkali refrakter terhadap obat-obatan dan sampai
sekarang masih belum ada obat-obatan yang memberikan hasil yang memuaskan.9
Definisi Nyeri Neuropatik
Definisi baru dari NN adalah nyeri yang berasal dari lesi atau penyakit yang mengenai sistem saraf somatosensoris.10 Prevalensi NN berkisar antara 7-10% pada populasi umum di negara maju.11 Penyakit yang termasuk NN antara lain : radikulopati servikal dan lumbal, neuropati diabetik, cancer related neuropathy, neuralgia pasca herpes, HIV-related
painful polyneuropathy, cedera medula spinalis, central post stroke pain,
neuralgia trigeminal, complex regional pain syndrome tipe 2 , nyeri
phantom dan lain-lainnya.12
Pregabalin.
Pregabalin (PGB) adalah substansi yang secara struktural analog
gamma aminobutyric acid (GABA) yang bersifat lipofilik namun secara
fungsional tidak berhubungan dengan neuro-transmitter GABA.13 Berdasarkan bukti klinis PGB bermanfaat untuk mengobati epilepsi, gangguan psikiatri, fibromialgia dan NN.
Mekanisme kerja
Pregabalin adalah anti-konvulsan yang memiliki afinitas tinggi terhadap α2-δ subunit dari voltage gated calcium channel dan bertindak sebagai ligand α2-δ subunit . Terdapat 4 subtipe protein α2-δ, PGB hanya terikat dengan afinitas yang kuat pada subtipe 1 dan 2. Mekanisme utama kerjanya adalah memodulasi influks kalsium dan mengurangi pelepasan neuro-transmiter eksitatorik presinap seperti glutamat, substansi P, dan
calcitonin gene-related peptide sehingga dapat mengurangi nyeri. 13,14
Farmakokinetik
Penelitian menunjukkan bahwa PGB memiliki farmakokinetik linear yang dapat diramalkan dengan variasi antar subjek yang rendah.13 Pregabalin diabsorbsi secara cepat setelah pemberian oral pada keadaan puasa. Konsentrasi maksimal dalam plasma dicapai kurang lebih 1 jam
setelah pemberian dosis tunggal atau ganda dan keadaan steady state dicapai dalam waktu 24-48 jam setelah pemberian dosis ulangan. 13
Bioavailabilitas PGB secara oral tinggi > 90% dan tidak tergantung dosis. Rerata waktu paruh PGB adalah 6,3 jam dan tidak tergantung dosis dan pemberian obat ulangan sehingga menjamin tingkat kepercayaan dosis-respon dalam praktek klinik. Efek klinik PGB tidak dipengaruhi oleh makanan sehingga dosis obat tidak dipengaruhi oleh makanan.13,15
Efikasi Pregabalin
Pregabalin terbukti efektif untuk mengurangi skala nyeri, memperbaiki gangguan tidur dan memperbaiki kualitas hidup penderita NN. Studi klinik PGB telah dilakukan secara luas pada berbagai macam penyakit antara lain: radikulopati servikal dan lumbal, neuropati diabetik,
cancer related neuropathy, neuralgia pasca herpes, HIV-related painful polyneuropathy, cedera medula spinalis, central post stroke pain, neuralgia
trigeminal, complex regional pain syndrome tipe 2 , nyeri phantom dan lain-lainnya.6 Dari 25 placebo-controlled randomized trials didapatkan 18 studi PGB dengan dosis 150-600 mg/hari terbukti efektif dalam menurunkan skala nyeri dan terdapat response gradient dosis ( dosis 600 mg/hari responnya lebih tinggi daripada 300 mg/hari). Dua trial pada HIV-related
painful polyneuropathy dengan respon plasebo yang tinggi hasilnya negatif.
Gabungan number needed to treat (NNT) adalah 7.7 (95% CI 6,5-9,4) seperti terlihat pada gambar 1.8
Efikasi PGB dalam mengurangi nyeri pada pasien Painful
Diabetic Neuropathy (PDN) dan PHN telah establish.7,16. Penurunan skala nyeri sudah dapat terlihat setelah 1 minggu terapi. Perbaikan fungsional dan kualitas hidup sebagai respon terhadap PGB berhubungan dengan semakin berkurangnya keluhan nyeri. Studi terbaru juga menunjukkan bahwa PGB memberikan efek pengobatan yang lebih baik dibandingkan dengan amitriptilin pada pasien dengan PHN.17 Kombinasi antara PGB dan Imipramin mempunyai efikasi yang lebih baik daripada obat tunggal.18
Pada HIV-related painful polyneuropathy tidak ada perbedaan yang bermakna antara PGB dan plasebo dalam menurunkan skala nyeri.19
Gambar 1 Forest Plot Data dari Pregabalin. 8
NNT = number needed to treat. CPSP = central post-stroke pain. SCI = spinal cord injury pain. PPN = painful polyneuropathy. FDA= US Food and Drug Administration. PHN= postherpetic neuralgia. PNI = peripheral nerve injury. PhRMA = Pharmaceutical Research and Manufacturers of America.
Keamanan Pregabalin
Pada umumnya PGB dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien, efek samping yang paling sering dilaporkan adalah dizziness, ngantuk, edema perifer, mulut kering, dan penambahan berat badan, efek samping meningkat dengan peningkatan dosis.16,20 Disarankan untuk memulai dosis awal kecil, 2-3 kali 50 mg sehari kemudian dititrasi sesuai dengan efikasi dan respon pasien.6,15 Dosis maksimum yang dianjurkan pada pasien dengan klirens kreatinin > 60 ml/menit adalah 300 mg/hari pada pasien neuropati diabetik, sedangkan untuk neuralgia pasca herpes maksimal 600 mg/hari.21. Number needed to harm (NNH) PGB adalah 13.9 (11,6-17.4).8
Pregabalin mempunyai kemampuan untuk menembus sawar darah otak secara cepat, sehingga mampu mempengaruhi aktivitas susunan saraf pusat. Metabolisme PGB dalam tubuh manusia hanya sedikit ( < 2% ) dan diekskresi dalam bentuk tidak berubah oleh ginjal. Pregabalin tidak berikatan dengan protein plasma, tidak mengalami metabolism di hati, tidak menginduksi atau menghambat enzim-enzim hati seperti sitokrom P450 sehingga PGB tidak menimbulkan farmakokinetik interaksi antar-obat. Ekskresi PGB melalui ginjal sehingga perlu penyesuaian dosis pada pasien yang mengalami penurunan fungsi ginjal, pada pasien dengan klirens kreatinin < 60 ml/menit.13,15 Pada pasien dengan klirens kreatinin 30-60 ml/menit , dosis harian dikurangi 50%. Penurunan dosis harian sampai 50% dianjurkan setiap penurunan klirens kreatinin 50%. Tambahan dosis PGB dianjurkan pada pasien yang menjalani hemodialis kronis. Dosis harian harus segera segera ditambahkan setelah setiap 4 jam sesi hemodialysis untuk menjaga konsentrasi plasma PGB stabil dalam rentang yang diinginkan.15
Menejemen Nyeri Neuropatik
Nyeri neuropatik merupakan salah satu bentuk nyeri kronik yang sangat sulit ditangani, meskipun pengetahuan kita tentang NN telah berkembang sangat pesat dengan diketemukannya sistem sinyal multipel dan peranan sel glia dalam mekanisme NN. Penemuan tersebut membawa kemajuan dalam terapi tetapi masih banyak pasien NN yang tidak mendapatkan pengurangan nyeri yang memadai dengan terapi yang ada pada saat ini.22 Pada NN kronik jarang dapat dilakukan terapi kausal sehingga pengobatan simtomatis masih merupakan pilihan yang terbaik.7
Menejemen NN kronik idealnya dilakukan secara multidisiplin. Pada prinsipnya menejemen NN dibagi menjadi terapi farmakologik dan non farmakologik. Terapi farmakologik sampai saat ini masih merupakan pilihan utama untuk NN.7 Untuk mendapatkan hasil pengobatan yang optimal diperlukan strategi pengobatan pasien NN seperti terlihat pada Tabel 1.
Tabel 1.Tahapan menejemen terapi farmakologik Nyeri Neuropatik.2,23 Tahap 1
Assesmen nyeri dan tegakkan diagnosis NN, bila ragu-ragu rujuk ke ahli saraf atau spesialis nyeri.
Bila mungkin cari dan obati kausa NN, bila ragu-ragu rujuk ke spesialis terkait.
Identifikasi komorbiditas yang relevan (misalnya penyakit jantung, ginjal, hati, depresi dll.) yang dapat diperberat oleh NN.
Berikan penjelasan diagnosis dan rencana pengobatan pasien.
Berikan penjelasan kepada pasien bahwa pengobatan NN memerlukan obat dengan awitan yang relatif lambat, berlangsung cukup lama dan kemungkinan dapat terjadi efek samping.
Tahap 2
Terapi awal penyebab NN bila mungkin.
Terapi awal gejala NN sesuai dengan guideline : TCA/SSNRI dan atau Gabapentin/Pregabalin.
Pemilihan obat yang dipakai dengan memperhatikan jenis penyakit, khasiat dan efek samping obat, misalnya pada penderita dengan gangguan tidur dan cemas, obat pilihan adalah amitriptilin yang diberikan pada malam hari, kecuali ada kontra indikasi dengan obat tersebut.
NN perifer terlokalisir : lidokain topikal secara tunggal atau kombinasi dengan obat lini pertama.
Dimulai dengan dosis rendah dan titrasi setiap beberapa hari.
Dosis dinaikkan sampai dosis optimal bila respon pengobatan kurang memadai dan efek samping obat dapat ditoleransi penderita.
Untuk pasien NN akut, nyeri kanker, atau eksaserbasi episodik dari nyeri hebat dipertimbangkan terapi analgesik opiat atau tramadol secara tunggal atau kombinasi dengan obat lini pertama.
Evaluasi pasien kemungkinan untuk mendapatkan terapi non farmakologik.
Tahap 3
Assesmen ulang nyeri dan kualitas hidup pasien
Bila terjadi penurunan nyeri yang memadai (misalnya rata-rata VAS menjadi ≤ 3/10) dan efek samping obat dapat ditoleransi maka terapi dilanjutkan.
Bila nyeri berkurang sebagian (misalnya rata-rata VAS menjadi ≥ 4/10) tambahkan salah satu obat lini pertama dan penambahan obat ini dilakukan dengan titrasi dosis. Kombinasi obat kemungkinan lebih efektif daripada obat tunggal meskipun interaksi obat seringkali menimbulkan masalah.
Untuk nyeri yang bersifat tajam dan menusuk, misalnya neuralgia trigeminal, maka pengobatan dapat dimulai dengan obat golongan antikonvulsan seperti karbamasepin atau okskarbasepin, gabapentin, fenitoin dan lain-lain.
Untuk nyeri yang bersifat tumpul seperti terbakar dan sulit dilokalisir seperti neuralgia pasca herpes zoster maka pengobatan dapat dimulai dengan anti depresan seperti amitriptilin, nortriptilin, desipramin, duloksetin, venlafaksin, dan lain-lain.
Bila respons tidak memadai ( misalnya penurunan skala nyeri < 30% ) ganti obat dengan obat lini pertama yang lain.
Tahap 4
Bila obat tunggal dan kombinasi dari obat golongan lini pertama gagal pertimbangkan obat lini 2 dan 3 atau rujuk ke spesialis nyeri atau pusat nyeri multidisiplin.
____________________________________________________________ Keterangan : NN = nyeri neuropatik; TCA = tricyclic antidepressant; SSNRI = selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitor. VAS = visual analog scale
Guideline (GL)
European Federation Neurological Society (EFNS), Canadian Pain Society (CPS), Neuropathic Special Interest Group (NeuPSIG) of the International Association for the Study of Pain (IASP), membuat GL terapi
farmakologik NN.5-8 , tetapi GL ini mempunyai keterbatasan karena hanya fokus pada PDN dan PHN.
Terapi NN secara umum berdasarkan bukti klinis dan rekomendasi klinik terbaru GRADE ( Grading of Recommendations Assesment,
Development, and Evaluation ) dapat dilihat pada Tabel 2 dan 3.8 GRADE ini didasarkan pada systematic review dan meta-analysis dari seluruh obat yang dipakai untuk terapi NN baik yang dipublikasi maupun yang tidak dipublikasi dari Januari 1966 sampai April 2013.8
Tabel 2. Dosis dan rekomendasi terapi nyeri neuropatik berdasarkan klasifikasi GRADE
Tabel. 3 Ringkasan Rekomendasi GRADE
Pada semua GL yang dibuat oleh berbagai organisasi Internasional tersebut diatas pregabalin direkomendasikan sebagai obat line pertama untuk NN (kecuali pada neuralgia trigeminal).
RINGKASAN
Menejemen NN yang rasional adalah berdasarkan mekanisme terjadinya NN dan GL yang direkomendasikan oleh beberapa organisasi Internasional. Pregabalin merupakan anti-konvulsan yang bekerja pada
α2-δ subunit dari voltage gated calcium channel dengan mekanisme kerjanya
adalah memodulasi influks kalsium dan mengurangi pelepasan neuro-transmiter eksitatorik presinap seperti glutamat, substansi P, dan calcitonin
gene-related peptide sehingga dapat mengurangi nyeri. Pregabalin
Semua organisasi Internasional sepakat merekomendasikan pregabalin sebagai obat lini pertama untuk terapi farmakologik NN, kecuali untuk neuralgia trigeminal.
Daftar Pustaka
1. Attal N, Lanteri-Minet M, Laurent B, Fermanian J, Bouhassira D.The specific disease burden of neuropathic pain: Results of a French nationwide survey. Pain 2011; 152: 2836–43.
2. Dworkin RH, Panarites CJ, Armstrong EP, Malone DC, Pham SV. Is treatment of postherpetic neuralgia in the community consistent with evidence-based recommendations? Pain 2012; 153: 869–75.
3. Torrance N, Ferguson JA, Afolabi E, et al. Neuropathic pain in the community: more under-treated than refractory? Pain 2013; 154: 690– 99.
4. O‘ Connor AB. Neuropathic Pain : a review of the quality of life impact.
Cost and cost effectiveness of therapy.
Pharmacoeconomic.2009;(3):143-9
5. Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpaa M et al, EFNS Guidelines on The Pharmacological Treatment of Neuropathic Pain, European J of Neurol 2010:17:1113-1123.
6. Attal N, Finnerup NB, Pharmacologic Management of Neuropathic Pain, Pain Clinical Updates 2010, 28(9).
7. Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS . The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain. PAIN 2010;150 : 573– 581
8. Finnerup NB, Attal N., Haroutounian S, McNicol E, Baro R., Dworkin RH,et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol.2015; 162–7
9. Dworkin RH, O‘Connor AB, Audette J et al, Recommendations for the Pharmacological Management of Neuropathic Pain: An Overview and Literature Update.Mayo Clin Proc 2010;85(3)(suppl):S3-S14.
10. Treede RD,Jensen TS, Campbell JN, Gruccu G, Dostrovsky JO et al. Neuropathic pain redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology 2008;70:1630-5
11. van Hecke O, Austin SK, Khan RA Smith BH, Torrance N. Neuropathic pain in the general population : a systematic review of epidemiological studies. Pain 2014:155;654-62
12. Gilron I, Watson CP, Cahill CM, Moulin DE. Neuropathic pain : a practical guide for the clinician. CMAJ 2006;175:265-75
13. Ben-Menachen E. Pregabalin Pharmacology and Its Relevance to Clinical Practice. Epilepsia 2004;45;(Suppl.6):13-18
14. Chen SR, Xu Z, Pan HL. Stereospecific Effect of Pregabalin on Ectopic Afferent Discharged and Neuropathic Pain Induced by Sciatic Nerve Ligation in Rats. Anesthesiology 2001;95:1473-9
15. Cada DJ, Levien T, Baker DE. Pregabalin, Hospital Pharmacy.2006;41(2):157-72
16. Freeman R, Durso-Decruz E, Emir B. Efficacy, safety, and tolerability of pregabalin treatment for painful diabetic peripheral neuropathy: findings from seven randomized, controlled trials across a range of doses. Diabetes Care 2008;31:1448–54.
17. Achar A, Chakraborty P, Bisai S. Comparative Study of Clinical Efficacy of Amytriptiline and Pregabalin in Postherpetic Neuralgia. Acta Dermatovenerol Croat, 2011; 20(2): 89-94.
18. Jakob VH, Flemming WB, Finnerup N , Brøsen K, Jensen TS, Sindrup SH. Imipramine and pregabalin combination for painful polyneuropathy: a randomized controlled trial. Pain 2015;156 : 958–966
19. Simpson DM , Rice ASC, Emir B, Landen J, Semel D, Chew ML, Sporn J. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial and open-label extension study to evaluate the efficacy and safety of pregabalin in the treatment of neuropathic pain associated with human immunodeficiency virus neuropathy Pain 2014;155:1943–1954
20. Kim JS, Bashford G, Murphy TK, Martin A , Dror V, Cheung R. Safety and efficacy of pregabalin in patients with central post-stroke pain . Pain 2011;152: 1018–1023
21. Chong MS. Pregabalin in Painful Diabetic Peripheral Neuropathy. Drug. 2004;64(24):2821
22. Jensen TS, Finnerup NB. Management of Neuropathic Pain. In : Mogil F, editor. Pain 2010 An updated review Refresher Course Syllabus. Seattle: IASP Press, p 283-9.
23. Konsensus Nasional 1 Kelompok Studi Nyeri Perdossi. Diagnostik dan Penatalaksanaan Nyeri Neuropatik. Dalam : Suryamiharja A dkk editor. Penuntun Penggunaan obat-obat analgesik dan analgesic adjuvant. Edisi pertama, Airlangga University Press 2011, p 53-60
