Absorbsi oral | IRFAN BANGET

(1)

BIOFARMASETIKA I

Definisi

Mekanisme Transport

(2)

DEFINISI

Sifat Fisiko kimia obat dan bentuk sediaan

Faktor Lain : Fisiologis, Patologis,Lingkungan

Bioavailabilitas: Jumlah dan kecepatan obat aktif sampai ke sistemik

(3)

PARAMETER

BIOAVAILABILITAS

MTC

MEC

t_MAKS Cp_MAKS

(4)

Pentingnya

Bioavailabilitas

Zat Aktif A X mg Kapsul Tablet Suspensi Bioavailabilitas Bisa berbeda

Tablet Pabrik A Tablet Pabrik B

(5)

Mekanisme Transport



Difusi Pasif



Transport Aktif



Difusi Fasilitatif



Transport Konvektif



Pinositosis

(6)

Mekanisme Transport

Sudut Pandang Difusi Pasif Transport

(7)

Persamaan

 Difusi Pasif (Hukum Ficks I)

dQb D A P

---- = --- (Cg – Cb)

dt ∆Xm

 Transport Aktif/Fasilitatif (Mikaelis-menten)

dC VmC

(8)

Tahapan Absorbsi

1.

Dissolusi: Obat melarut dalam cairan

GI

2.

Permeasi: Obat melarut dalam

membran GI masuk ke darah

(9)

Dissolusi

Persamaan Nerst-Burner (Noyes-Whitney)

dQ D S (Cs – CGI)

= ----dt h

dQ D S Cs

= ----dt h

dQ = K Cs S dt b = Kecepatan disolusi

Intrinsik

QS-1

t Dh-1C

(10)

Permeasi/Absorbsi

 Difusi Pasif (Hukum Ficks I)

dQb D A P

---- = --- (Cg – Cb)

dt ∆Xm

dQ_b D A P

---- = --- (C_g) dt ∆X_m

dQ = DAP ∆X_m-1 C_gdt B = Fluks Total

= J_T

(11)

Factors affecting on Oral

Absorbstion



Sifat Fisiko kimia Obat



Formulasi bentuk sediaan

(12)

Sifat fisikokimia Obat



Koefisien Partisi

Koef Partisi naik abs naik sampai

maksimal lalu turun

% Abs

Log Popt

Koef. Partisi Semu berpengaruh pada :

-Kecepatan Disolusi

(13)

kefisien partisi

Obat Koef Partisi Absorbsi

Barbital 0,7 12

Aprobarbital 4,9 17

Fenobarbital 20

Butatal 10,5 23

P dipengaruhi oleh jenis atom dan posisi penyusunannya membentuk molekul

(14)

Parttion Coefficient-Bioavailability Log P (oktanol/water) at pH 7,4

 > +1

* membran permeability generally not a problem * if MW > 400, permeability can be affected

* if the molecule is an anion & MW > 400 permeability can be a significant problem -1 to +1

* permeability may be slow

* narrow absorption window/or large dose may limit complete absorption

< -1

(15)

The Rule of 5 States that Poor Absorption

 There are more than 5 H-bond donors (expressed as the sum of OH & NH)

 There are more than 10 H-bond aceptors (expressed as the sum of N & O)

 The MW is over 500

 The log partition coefisient is over 5

(16)

Sifat Fisika Kimia



Konstanta disosiasi (pKa)

bersama dengan pH medium

menentukan fraksi obat dalam bentuk

molekul (persamaan

Henderson-hasselbalch)

(17)

pH – partision hypothesis:

1.untuk memprediksi ratio konsentrasi dalam dua kompartemen setelah proses transport selesai:

ex: berapakah perbandingan konsentrasi

asam salisilat (pKa 2,9) yang ditransport dari kompartemen A (pH 7,3) ke kompartemen B (pH 6,4) setelah transport selesai

2.Obat asam mudah ditransport dari medium dengan pH rendah, dan sebaliknya.

(18)

Absorbsi asam lemah dalam lambung dan dalam usus:

pH lambung lebih kecil dibanding pH usus, tapi absorbsi lebih cepat dilambung!?

Obat pKa

pH 3 pH 4 pH 5 pH 6

Asam

salisilat 3,0 64 35 30 10

aspirin 3,5 41 27

Asam

benzoat 3,2 62 36 35 5

(19)

Sifat fisika kimia

 Ukuran molekul dan bentuk molekul

berpengaruh pada kecepatan disolusi maupun permeasi

RT D =

6 πηrN

Transport konvektif lewat pori (4 Ao), ex urea,

(20)

Sifat fisika kimia

 Stabilitas obat Hilangnya obat dari saluran cerna: absorbsi vs degradasi

apparent rate konstan (Kapp)=Ka+k

Dapat untuk prediksi abs maksimal

k P2 jika k maka, P1 = 0,5 P2

-- = --- -- = 2 P1=0,333(P1+P2)

Ka P1 Ka Abs maks = 30 %

(21)

FAKTOR FORMULASI BENTUK

SEDIAAN

 Bentuk sediaan: padat, cair  Ukuran partikel serbuk

Luas permukaan spesifik ↑ dg penurunan ukuran partikel

ex : nitrofurantoin mikrokristal (<10 mikron)

absorbsi lebih baik drpd makrokristal (74 -177 mikron)

(22)

Faktor formulasi bentuk

sediaan

 Efek pH

Mencampur obat yang bersifat asam lemah dengan bahan yang basa

Prinsip: persamaan henderson-hasselbalch

 Bentuk garam

mengganti H+ pada obat asam dengan kation

(23)

Faktor formulasi bentuk

sediaan



Penggunaan surfaktan dalam formulasi

kadar kecil dibawah CMC akan

memberikan efek pembasahan, jika

surfaktan membentuk misal akan terjadi

incorporasi

ex: asam benzoat+polisorbat 80/Na

lauril sulfat

(24)

sediaan



Polimorfisme dan amorfisme

Kloramphenikol palmitat:

kristal A

kristal B

→Absorbsi lebih baik

Novobiosin:

Kristalin

(25)

sediaan



Penggunaan solvat/hidrat yang berbeda

Eritromisin dihidrat

Eritromisin monohidrat Eritromisin anhidrat

Waktu (menit) 20

(26)

Faktor formulasi bentuk

sediaan

 Kompleksasi

Obat+kompleksan Obt-kompleksan

Obat (plasma)

Kompleksasi dengan senyawa sukar larut akan menurunan kelarutan (susteain release)

dengan senyawa mudah larut dg ikatan reversibel kelarutan meningkat

ex : furosemid, piroksikan, dexametason, dll

(27)

kompleksai

Peningkatan absorbsi dipengaruhi oleh:

-

Kelarutan zat pengompleks

-

Kekuatan ikatan antara obat dan zat

pengompleks (ditunjukkan dengan

harga konstanta kesetimbangan

(28)

sediaan

 Pembentukan dispersi padat

- melting methode - solven methode - combination

kemungkinan yang bisa terjadi: - pembentukan kompleks

- terbentuk larutan padat - terbentuk dispersi padat

- terbentuk polimorf yang berbeda - terbentuk amorf

(29)

Faktor formulasi bentuk

sediaan



Pembentukan prodrug

- menambah kelarutan dalam air:

pembentukan ester fosfat/suksinat dari

prednisolon/deksametason

(30)

sediaan

 Modifikasi eksipien: pengisi, penghancur, lubrikan, pengikat, SR agent

penggunaan lubrikan hidrofobik menurtunkan kecepatan dissolusi

asam stearat pada jumlah>5%, dissolusi turun secara signifikan

(31)

(32)

(33)

(34)

hati

Sekresi empedu ke duodenum,

Reabsorbsi empedu

(35)

(36)

(37)

LAMBUNG

 Bagian Proksimal (fundus dan bodi lambung)

Sebagai penampung

Dinding otot mempunyai tegangan yang kecil, mudah mengembang menjadi + 1 liter

 Bagian Antrum

Gerakan mengaduk

Pompa pengosongan lambung

Dinding lambung tersusun atas 4 lapis: mukosa, sub mukosa, muscularis mukosa, serosa

Mukosa : sel epitel columner (sekretori sell: 2 l getah lambung/hari), proliferasi cepat

(38)

USUS KECIL

 Permukaan ditutupi oleh vili (10 – 40 vili/mm2,

dengan panjang 0,5 – 1,5 mm)

 Setiap vili mengandung mikrofili (600 mikrovili/ vili)

 Tersusun atas sel goblet yang mensekresikas mukus (musin: kompleks glikoprotein)

 Akibat sekresi pankreas maka pH naik menjadi 5,7 – 7,7. Fungsi sekresi pankreas: melindungi epitel, mencegah inaktivasi enzim pankreas,

(39)

Intestinal villi small intestine. Villi partly are opened by longitudinal cut.

(40)

5-USUS BESAR



Bagian proksimal (cecum, ascending

colon, sebagian transverse colom):

mengabsorbsi air dan elektrolit



Bagian distal (sebagian transverse colon,

descending colon, rectum, dan anal):

menyimpan feses, mendorong feses



Mampu menerima 500 ml cairan/hari, air

diserap sehingga menjadi masa padat

(41)

STRUKTUR MEMBRAN

1.

Model lipid bilayer

2.

Model membran globuler

3.

Model kristal cair

(42)

(43)

(44)

(45)

(46)

(47)

Physiological Factors Governing Drug

Absorbtion

1. Componen and properties of GI fluid 2. Gastric Emptying

3. Intestinal transit 4. Blood flow

depend on psicological and hormonal condision, sex, age, food

(48)

1. komponen dan sifat GI Fluid

a) pH: kecepatan disolusi, ratio ion – molekul

(koef partisi), stabilitas obat

b) Garam empedu

Garam empedu mengandung surfaktan (garam dari asam glikokolat dan asam

(49)

Sifat dan komponen GI Fluid (cont…)

c) Enzim pankreas menghidrolisis klorampenikol

palmitas

pankreatin dan tripsin dapat mendeasetilasi obat dengan gugus N-asetil

d) Viskositas masa di lambung/di usus:

ditentukan oleh makanan dan mukus, mukus sangat kental mengganggu proses disolusi berpengaruh terhadap kecepatan disolusi,

(50)

2. Pengosongan Lambung

Dinyatakan dengan: waktu pengosongan lambung, kecepatan pengosongan lambung, dan t1/2

pengosongan lambung

Dipengaruhi oleh:viskositas massa lambung, suhu masa, energi yang tersimpan dalam masa

lambung, dan faktor psikis

Beberapa obat berpengaruh (metoklopramid)

(51)

3. Transit intestinal



Dipengaruhi oleh makanan, viskositas

masa, motilitas usus



Menentukan lama obat berkontak dengan

membran yang luas



Beberapa obat berpengaruh pada motilitas

usus (parasimpatolitikum: beladon,

(52)

4. Kecepatan aliran darah



Pada proses transport aktif menentukan

penyediaan energi dan oksigen



Pada proses difusi pasif menentukan

gradien kadar terutama untuk obat yang

permeabilitasnya tinggi



Dipengaruhi oleh makanan, dan oabt –

(53)

(54)

Fluidity depends on lipid composition:

Saturated fatty acids

All C-C bonds are single bonds

Straight chain allows maximum interaction of fatty acid tails Make membrane less fliuid

Solid at room temperature

"Bad Fats" that clog arteries (animal fats)

Unsaturated fatty acids

Some C=C bond (double bonds) Bent chain keeping tails apart Make membrane more fliuid

Polyunsaturated fats have multiple double bonds and bends Liquid at room temperature

"Good Fats" which do not clog arteries (vegetable fats)

Cholesterol

(55)

Complicating Factors Governing Drug

Absorbstion



Drug – Drug interaction



Drug food interction



Metabolism in GI tract



Disease state

(56)

 Beberapa obat berpengaruh pada kondisi

fisiologis saluran cerna sehingga absorbsi obat yang lain berubah

 Beberapa obat langsung membentuk kompleks dengan obat utama

 Makanan berpengaruh terhadap kondisi fisiologis saluran cerna

 Beberapa makanan dapat membentuk kompleks dengan obat

 L-Dopa terdegradasi oleh enzimdekarboksilase dalam mukosa lambung

(57)

 Digoksin termetabolisme oleh flora normal usus, obat penekan flora normal usus (antibiotik

spektrum luas) meningkatkan absorbsi digoksin  Diare dapat menurunkan transit intestinal,

sebaliknya konstipasi

 Hipersekresi asam lambung menurunkan pH lambung, sebaliknya aklorhidria.

 Neonata – 2 th, sekresi HCl belum sempurna (sedikit)